環境PM2.5暴露與支氣管哮喘的研究進展

王 瑩，宋 磊，丁 會

(吉林大學白求恩第一醫院 呼吸科，吉林 長春130021)

環境PM2.5暴露與支氣管哮喘的研究進展

王 瑩，宋 磊，丁 會*

(吉林大學白求恩第一醫院 呼吸科，吉林 長春130021)

隨著城市建設和交通的發展、機動車輛及煤炭、石油等能源利用的不斷增加，各種廢氣排放量明顯增加，大氣環境污染日趨嚴重。在各種大氣污染成分中，PM2.5(即空氣動力學直徑≤2.5 μm的可吸入顆粒物)作為空氣污染物中危害性極大的成分，嚴重影響了居民健康，逐漸受到人們的關注。一個正常成年人每天呼吸約2萬多次，吸入空氣10-15 m3，肺臟作為與外界環境直接暴露的器官，與PM2.5接觸必然會造成損傷。研究表明[1]，長期PM2.5暴露可導致哮喘患病率和發病率明顯增高，因此，深入了解PM2.5與哮喘的相關性，系統研究PM2.5誘發和加重哮喘的機制，對大氣污染暴露下哮喘人群防治策略的制定具有十分重要意義。

1 PM2.5簡介

1.1 來源及組成

PM2.5，又稱細顆粒物，主要由人為來源和自然來源組成，其中人為來源的PM2.5占主要部分。人為來源的PM2.5主要來自于固定污染源(如采暖鍋爐燃燒、辦公場所打印設備粉塵、家庭烹調煙霧等)和流動污染源(如交通工具尾氣、香煙煙霧等)的釋放。自然來源的PM2.5則是由土壤塵、風蝕、沙塵暴、火山爆發、森林火災及花粉等產生。

PM 2.5由多種不同化學組分組成，其組成成分因排放源、天氣、地域、時間等因素的不同而具有一定的差異，并且PM2.5的組分之間還可以相互作用產生毒性更大的二次代謝物。常見的成分包括有機污染物(如揮發性有機物、多環芳烴等)、各種重金屬(如砷、銫、鉛、錳等)、碳組分(如碳黑顆粒、有機碳等)、水溶性離子鹽類(如硫酸鹽、硝酸鹽、銨鹽等)及微生物(細菌、病毒、霉菌等)。

1.2 特性

PM2.5的特性包括以下幾個方面：①粒徑小，比表面積大，且富集效應強，易富集空氣中的有毒重金屬、有機污染物、細菌和病毒等。②傳播距離遠，輸送距離達數千米。③停滯時間長，可達30-70天。④與細胞親和力強，易溶解于呼吸系統，對人體健康的危害極大。⑤減弱光信號，對光進行散射和吸收，導致霧霾天氣的頻繁發生。

1.3 致病機制

1.3.1 氧化應激 細顆粒物介導機體產生氧化應激被認為是發揮毒理效應的基礎。正常情況下，機體氧化與抗氧化作用處于相對平衡狀態，但細顆粒物表面吸附的重金屬Fe、Cr、Cu等能通過 Fenton 反應催化產生 ROS[2]，進入呼吸道的細顆粒物還可通過誘導吞噬細胞呼吸爆發產生自由基，共同導致了體內自由基的大量堆積。ROS能激活MAPKs級聯[3]，導致發生不可控的氧化應激，致使脂質過氧化，生物膜破裂，離子滲出以及蛋白質改變和DNA鏈斷裂，進而導致組織損傷[4]。并且研究發現[5]，PM2.5暴露下大鼠體內的抗氧化酶活性存在下降趨勢，且呈劑量相關。大量自由基介導的氧化作用超出機體的抗氧化清除能力，引起機體內環境的紊亂，必將導致疾病發生。

1.3.2 免疫炎癥損傷 PM2.5介導的免疫反應過程中，不同階段由不同的細胞因子參與，介導不同的炎癥狀態，如滲出、增生，或纖維化。流行病學研究顯示PM2.5暴露與免疫毒性緊密相關[6]。PM2.5進入呼吸系統后可抑制NK細胞的功能，還可以降低肺泡巨噬細胞的吞噬能力，并致肺泡巨噬細胞的凋亡，導致機體防御功能減低[7]。研究發現[8]，PM2.5暴露可誘發炎癥因子基因表達上調，引發免疫炎癥反應,且免疫功能受損程度隨PM2.5濃度的增加和接觸時間的延長而增加。

1.3.3 致突變性及以遺傳損傷 細顆粒物的遺傳毒性主要源于其上附著的多環芳烴類物質和重金屬，這些物質可與DNA 共價結合，直接或間接導致 DNA 鏈的斷裂，造成DNA損傷，若損傷的DNA未能正確修復而進入細胞周期，則可導致畸形、癌變的發生。例如，苯并芘作為多環芳烴類致毒性最大的一種物質，能通過細胞色素P450代謝，與DNA形成加合物，引起DNA 的嚴重損傷[9]。Chen等[10]運用系統回顧和綜合分析的方法研究大氣污染與先天性畸形時發現，PM2.5能通過母體胎盤屏障直接進入胎兒體內，導致先天性心臟畸形、唇裂等缺陷的發生。

2 PM2.5與哮喘

哮喘是一種常見的慢性呼吸系統疾病，2017年全球哮喘防治創議(GINA)指南定義哮喘為一種異質性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，包含隨時間不斷變化和加劇的呼吸道癥狀如喘息、氣短、胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣氣流受限。哮喘作為一種多基因遺傳的復雜性疾病，遺傳與環境因素共同決定它的發生和發展，其中環境因素與哮喘發生發展的關系尤為密切。結合近年研究進展，可以從以下兩方面對PM2.5與哮喘的相關性進行解釋說明。

