單純性和聯合性肌張力障礙的基因和臨床表型的最新進展

彭彬 張申起 董紅娟 羅瑛 盧祖能

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單純性和聯合性肌張力障礙的基因和臨床表型的最新進展

彭彬 張申起 董紅娟 羅瑛 盧祖能

單純性肌張力障礙為指肌張力障礙為唯一的運動癥狀(除了震顫以外)。如果伴隨有其他的運動障礙，就稱為聯合性肌張力障礙。隨著遺傳技術的發展，例如外顯子組和全基因組測序發現了越來越多與單純性和聯合性肌張力障礙相關的基因。新基因的發現將有利于闡明肌張力障礙的發病機制和找到可能的治療方法。本研究就近年來單純性和聯合性肌張力障礙的基因學最新進展作一綜述。

1 前 言

術語“肌張力障礙”(dystonia)的歷史可追溯到1911年，Oppenheim首義描述其臨床表現和癥狀，即為不自主的肌肉收縮導致了異常的運動或姿勢。此后，肌張力障礙被用來描述2個方面，其一是多動類型的運動障礙病變；其二是表現為一組癥狀，肌張力障礙可能是其唯一的特征或綜合征中的一部分。因此，肌張力障礙可以發生在沒有神經變性或其它繼發因素的疾病(以前稱為特發性)或繼發于遺傳變性疾病以及還可以表現為陣發性肌張力障礙。2013年國際專家共識委員會更新了肌張力障礙的定義。即肌張力障礙是一種運動障礙病變，其特征是持續性或間歇性肌肉收縮，可引起異常運動和(或)姿勢，常常重復出現[1]。相應地其病因也隨之變化。

由于肌張力障礙綜合征的表現多種多樣，這種分類是根據臨床癥狀而不是病因。從病因學的角度肌張力障礙可能是遺傳性、遺傳變性、獲得性和特發性[2]。根據肌張力障礙的臨床伴隨表現，即是否伴有其他運動障礙性病變，將肌張力障礙分為單純性(isolated)肌張力障礙和聯合性(combined)肌張力障礙。如果除了震顫以外肌張力障礙是唯一的運動癥狀，被稱之為“單純性肌張力障礙”，而不是以前的“原發性肌張力障礙”，其包括特發性和遺傳性原因；另一方面如果伴隨有其他的運動障礙，就稱為“聯合性肌張力障礙”，包括遺傳變性性肌張力障礙和以前分類提到的“肌張力障礙疊加綜合征”(如肌陣攣性肌張力障礙)。

在過去的數年里遺傳學的迅速發展也拓寬了我們的知識領域。一些新的肌張力障礙相關的基因也被發現，如CIZ1、ANO3、TUBB4A、GNAL和PRRT2等以及其相應的新的表型也被認識到。本研究就單純性和聯合性肌張力障礙常見臨床類型的相關基因學研究進展作一概述(參見圖1、表1、2)。這篇綜述會講到前面提及的基因，將著重講述最新進展。本研究將回顧共識上更新的肌張力障礙定義、現象學和分類，著重討論癥狀和綜合征，用來指導肌張力障礙的診斷和治療。本研究也將討論新的基因在臨床癥狀和表型之間的相關性以及在以前已報道過的一些遺傳性肌張力障礙的基因型和表型的基礎上的新的認識。

圖1 肌張力障礙的常見遺傳方式 括號里為潛在的基因名稱。AD為常染色體顯性遺傳;AR為常染色體隱性遺傳;BHC為良性遺傳性舞蹈病;DTDS為多巴胺轉運體缺乏癥;RODP為快發病性肌張力障礙-帕金森病;YOPD為青年型帕金森病

2 單純的肌張力障礙

與單純的遺傳性肌張力障礙相關的最常見的基因是DYT1和DYT6基因，分別是由于TOR1A和THAP1基因突變。二者均是常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。二者均可以引起廣泛性肌張力障礙。但DYT1通常兒童期起病，癥狀自下肢開始逐漸發展為全身。DYT6是成人起病，多累及頭頸肌肉，常伴喉肌受累。

在2012年晚發性肌張力障礙又發現了3個致病基因，并被列入肌張力障礙的分類命名，分別為CIZ1(Cip1-相互作用的鋅指蛋白，DYT23)、ANO3(anoctamin3，DYT24)和GNAL(鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，α-激活活性的多肽，嗅覺型，DYT25)[3-5]。

