抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻復習

姜 杉，叢 珊，林蘇杰，譚婧謹，王艷喬，王 艷 ，王 珂

(吉林大學第二醫院 呼吸與危重癥醫學科，吉林 長春130041)

抗Jo-1抗體綜合征1例及文獻復習

姜 杉，叢 珊，林蘇杰，譚婧謹，王艷喬，王 艷 ，王 珂*

(吉林大學第二醫院 呼吸與危重癥醫學科，吉林 長春130041)

1 臨床資料

患者男，62歲，因“咳嗽、咳痰伴活動后呼吸困難1個月”入院。該患于1個月前無明顯誘因出現呼吸困難，進行性加重，活動后為著，夜間可平躺，無憋醒，同時伴有咳嗽、咳白痰，偶有黃痰，量少，易咳出，痰中無血絲。病程中患者有胸悶、氣短，偶有反酸、噯氣，且有明顯關節疼痛，自述有間斷發熱(體溫未測量)，無皮疹、光過敏、肌痛等，有明顯口渴，牙齒無缺損，無眼干，無雷諾現象。既往：20年前于體檢時發現肺結核，曾口服利福平、護肝片、肌苷片半年，現自述已治愈；高血壓病史10余年，血壓最高達180/95 mmHg，間斷口服降壓藥物，血壓控制尚可。吸煙史40年，10支/天，現已戒煙20年。

體溫：37.0℃，脈搏90次/分，呼吸20次/分，血壓130/80 mmHg。一般狀態尚可，意識清楚，自主體位，全身皮膚及粘膜無黃染、皮疹及出血點，無肝掌及蜘蛛痣。全身淋巴結未觸及腫大。胸廓對稱，肋間隙無增寬或縮窄，兩側呼吸運動對稱，觸覺語顫減弱，雙肺叩診呈濁音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及彌漫性濕羅音，可聞及爆裂音，未聞及明顯干啰音及胸膜摩擦音。心率90次/分，律齊，心音正常，各瓣膜區聽診未聞及雜音及額外心音，未聞及心包摩擦音。四肢肌力、肌張力正常，病理征(-)。

胸部CT(我院，2016-09-21)：雙下肺多發斑片狀陰影，靠近胸膜處可見彌漫性間質改變(見圖1、2)。肝功：白蛋白33.2 g/L，白球比值0.96，腎功：尿素氮8.91 mmol/L，肌酐168 μmol/L，α1-微球蛋白36.63 mg/L，β2-微球蛋白8.32 mg/L，補體C1q 253 mg/L，磷 2.08 mmol/L;心肌酶 乳酸脫氫酶 457 U/L，α-羥丁酸脫氫酶 236 UL，超敏C反應蛋白 15.11 mg/L；血常規 淋巴細胞百分比12.7%，單核細胞百分10.4%；尿常規微白蛋白>0.15 g/L，白細胞計數 57.0/μl，紅細胞計數 10.01/μl，上皮細胞計數45.8/μl。血管炎組合未見明顯異常;免疫球蛋白+補體C3、C4+風濕3項高敏C-反應蛋白14.5 mg/L，補體C4 14.5 mg/L;ANA譜 52kDa蛋白抗體陽性(+++)，Jo1抗體陽性(+++)，抗增殖性細胞核抗體弱陽性(+-)，抗心磷脂抗體測定 22U/ml，ANA篩查 1:320，ANA熒光模型 胞漿顆粒型；類風濕組合 抗角蛋白抗體弱陽性，RF及抗CCP抗體均為陰形；診斷：抗Jo-1抗體綜合征、高血壓病3級(極高危險組)、陳舊性肺結核。

入院診斷明確后給予甲潑尼龍 80 mg/d，靜推，7 d后減量至60 mg/d，維持該劑量靜推4 d后改為潑尼松40 mg/d，口服；同時給予氧療、哌拉西林舒巴坦、氨溴索、多索茶堿等抗感染、祛痰、平喘及對癥支持治療后，患者呼吸困難及全身關節痛等癥狀明顯減輕，腎功有所恢復，肌酶譜恢復正常。規律口服潑尼松40 mg一個月后患者呼吸困難明顯減輕，無全身關節疼痛，腎功及肌酶譜恢復正常，但胸部CT提示間質改變未見明顯好轉(圖3、4)，故給予環磷酰胺，觀察患者病情變化。

