抗NMDA受體腦炎的臨床分型和調查

劉潺潺 李婷

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抗NMDA受體腦炎的臨床分型和調查

劉潺潺 李婷

目的 了解抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎分型、療效和預后。方法 2013年1月～2015年8月在武漢同濟醫院和襄陽市中心醫院收集抗NMDAR腦炎確診患者。抗體檢測方法均采用轉染細胞免疫熒光法(CBA)，將抗NMDAR腦炎分為三種亞型，急性期治療方案首選采用甲強龍沖擊治療、丙種球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，5 d)、血漿置換治療，二線治療方案為環磷酰胺，隨訪方法為12個月改良Rankin量表。結果 32例患者完成研究，所有患者均沒有發現畸胎瘤等腫瘤。32例患者采用甲強龍沖擊治療方案；對療效不佳的23例患者又采用丙種球蛋白治療；沒有患者行血漿轉換；9例患者采用免疫抑制劑治療方案。12個月時改良Rankin量表(0～2分)轉歸為24例。結論 采用國外學者提出的診斷標準、臨床分型和治療方案后大部分抗NMDAR腦炎患者取得較好療效。

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR) 腦炎 預后

抗NMDAR腦炎是國外學者在2007年描述的一種自身免疫性疾病，其中自身抗體靶目標是大腦中NMDA受體，自身抗體IgG識別NMDA受體的GluN1亞基[1]。抗NMDA受體腦炎最初確定是在4例年輕女性卵巢畸胎瘤患者合并腦炎，具有突出的精神癥狀的綜合征。后來發現抗NMDA受體腦炎發病前有病毒感染的前驅癥狀，隨后出現明顯的精神癥狀如妄想、幻覺，可能進一步進展癲癇、運動異常、植物神經紊亂、呼吸衰竭，往往要轉入ICU治療。國外報道以年輕女性多見，年齡段從2個月跨越到85歲[2]。疾病呈現癲癇、腦病和運動障礙，也出現了各種精神癥狀、神經癥狀以及不同程度的癲癇發作。單純皰疹性腦炎可以引起自身免疫性疾病從而觸發NMDAR腦炎。卵巢腫瘤中主要是畸胎瘤與抗NMDAR腦炎相關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2013年1月-2015年8月在武漢同濟醫院和襄陽市中心醫院收集的腦炎，擬診斷抗NMDAR腦炎標準為(1)急性起病(少于3個月)或至少包括以下6個標準中的4項：①異常(精神)行為或認知障礙；②語言功能障礙(連續的無法被打斷的強制言語、少語、緘默癥)；③癲癇發作；④運動障礙、異動癥或強直/異常姿勢；⑤意識水平下降；⑥自主神經功能失調或中樞性低通氣；(2)至少有其中一項輔助檢查異常：①異常EEG(局部或彌漫性慢波、節律失調、癲癇放電或異常δ波)；②腦脊液細胞數增多或有寡克隆帶；(3)合理排除其他疾病[3]。如伴有畸胎瘤則只需滿足6項主要癥狀的至少3項。確診抗NMDAR腦炎診斷標準為臨床表現上出現上述6項中的1項或多項，且抗NMDAR(GluN1亞基)IgG抗體陽性，排除其他病因即可診斷[3]。抗體檢測包括腦脊液和血清樣本。本次入組患者均為確診患者。

1.2 抗體檢測、分型和治療

抗體檢測方法均采用轉染細胞免疫熒光法(CBA)，步驟按照euroimmun medizinische labordiagnostika ag提供方法完成(武漢康圣達公司提供并負責)。國際上根據臨床表現將抗NMDAR腦炎分為三種亞型：1型(“經典”抗NMDA受體腦炎)作為具有持續時間<60 d，緊張性精神障礙或昏迷狀態為主要特點；2型(精神癥狀為主的抗NMDA受體腦炎)主要臨床表現為行為和精神分裂癥狀，而不具有明顯的緊張性精神障礙或木僵狀態；3型(緊張癥為主的抗NMDA受體腦炎)主要表現為緊張性精神障礙或木僵狀態具有≥60 d的持續時間[4]。此次研究將采用國際分類標準。急性期治療方案首選甲強龍沖擊治療、丙種球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1，5 d)及血漿轉換治療，二線治療方案為環磷酰胺(沒有發現惡性腫瘤患者)，慢性期維持治療為激素(甲強龍片或強的松片)、免疫抑制劑(硫唑嘌呤、甲氨碟呤、麥考酚酯、他克莫司)，患者家屬均要簽定授權委托書和知情同意書。