表1 單純性肌張力障礙的基因型及臨床表現

AD為常染色體顯性遺傳；AR為常染色體隱性遺傳；H-ABC綜合征為伴基底節及小腦萎縮的低髓鞘化腦白質營養不良癥CIZ1為錯義突變，是常染色體顯性遺傳，表現多為頸肌張力障礙，有些伴有震顫。發病年齡為20～70歲[3]。尚未在其他的人群中發現這一突變，需要做更進一步的研究來證實CIZ1在單純的肌張力障礙中的作用[6]。

表2 聯合性肌張力障礙的基因型及臨床表現

ANO3突變主要表現為頸肌張力障礙伴震顫。可能累及面部、喉部或上肢輕微受累[5,7]。通常不發展為全身性肌張力障礙。震顫是其典型特征，多見于頭及上肢，有時發生在運動障礙之前。值得注意的是，有2例患者伴頭及上肢肌陣攣，與DYT11突變休克樣表現是不同的。其中1例患者的電生理研究提示，這種肌陣攣起源自皮層下；發病年齡為3～40歲。因此，DYT24突變在早發性和晚發性肌張力障礙中均可出現，而且也要和肌陣攣性肌張力障礙綜合征鑒別。

目前為止除了有3個家系發現ANO3突變，為常染色體顯性遺傳，在德國還發現2例散發的頸肌張力障礙患者存在ANO3突變[8]。然而，這些新的錯義突變的致病相關性仍然是不清楚的。ANO3在紋狀體中高表達，是編碼鈣激活氯離子通道的蛋白質基因成員之一，用以調節神經元的興奮性。體外試驗顯示，ANO3突變與內質-網狀結構依賴的鈣信號受損有關。有研究顯示ANO3基因突變患者的皮膚纖維母細胞存在內質網相關性鈣離子信號異常，與正常對照組相比，患者細胞中ATP誘導的鈣離子信號明顯降低[5]。需要做進一步的研究，以闡明ANO3突變在肌張力障礙中的作用。

GNAL突變也是常染色體突變，主要表現為頸肌張力障礙，部分患者伴頭部震顫[4,8-14]。有時也包括上肢震顫，可累及喉肌或在疾病發展過程中伴有痙攣性發音困難，大約10%患者發展為廣泛性。發病年齡為7～63歲。GNAL基因突變患者無上肢發病，隨著病情的進展僅有32%的患者累及上肢。

GNAL突變最初在2個家系中被發現，Fuchs等[4]通過對2個原發性扭轉型肌張力障礙家系進行全外顯子測序，將其致病基因定位于GNAL基因，位于18p11.22-p11.21，共12個外顯子，編碼興奮性G蛋白а亞單位。GNAL基因突變可導致Ga(olf)亞單位合成受阻，出現功能障礙。隨后不同的肌張力障礙家系或散發病例中篩查，最終GNAL基因突變被確定為肌張力障礙的病因。在所有的肌張力障礙病例中約0.4%～1.7%發現GNAL突變[8-14]。從目前所發現的結果來看，GNAL突變可能是肌張力障礙的1個重要的罕見原因[15]。GNAL參與編碼嗅覺信號轉導和多巴胺信號的蛋白質。GNAL缺陷的小鼠表現為反常和多動[16]。嗅覺減退在臨床上可能是診斷的1個線索，雖然目前相關報道很少，大約有0～36%肌張力障礙患者存在嗅覺減退[9,11]。

在1個痙攣性發音困難家系的2組人群中均發現TUBB4A錯義突變。典型的臨床表現為常染色體顯性遺傳，喉部發聲困難，伴頭頸、節段性或全身性肌張力障礙以及伴有奇特的“玩具馬”步態[17-19]。發病時間為20～30歲。在1個包含575例喉肌張力障礙、節段性肌張力障礙和全身性肌張力障礙的患者中篩選TUBB4A突變，結果是陰性的，似乎這種突變并不是單純性肌張力障礙的常見病因[20]。

然而，越來越多的報道指出TUBB4A基因突變與伴基底節及小腦萎縮的低髓鞘化腦白質營養不良癥(H-ABC綜合征)有關[21-30]。這是一種罕見的腦白質營養不良癥，嬰兒或兒童期起病，主要臨床特征是發育遲滯、錐體外運動障礙(如肌張力障礙、舞蹈樣動作、肌強直等)、共濟失調、痙攣性癱瘓，偶有癇性發作。這些患者頭顱MRI示腦白質病或輕度脫髓鞘，不伴基底節萎縮，伴或不伴輕度小腦萎縮。TUBB4A基因編碼b微管蛋白家族成員之一，其構成微管的1個重要成分，微管是細胞骨架的組成部分。

