氟比洛芬酯對老年患者術后早期認知功能障礙影響的Meta分析

張瑞博,吳 津,王美堃,王虎山,宋雪松

(吉林大學第一醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長春130021)

*通訊作者

氟比洛芬酯對老年患者術后早期認知功能障礙影響的Meta分析

張瑞博,吳 津,王美堃,王虎山,宋雪松*

(吉林大學第一醫(yī)院 麻醉科， 吉林 長春130021)

社會人口老齡化是現(xiàn)階段全球都在面臨的一個重要問題，同時也給醫(yī)療工作者帶來了隨之而來的壓力，老年患者的手術比例也在逐年增加。而老年患者往往很難耐受手術創(chuàng)傷的打擊，極易在術后出現(xiàn)相關的系統(tǒng)并發(fā)癥，給術后的快速康復帶來不便。術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)就是其中之一。POCD主要發(fā)生在術后的1-3天[1，2]，POCD的患者在術后很長的一段時間內，會出現(xiàn)焦慮、記憶力下降、分析表達變差、注意力不集中等表現(xiàn)。有相關報道稱[3]，由創(chuàng)傷、應激及手術操作等因素所產生過量的炎性細胞因子是導致患者術后出現(xiàn)POCD的重要原因之一。氟比洛芬酯是一種非選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑，可靶向聚集到患者炎癥部位及手術的切口部位，從而發(fā)揮抑制促炎性細胞因子的釋放的作用[4]。有研究顯示[5]，氟比洛芬酯能夠降低患者POCD發(fā)生率。但也有相關研究表示[1]，氟比洛芬酯有助于老年患者術后早期認知功能的恢復，但并未對整體的POCD發(fā)生率產生影響。目前臨床上就這一問題存在爭議，有必要通過Meta分析的方法就這一問題進行系統(tǒng)評價，為臨床預防用藥及更深入一步的研究提供參考及相關循證醫(yī)學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 選取年齡≥60歲的老年患者，采用隨機對照試驗模型，實驗組于麻醉誘導前靜脈注射氟比洛芬酯，對照組則用等量的生理鹽水或脂肪乳劑作為對照。

1.2 結果提取 術前24 h及術后1、3、5天兩組的MMSE評分量表及POCD的發(fā)生率。

1.3 排除標準 納入的研究對象與條件不相符，數(shù)據記錄不符合納入條件，全文缺失且無法獲取原始數(shù)據。

1.4 檢索策略 計算機檢索CNKI、萬方、維普、PubMed、Cochrane、Medline數(shù)據庫從建庫至今的文獻。英文檢索詞為“flurbiprofen axetil;elderly;postoperative cognitive dysfunction”；中文檢索詞為“氟比洛芬酯；老年；術后認知功能障礙”。

1.5 文獻的篩選及質量評價 對檢索結果的篩選及文獻的質量評價分別由兩位研究人員獨立完成。如若產生分歧，需相互交流進行討論，未能達成統(tǒng)一意見則需第三位研究人員介入研究。采用Cochrane風險偏倚評估表評價納入研究的偏倚并使用RevMan5.3軟件制作偏倚風險圖及偏倚風險總結圖。

1.6 數(shù)據分析 采用RevMan5.3軟件進行繪圖并行統(tǒng)計學分析，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效應模型；若P<0.1，I2>50%，采用隨機效應模型。所有效應量均以95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及基本特征

通過檢索數(shù)據庫，得到文獻88篇。使用EndNote X7對得到的文獻進行編輯處理，去除重復文獻，閱讀題目及摘要后，得到文獻21篇，再查閱全文進一步篩選，最終納入隨機對照試驗13篇。納入研究的基本特征見下表。

2.2 質量評價

使用RevMan5.3軟件制作偏倚風險圖及偏倚風險總結圖，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(圖略)。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MMSE評分 共10項研究[1,3,6-13]比較術前1天MMSE評分，經異質性檢驗發(fā)現(xiàn)，各項研究術前1天的MMSE評分各研究間異質性不明顯(χ2=10.01，P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型計算合并效應量，并進行森林圖的繪制，統(tǒng)計結果顯示MD=0.02，95%CI[-0.13，0.17]，P=0.81，差異無統(tǒng)計學意義。有9項研究[3,5,7-11,13,14]比較術后1天的MMSE評分，分別有6項研究來進行術后3天[6-8,10,12,13]和術后5天[1,6,7,10,13,14]的比較。經異質性檢驗(如表2及圖1至4所示)，提示研究之間的異質性明顯，再次閱讀文獻進行異質性來源分析，發(fā)現(xiàn)均不能用方法學異質性和(或)臨床異質性來解釋，因此，為減少統(tǒng)計誤差，采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析。結果如表2所示，術后1天(MD=2.65，95%CI=[1.56,9.73]，P<0.01)、術后3天(MD=2.61，95%CI=[1.97,3.25]，P<0.01)及術后5天(MD=1.99，95%CI=[2.06,2.93]，P<0.01)的MMSE量表評估兩組之間的療效有統(tǒng)計學差異，說明氟比洛芬酯等夠起到改善老年患者術后早期的認知功能障礙的作用。