2.1 流行病學研究

研究表明PM2.5與哮喘的發展及惡化密切相關[11]。Fan等[12]通過調查發現PM2.5每升高10 μg/m3，哮喘的就診率增加1.5%。Amy等[13]通過對3381名成人參與者進行研究發現PM2.5暴露增加成人哮喘的發病率。

Iskandar等[14]研究發現PM2.5 暴露能引起兒童哮喘住院率明顯增加，這可能是由兒童免疫系統、防御功能不完善，呼吸頻率高，室外活動量大所致[15]。老年人身體機能下降，本身易患各種基礎疾病如冠心病、高血壓等，機體防御功能低，可推測老年群體更易受PM2.5影響而導致哮喘的發生發展，但目前關于PM2.5與老年哮喘的研究甚少，有待進一步深入。

2.2 病因學研究

2.2.1 PM 2.5與哮喘的氣道炎癥 Song等[16]則發現PM2.5可通過ROS/PI3K/Akt等通路致NF-κB持續激活。NF-κB被激活，促炎癥因子如IL-5、IL-6等生成增多，導致IgE合成增多，形成嗜酸性粒細胞性炎癥，對氣道產生持續浸潤，加速加重哮喘的發作。PM2.5暴露可以從哮喘發生機制中最重要的Th1 /Th2通路及Thl7/Treg通路兩個主要方面強化炎癥反應，啟動或加重哮喘。研究發現PM2.5可以通過EGFR/TLR等受體及其下游的信號通路,啟動Th2免疫應答[17]。PM2.5暴露還可以使IL-6，TGF-β 產生增多，這些細胞因子在一定程度上能促進Th l7的增殖分化以及抑制了Treg的增殖分化，導致Th 17/Treg平衡被打破，形成由Th 17細胞主導的炎癥反應[18]。

2.2.2 PM2.5與哮喘的氣道高反應 Keiki等[19]通過小鼠實驗發現PM2.5能通過炎性體相關機制及細顆粒物中可溶性及不溶性成分的相互作用誘導NC/Nga小鼠的氣道高反應。Xu等[20]發現Thl7細胞分泌的IL-17與相應受體結合后，能夠通過激活MAPKs和NF-KB信號通路，促使氣道產生高反應性的發生。PM2.5暴露還可通過增加哮喘患者體內IL-8的表達，激活趨化因子促進嗜酸細胞浸潤,刺激組胺、白三烯等炎性介質釋放，導致氣道高反應性的發生[21]，氣道高反應使敏感人群的易感性增加，增加哮喘急性發作的頻率。

2.2.3 PM2.5與哮喘的氣道重構 氣道重塑的主要病理變化包括氣道平滑肌肥大增生、上皮細胞變化和黏液腺增生、上皮下膠原沉積和纖維化、氣道壁血管再生等。氣道平滑肌細胞增殖是哮喘氣道重塑的最顯著特點。已有研究表明PM2.5可能通過顯著增加ROS導致肺泡上皮細胞TGF-β的激活，后經TGF-β-Smad3通路導致EMT發生[22],并且TGF-β可刺激成肌纖維細胞合成和分泌細胞外基質，導致細胞外基底膜增厚。TGF-β、IL-6等可通過與酪氨酸激酶受體、G蛋白偶聯受體結合，激活PI3K和ERK信號通路，從而促進氣道平滑肌細胞增殖[23]。PM2.5還可以通過JNKl/2-AP1通路刺激氣道黏液高分泌促進氣道重塑的發生[24]。支氣管哮喘圍繞的慢性炎癥“變質-滲出-增生”的過程進展，氣道重塑是晚期哮喘患者的氣道重要的病理表現，致使哮喘患者晚期藥物用量增加且效能減低，出現不可逆性氣流受限，對患者生活造成了極大的障礙。

2.2.4 PM2.5與哮喘的遺傳易感性 Soberanes等[25]研究發現細顆粒物可通過線粒體ROS-JNK-DNMT1通道誘導小鼠肺泡上皮細胞中的p16 基因高甲基化，通過表觀遺傳學機制影響哮喘。MacIntyre等[26]對環境污染與兒童哮喘之間關系進行研究時發現，谷胱甘肽硫轉移酶P1(GSTP1)基因的多態性可能與PM2.5誘發的哮喘有關，但PM2.5與哮喘遺傳之間的關系復雜，目前此領域研究較少，有待進一步深入研究。

3 展望

綜上所述，PM2.5暴露與哮喘的發病存在著緊密的聯系，隨著大氣污染的逐漸加重，哮喘的發病率也越來越高，深入研究哮喘發生發展的機制迫在眉睫。雖然國內外對PM2.5的污染機制進行了大量研究并取得了一定的進展，但由于PM2.5組分差異大，且PM2.5各種成分之間及成分與機體之間的相互作用機制錯綜復雜，導致難以形成統一的研究結論。因此，未來的研究重點應是綜合PM2.5的人群差異性對PM2.5與機體的作用機制及病理變化進行整體系統性研究，為PM2.5相關性哮喘的防治提供科學依據。

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國家自然科學基金資助(8160010172)；中國博士后第59批面上項目資助(801161020425)

1007-4287(2017)07-1269-03

丁會，教授，碩士生導師，研究方向為呼吸道疾病的免疫學機制。

2017-04-08)

*通訊作者