1.3 隨訪

隨訪方法為12個月時患者在門診隨訪，采用改良Rankin量表。

2 結 果

32例患者完成研究，分型見圖1，所有患者均沒有發現畸胎瘤等腫瘤(表1)。32例患者采用甲強龍沖擊治療方案，對療效不佳的23位患者又采用丙種球蛋白治療。沒有患者行血漿轉換，9例患者采用免疫抑制劑治療，方案見圖2。12個月時改良Rankin(0～2分)量表轉歸為24例(表2)。

圖1 患者臨床分型分布

圖2 治療方案

表1 抗NMDAR腦炎分型及臨床特點

注：輕微的癥狀嚴重程度定義為最小；中度癥狀嚴重程度定義為當前的一些時間和/或大約50%的時間；嚴重的癥狀嚴重程度定義為目前的大部分時間；長期癥狀嚴重程度是指緊張癥被定義為持續> 60 d

表2 抗NMDAR腦炎治療和預后

3 討 論

在國外抗NMDAR腦炎的機制認為是IgG抗體和NMDA受體結合誘導受體突觸和突觸外部分可逆性的內化，但是突觸的數量保持不變，細胞存活不受影響。NMDA受體的內化是通過和抗體結合，封蓋和交叉連合，細胞表面NMDA受體的降低與抗體滴度有相關性[2]。CSF抗體滴度比血清滴度對臨床結果和復發有更好的評估[5]。抗NMDAR腦炎和相關的精神癥狀是由IgG抗體識別NMDAR的GluN1亞基特異性引起的。皰疹病毒腦炎可以誘發NMDAR腦炎，因此皰疹病毒腦炎感染后病情復發，應排除抗NMDAR腦炎。病毒性腦炎多有頭痛、發熱，而抗NMDAR腦炎多表現為幻覺、癲癇發作、精神狀態改變、運動障礙、語言功能異常[6]。本研究可以發現經典型和精神異常型比較常見，而緊張型少見，其中經典型最多。中青年女性多見，沒有發現明確的畸胎瘤患者。

抗NMDAR腦炎常見的癥狀和體征包括幻覺、癲癇發作、精神狀態改變和運動障礙，多數沒有發熱[7]。雖然血液和/或腦脊液的自身抗體檢測能夠證實診斷，15%患者只有腦脊液抗體陽性[7]。只有三分之一的抗NMDAR腦炎患者頭部MRI異常，主要表現脫髓鞘，增強后可以發現小腦、大腦皮層、海馬、額底、島葉、腦干輕微的變化[8]。超過90%的患者腦電圖異常，30%患者腦電圖表現為異常δ波，由1～3 Hz節律疊加20～30 Hz節律組成[9]。

國外最近的研究認為早期的腫瘤切除或免疫抑制治療可能對預后產生積極的影響。一經確診后應立即給予免疫治療。經典的處理包括高劑量的類固醇，隨后通過免疫球蛋白或血漿置換治療3～5 d。采用國際一線治療方案：甲潑尼龍靜脈滴注(1 g/d)，靜脈注射免疫球蛋白(0.4 g·kg-1·d-1)，血漿置換或其組合[4]。如果10 d后癥狀沒有改善，二線治療利妥昔單抗或環磷酰胺應予執行[8]。對于腫瘤陰性難治性病例，患者通常與靜滴環磷酰胺或利妥昔單抗治療。目前本科對環磷酰胺的治療不同于國外，本科的方案是0.2 g/d，使用5 d，而國外采用的是1000 mg·m-2或750 mg·m-2劑量[2，7]，每個月給藥直到臨床改善，血清和腦脊液滴度降低。通氣不足患者應在神經內科重癥ICU觀察。在調查中發現患者從治療到緩解為1～2個月。激素和丙球的治療對大部分患者有效，但仍有9例患者采用環磷酰胺治療。