DYT16是PRKRA突變(蛋白激酶，干擾素誘導雙鏈RNA依賴性激活劑，1種應激反應蛋白)，屬于隱性遺傳。其突變可引起全身性單純性肌張力障礙，發病年齡早，癥狀起自上肢、下肢或喉肌。DYT16在肌張力障礙帕金森癥中似乎更常見，在后面還會再詳細分析。

3 聯合性肌張力障礙

3.1 肌陣攣性肌張力障礙

肌陣攣性肌張力障礙是一種常染色體顯性遺傳病，同時有肌張力障礙和肌陣攣，累及頸部和上肢。SCGE基因(DYT11)突變在家系中最常見，大約20%～30%[31-33]。抽搐主要累及頸部和上肢，抽搐很快速(肌肉急跳動作)，類似休克狀，往往對酒精有反應。文獻報道的SCGE突變患者基本都在10歲內發病[33]。

還有一些不伴SCGE突變的患者可能是由于其它基因突變，如ANO3或TOR1A突變，而且也可能是目前尚未發現的新基因。最近在1個常染色體遺傳的肌陣攣性肌張力障礙家系中發現了CACNA1B突變[35-36]。在DYT11突變中其特點為頸肌和軸性肌張力障礙，對酒精有反應，伴有精神癥狀。但CACNA1B突變的特點有所不同，其肌陣攣累及下肢和上肢，運動后加重，站立時下肢持續的肌陣攣會導致站立不穩。其它的區別包括有些患者會出現心律失常和肢體痛性痙攣發作。CACNA1B基因編碼突觸前電壓門控鈣通道。

在良性遺傳性舞蹈病患者的病程中舞蹈樣動作可能會演變為肌陣攣性肌張力障礙。良性遺傳性舞蹈病是1種常染色體顯性遺傳病，是由于甲狀腺轉錄因子1(thyroid transcription factor1，TITF1)基因突變[37-39]。TITF1對于基底節、甲狀腺和肺的形成很重要。因此，嬰兒舞蹈病、甲狀腺或肺部疾病應考慮該突變。

肌張力障礙在兒童期起病，伴有顯著的肌陣攣以及陽性的家族史，這些特點在多巴胺反應性肌張力障礙中也存在。其已報道有GCH-1突變[40]以及目前有報道在1個家系中發現酪胺酸羥化酶缺乏[41]。DYT5a伴GCH-1突變是常染色體顯性遺傳，而DYT5b伴TH缺乏是常染色體隱性遺傳。酪胺酸羥化酶和GCH-1都是多巴胺途徑的關鍵酶，患者早期用左旋多巴治療效果好。

3.2 肌張力障礙-帕金森病

由于PARKIN、PINK1或DJ-1基因突變引起的青年帕金森病和多巴胺反應性肌張力障礙(DYT5a/ GCH1突變，DYT5b/TH缺乏)的特點是既有肌張力障礙又有帕金森癥狀。

在菲律賓已確認1例男性患者患了一種X-連鎖肌張力障礙-帕金森病，是由于TAF1突變(DYT3)引起。也有報道存在于傾斜的X染色體失活的雜合子女性或不典型Turner綜合征[42-43]。

編碼蛋白激酶、干擾素誘導的雙鏈RNA依賴性激活劑的基因(DYT 16)突變可能仍然是肌張力障礙-帕金森病的原因之一。其最初在巴西的2個家系中被報道，而目前已經在波蘭的1個家系中被發現[44-46]。癥狀通常早發，中至重度的肌張力障礙，部分患者伴有明顯的喉肌張力障礙。吐舌、口下頜明顯受累，吞咽困難、頸后傾和角弓反張，類似于神經元腦鐵累積綜合征中看到的情況。但是在目前DYT16突變患者腦影像學檢查中沒有看到鐵沉積[45-47]。如果存在帕金森病的癥狀，大多數較輕微，而且對左旋多巴治療效果欠佳；有些患者還伴有錐體束受累。在1篇文獻中描述了1例13個月的男孩，發病與以前所描述的類似，可能有新的致病基因。他首先表現為肌張力低下、運動遲緩、錐體束征和發育倒退，后來發展為全身性肌張力障礙，軀干、四肢及口下頜肌肉均受累[48]；對左旋多巴治療有輕微的反應，對生物素有明確的但不持久的反應。MRI顯示基底節T2高信號和萎縮。臨床表現與快發病性肌張力障礙-帕金森癥(rapid-onset dystonia-parkinsonism，RODP)或硫胺素轉運缺陷相似，但基因檢測結果二者都不是。