圖1、2 均為患者入院時胸部CT

圖3、4 為患者復查時胸部CT)

2 討論

抗Jo-1抗體是一種抗氨酰t-RNA合成酶抗體。近年來，人們發現抗氨酰t-RNA合成酶抗體陽性的多發性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)患者具有相似的特征性的臨床表現，包括肺間質病變、雷諾現象、多發性關節炎、指趾過度硬化、面部毛細血管擴張、鈣化和干燥癥等，被稱為抗合成酶綜合征(ASS)，其中抗Jo-1抗體陽性率最高[1,2]，故將有上述表現且抗Jo-1抗體陽性者稱為抗Jo-1抗體綜合征。這一綜合征在國內外的相關報道及病例數目較少，較為罕見。除了病例報道及隊列研究外，目前針對該病國內、外尚缺少大型的流行病學研究，據現有文獻顯示該病多于成年發病，男女病例大致1∶2.3，年發病率在1.5/100000左右[3]。目前其發病機制尚不明確，有研究提出可能與病毒感染及自身免疫異常繼發異常免疫應答相關[4]。

抗Jo-1抗體綜合征的臨床表現多樣，多為以下的一種或多種：1)肺損害：肺部病變多以間質病變為主，有文獻顯示抗Jo-1抗體綜合征合并肺間質病變的比例可高達86%[5]。病程早期即可出現咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等臨床癥狀，一些患者甚至可出現急性呼吸窘迫綜合征[2,6]。胸部CT可見雙下肺磨玻璃樣改變、小葉間隔增厚、胸膜下陷、牽拉性支擴、心包積液等征象[7]，少數合并有外周T細胞淋巴瘤患者肺CT可表現為團塊樣盤整、肺結節、和/或亞急性無痛進展慢性ILD[8]。肺功能檢查多表現為限制性通氣功能障礙及彌散功能降低。2)肌肉受累：臨床表現主要為肌痛、肌無力、肌纖維化，并以近端肌受累為始發，逐漸累及遠端肌。肌活檢可見肌束玻璃樣變形、肌纖維萎縮、橫紋肌模糊、斷裂或消失[9]。肌酶譜多可出現乳酸脫氫酶升高、羥丁酸脫氫酶升高、血清肌酸激酶升高等[10,11]。肌肉受累表現多不典型，盡管最終均符合炎性肌病的診斷，但多數患者可能直至確診時才會出現明顯的肌痛、肌無力等肌肉受累癥狀[12]。3)關節受累：多表現為關節炎的癥狀，臨床表現主要為晨僵、關節畸形、關節疼痛、(非)變形性(非)侵蝕性關節炎等，主要累及近端指間、掌指、腕、膝、踝等小關節。X線可提示關節畸形、蟲蝕樣骨質破壞等。4)雷諾現象和皮疹：典型表現為皮膚硬腫、技工手等。手外側掌面及手指皮膚出現角化、裂紋、脫屑，特別是在示指橈側，表現類似手部濕疹或職業性皮膚病，同技術工人的手相似，故稱技工手。雷諾現象在硬皮病或非特異性結締組織病亦較為常見，因此需與抗Jo-1抗體綜合征相鑒別，硬皮病或非特異性結締組織并患者雷諾現象多單獨出現且抗Jo-1抗體多為陰性，因此當雷諾現象合并有抗Jo-1抗體陽性時需高度警惕抗Jo-1抗體綜合征。5)心臟損害：在抗Jo-1抗體綜合征患者中，亦可見心臟損害，但以心臟損害為首發癥狀少見。臨床表現為肺動脈高壓、心律失常、心肌病等[13]。6)腎臟損害：腎臟受累罕見，國內現尚無并發腎臟疾病的詳細報道。