國外利妥昔單抗的劑量是375 mg·m-2，每周連續4 d[2]。本科目前針對視神經脊髓炎采用是小劑量每周500 mg，連續4周，此次研究沒有抗NMDAR腦炎患者采用利妥昔單抗方案。

國外推薦對于沒有檢測到腫瘤患者，應考慮持續的免疫抑制劑硫唑嘌呤，因為這些患者往往復發。患者癥狀無緩解，免疫抑制治療持續至少1年[7]。患者及家屬簽定知情同意書后本研究采用激素逐漸減量和小劑量的免疫抑制劑的方案。目前國內對維持治療的時間還沒有統一意見，應積極隨訪，定期監測滴度。在滴度增高的情況下給予免疫抑制劑的治療。

國外方案認為患者癥狀明顯持續性好轉，抗癲癇藥物治療可以停藥，這是因為癲癇在這類患者中持續時間較短，但運動障礙長時間存在[7]。抗精神病應選擇非典型抗精神病藥如硫奎平，避免使用氟哌啶醇，因為后者往往加重運動障礙。對于緊張型精神病，給予苯二氮芯卓類藥物。惡性緊張癥的標準治療方法是采用電休克治療(ECT)[10]。

畸胎瘤可能出現在抗NMDAR腦炎之后。年齡>12歲女性患者應行腹部MRI排除卵巢畸胎瘤，每6個月定期檢查盆腔MRI，連續4年，其它患者應定期檢查前列腺、子宮附件、乳腺及睪丸腫瘤。

評估治療過程中患者的變化，國外采用改良Rankin量表[4]，本研究也采用改良Rankin量表。根據國外的標準Rankin量表0～2分被認為是一個良好的結果[4]，本研究追蹤1年有24例患者預后良好，75%的患者取得較好的治療效果，部分患者遺留精神癥狀、認識功能損傷和運動障礙。國外追蹤80%的患者2年左右預后良好，但是疾病的最初階段沒有及時給予免疫治療將增加復發的機率，1年內的病死率為7%[11]。治療的延遲將會加重病情，預后效果差[12]。

采用國外學者提出的的診斷標準、臨床分型和治療方案將促進我國對抗NMDAR腦炎的診療水平，由于經驗不足，本研究在環磷酰胺和利妥昔單抗多采用小劑量方案，是否有相同的療效，有待進一步多中心隨機研究。另外，國外的血漿置換開展很多[7]，本科開展很少，這可能與對疾病的認識有關。在抗NMDAR腦炎免疫抑制劑的維持治療中國內外都還沒有統一意見，積極的追蹤將為治療提供依據。

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(2016-08-22收稿 2016-09-18修回)

Clinical Study of Anti-NMDA Receptor Encephalitis

Liu Chanchan, Li Ting.

Department of Neurology, Xiangyang Central Hospital, Hubei University of Arts and Science, Xiangyang, 441021

Objective To investigate the anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis receptor type, effect and prognosis.Methods 2013.1-2015.8 Tongji Hospital in Wuhan and Xiangyang central hospital to collect anti-NMDAR encephalitis diagnosed patients. Antibody detection methods are used in the transfected cells by immunofluorescence (CBA), will be divided into three subtypes of anti-NMDAR encephalitis, acute phase treatment of choice for the use of methylprednisolone pulse therapy, gamma globulin, plasma exchange treatment, second-line treatment options for cyclophosphamide, and methods of follow-up was modified Rankin scale of 12 months.Results 32 patients completed the study, all patients were not found teratoma and other tumors. 32 patients using methylprednisolone pulse therapy programs，then poor efficacy of 23 patients using gamma globulin treatment. No patients with plasma exchange, nine patients using immunosuppressive regimens. Outcome of 24 patients were modified Rankin (0-2) Scale after 12 months.Conclusion The use of standards of diagnosis and treatment, the majority of anti-NMDAR encephalitis achieve efficacy, and still need further study.

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) Encephalitis Prognosis

441021 湖北文理學院附屬襄陽市中心醫院神經內科北區(劉潺潺)，心內科[李婷(通信作者)]

R512.3

A

1007-0478(2017)03-0214-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.011