RODP是由ATP1A3(DYT12)基因突變所致。發病年齡為14～45歲，多數患者的癥狀是在幾個小時內發生，部分患者則在數日至數周進展；但是一旦癥狀完全出現，則無進展或進展極緩慢。患者發病前可正常，在酗酒、頭外傷、情感應激以及發熱性疾病等誘因下突然發病，主要表現出肌張力障礙和帕金森綜合征的癥狀[49-51]。左旋多巴對RODP患者無效，其影像學與正常對照者相似，并無多巴胺攝取部位變性或功能異常征象。

目前已明確的是，兒童交替性偏癱(alternating hemiplegia of childhood，AHC)也是由ATPlA3基因雜合突變引起，約74%AHC患者如此[51,54-60]；并有推斷認為AHC與RODP為ATPlA3基因突變疾病的連續表型譜(continuous phenotypic spectrum)。但也有研究提出，RODP是由于突變基因致ATPlA3酶活性或穩定性異常[54-57]；與之不同的是AHC則更可能是由于突變基因在不影響蛋白產物表達量時引起酶活性降低所致[58-60]。

在1個CAPOS綜合征(cerebellar ataxia, areflexia,pes cavus, optic atrophy andsensorineural hearinglosssyndrome，CAPOSsyndrome)的家系中發現了ATP1A3基因雜合錯義突變，表現為顯性遺傳，臨床表現有小腦性共濟失調、反射消失、弓形足、視神經萎縮和感音神經性聽力損失。最近的1個報道也強調了CAPOS、AHC和RODP有相似的特點[61-62]。對于AHC和中間表型來說，氟桂利嗪治療有益，它可以防止突發性惡化和運動惡化。也有一些患者生酮飲食可以使癥狀改善[63-65]。

ATP1A3突變使Na+/K+-ATP酶泵的а-3亞單位酶活性或穩定性異常，其在基底節、小腦、丘腦、海馬和腦橋這些部位高表達，引起小腦與基底節間功能協調異常[66-67]。在小鼠實驗中用烏巴箭毒阻滯造成小腦異常活動和改變基底節的功能，導致肌張力障礙，從而支持小腦參與肌張力障礙的假說[68-69]。ATP1A3也在心肌細胞和房室結細胞中表達，這可能解釋了AHC有心跳驟停這一顯著特點[66]。

多巴胺轉運體缺陷綜合征(dopamine transporter deficiency syndrome，DTDS)患者可表現為嬰幼兒發病帕金森病-肌張力障礙，癥狀和體征在數小時、數日或數周中快速進展[70-71]；首次出現癥狀可能在兒童期或成年，以后進展緩慢。對于多巴胺反應性肌張力障礙患者，由于多巴胺合成途徑出錯，患者可能出現動眼危象。然而，DTDS患者對左旋多巴幾乎無效。DTDS患者DAT SPECT掃描異常。腦脊液的特征性改變是其1個重要的診斷線索，腦脊液內高香草酸與5-羥酸的比值通常超過4.0。DTDS患者可以通過測定隱性遺傳SLC63基因突變確診。

肌張力障礙和帕金森病還存在于很多遺傳疾病中，伴有其它的神經系統癥狀和更復雜的表型如Wilson病、神經性腦鐵沉積癥、脊髓小腦共濟失調等。這些疾病需要做更詳細更進一步的論述。

4 小 結

雖然目前已經發現了很多與肌張力障礙相關的基因，但仍有很多與單純性或聯合性肌張力聯礙疾病相關的潛在的基因存在。隨著基因技術的進步如外顯子組和全基因組測序，在不久的將來肯定會有新的發現。對于識別特定形式的肌張力障礙和相關聯的綜合征，表型分類仍然十分重要。新基因的識別將有助力更好地闡明疾病的發病機制以及發現可能的治療方法，從而使患者得到更好的治療。

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(2016-09-01收稿)

湖北省衛計委重點項目(WJ2015MA007)；武漢市科技局2015年應用基礎研究計劃項目(2015060101010047)

430060 武漢大學人民醫院神經內科[彭彬 董紅娟 羅瑛 盧祖能 (通信作者)]；武漢大學人民醫院神經外科(張申起)

R742

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1007-0478(2017)03-0265-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.028