在抗Jo-1 抗體綜合征患者中ILD、多關節炎/關節痛、發熱、肌炎、雷諾現象等均可以作為首發表現,但多以呼吸系統和關節癥狀為首發癥狀和突出表現，其中ILD最為常見[14]。本例患者因咳嗽、咳痰、呼吸困難入院，以肺部表現為唯一癥狀，雖有明顯關節疼痛，但患者無晨僵，無其他臟器受累表現，這在抗Jo-1抗體綜合征患者中是極為少見的，目前尚無此方面的流行病學統計。大部分患者以非特異性呼吸道癥狀起病，同時伴有肌肉及皮膚癥狀。一系列研究報道顯示7%-33%的患者肺間質病變發生在炎性肌病之后，38%-60%與炎性肌病同時發生，而29%-50%早于炎性肌病[15]。少數抗Jo-1抗體綜合征患者可出現以肌肉受累、皮膚損害或雷諾現象為單一表現，因此初次就診誤診率極高，極易誤診為單純IPF、肺炎、類風濕關節炎、結締組織病等疾病，從而導致大量應用抗生素及對癥支持藥物，癥狀得不到有效控制，進而延誤治療。因此鑒于抗Jo-1抗體綜合征可能在臨床上無典型肌炎、關節炎等多種臨床表現，針對該類原因不明的僅有肺間質病變患者要注意檢測自身抗體、肌力、肌電圖、肌活檢、肌酶譜等檢查，注意排查其他結締組織病，避免誤診、漏診的可能，以期早期診斷，以免延誤治療。

抗Jo-1抗體綜合征患者的免疫學檢查主要與抗Jo-1、抗Ro-52抗體有關。有證據表明抗Jo-1抗體水平直接與ASS肌肉和肺部疾病活動的嚴重程度相關[2]。除此以外，合并抗心磷脂抗體可以伴隨右心室血栓形成[16]。

抗Jo-1抗體綜合征目前尚無標準的治療方案，但多主張早期應用免疫抑制劑聯合激素治療，臨床上多根據患者的癥狀、肺組織類型、肺活檢結果確定單藥/聯合用藥以及初始治療劑量、療程等[17]。糖皮質激素是抗Jo-1抗體綜合征及ILD的首選用藥。激素的治療效果主要取決于肺組織學類型，其中非特異性間質性肺炎(NSIP)、隱源性機化性肺炎/閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(COP/BOOP)、彌漫性肺泡損傷(DAD)等炎性病變所致的急性病變對糖皮質激素反應良好；而對于肺纖維化性病變，免疫抑制劑聯合激素的治療方案更優于單一激素治療[3]，在肺組織形成不可逆的肺泡-毛細血管壁損傷之前盡早控制肺纖維化是治療成功的關鍵[18],因此肺組織活檢對于診斷、預后及指導治療起著重要的作用。本例患者入院診斷明確后因未行肺組織活檢明確肺組織類型，故僅給予激素單藥治療，治療后咳嗽、咳痰、呼吸困難等肺部癥狀明顯減輕，關節痛亦有明顯好轉，考慮糖皮質激素治療有效，出院給予規律口服激素1個月后，復查胸部高分辨率CT、自身抗體及肌酶等指標，患者自身抗體及肌酶恢復正常，但胸部CT提示肺間質改變未見明顯緩解，考慮肺纖維化病變可能性大，故建議患者免疫抑制劑聯合激素治療，并定期隨訪，觀察患者病情變化。目前亦有文獻報道免疫球蛋白、利妥昔單抗(RTX)及T淋巴細胞的外周自體干細胞移植等方法可用于治療難治性抗Jo-1抗體綜合征[1,19]，且有最新研究表明相比靜脈注射免疫球蛋白、RTX及常規激素聯合免疫抑制劑治療，皮下免疫球蛋白(SCIg)的高劑量給藥方式更為經濟，創傷更小，且有助于免疫功能的恢復，更為安全有效[19,20]。

抗Jo-1抗體綜合征屬于皮肌炎的一種，目前國內對其報道較少，且臨床表現多樣，其常以非特異性肺部癥狀起病，而因很多臨床醫生對本病缺乏認識，往往忽略了呼吸系統以外的其他系統改變，進而導致誤診及漏診，尤其針對僅以肺間質改變為臨床表現或初診為“IPF”的患者，臨床醫生要注意其有無皮疹、關節炎、肌無力等其他系統的癥狀體征，盡早進行肌酶、肺高分辨率CT、自身抗體、肌電圖、肌活檢等檢查，及早對原發病進行診斷，早期應用激素治療，控制病情進展，提高患者生存率。

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吉林省自然科學基金(2015010151JC)，吉林省科技廳科技成果轉化項目(201603034YY)

1007-4287(2017)07-1181-04

姜杉(1992-)，女，內蒙古自治區呼倫貝爾盟牙克石市人，在讀醫學碩士，主要從事肺部感染性疾病和肺癌方面的研究。王珂，教授，主任醫師，博士研究生導師.

2016-12-22)

*通訊作者