敏感性分析，采用去除單項研究法。逐一刪除研究，進行新的Meta分析，查看效應量有無變化，但是無論剔除哪一篇，均沒有影響最終的合并結果。

表2 術后1-7天MMSE評分的Meta分析結果

圖1 術前1天MMSE評分比較的Meta分析

圖2 術后1天MMSE評分比較的Meta分析

圖3 術后3天MMSE評分比較的Meta分析

圖4 術后5天MMSE評分比較的Meta分析

2.3.2 術后POCD的發(fā)生率 12個RCT[1,3,5-8,10-15]比較兩組術后POCD的發(fā)生率，各研究間無異質性(χ2=4.91，P=0.94，I2=10%)，采用固定效應模型計算合并效應量。結果顯示，術后氟比洛芬酯組POCD的發(fā)生率明顯低于對照組，治療組和對照組之間的療效差異有統(tǒng)計學意義 [MD=0.39，95%CI(0.29，0.54)，P<0.0001]，見圖5。如圖6所示，各研究平均分布于合并的OR值兩側，呈倒置的漏斗形，說明納入文獻無明顯發(fā)表偏倚，且研究均落于95%可信區(qū)間內，表明不存在異質性。

圖5 術后認知障礙發(fā)生率比較的Meta分析

圖6 術后認知功能障礙發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討論

術后認知功能障礙是指患者在麻醉、手術后出現(xiàn)的相關大腦高級皮質功能的輕微損害，需要通過神經心理測試，若顯示兩個或以上方面的認知功能出現(xiàn)新發(fā)的、持續(xù)兩周以上的損害才能予以診斷[16]。老年患者非心臟手術術后2-10天POCD的發(fā)生率為25%[17]。目前其機制尚不明確，有報道稱炎癥是 POCD 發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[18]。炎癥細胞因子的增加與外傷、感染及手術操作等因素有直接關系，炎癥和免疫系統(tǒng)的激活會降低患者術后的認知功能[19]。由于臟器代償能力的下降和常常合并的系統(tǒng)性疾病均會使老年患者術后的急性的神經炎癥反應轉化為持續(xù)性，這會導致術后的炎癥進一步增強或延長[20]。

非甾體類抗炎藥(NSAIDS)具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，目前已廣泛應用于關節(jié)炎的抗炎治療及輕中度疼痛的止痛治療，效果確切。已有研究證明：術前或術后應用非甾體類抗炎藥能夠明顯減少其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物的用量，同時能夠有效減少術中或術后炎性因子的釋放。動物實驗證明NSAID能夠減少淀粉樣蛋白的生成，并且有利于對神經的保護[21]。

本系統(tǒng)評價結果顯示：由于應激、手術、麻醉藥物等因素，術后早期患者MMSE評分較術前明顯降低；但是氟比洛芬酯組術后的MMSE評分較對照組高，說明氟比洛芬酯能夠改善老年患者術后早期的認知功能。POCD發(fā)生率的結果顯示，氟比洛芬酯組術后POCD的發(fā)生率較對照組明顯降低。異質性是影響本研究結果的主要因素， 在術后1、 3、 5 d MMSE評分合并過程中存在明顯的異質性， 考慮主要是由于MMSE評分的主觀性較強產生的；手術方式及時間的長短也可能會導致異質性的產生， 但大多研究未提供手術時間的長短， 因此未能就此展開亞組分析。關于結論的準確性，本研究采用了發(fā)表偏倚和敏感性分析的方法進行評價。各個結果的漏斗圖顯示，并沒有明顯的發(fā)表偏倚。敏感性分析采用依次剔除法進行，結果結論均未發(fā)生變化。因此，本研究結論的準確性較高。

本系統(tǒng)評價的局限性在于，根據文獻的風險偏倚評估結果提示，在納入文獻中存在著部分非高質量的文獻，如文獻中隨機化方法未做詳細的描述或大多未提及盲法等。因此，文章的結果需要隨機化及盲法設計更好的RCT進一步驗證。但氟比洛芬酯對全麻術后早期老年患者認知功能提高的效果還是顯而易見的。

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