兩種唑來膦酸鈉注射液治療骨質疏松患者的臨床研究

鄭林 肖漣波

上海市光華中西醫結合醫院關節外科，上海 200052

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種最為常見的骨骼疾病，它在男性和女性中都較易發病[1]。它是一個進行性的骨骼疾病，其特點是低骨量和骨結構的破壞,最終導致骨質疏松和骨折風險增加[2]。而在由OP引發的這些骨折當中，髖部骨折構成最嚴重,而后者會使增加死亡率的增加，限制患者活動，從而導致國家醫療負擔的增加。在最近出版的全球研究中指出，絕經后婦女患骨質疏松癥機率最大，隨著年齡的增長，年齡在55歲至59歲之間的那些女性和年齡大于85歲女性相比，髖部發生骨折的比例從6.6%上升至34%，其發生骨折的比例超過了5倍[3-4]。

目前藥物治療骨質疏松癥以預防骨折為目標,其主要機制為通過抑制骨吸收和刺激骨質的生成[5]。其中雙膦酸鹽是一種最為常見的治療骨質疏松癥的藥物，其主要機制為抑制骨重塑，在隨機試驗中，無論口服給藥還是靜脈注射雙膦酸鹽均能降低骨折的風險[6]。雙膦酸鹽家族中包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉，這些藥物在抑制甲羥戊酸通路中表現出不同程度效力，前三者是通過口服來達到防治骨質疏松癥的效果，而后者是通過每年靜脈滴注來實現的，因此，唑來膦酸鈉那些依從性差的骨質疏松癥患者來說，有自身的優勢，而且效果要優于口服的雙膦酸鹽類[7]。本文采取隨機分組來深入探討唑來膦酸鈉(國產組)與唑來膦酸鈉(進口組)對骨質疏松癥患者療效差異，為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年1月至2015年5月收治入院100例骨質疏松患者為研究對象，納入標準：患者均有明顯的腰痛伴生活功能受限癥狀，經入院后BMD測量L1-L4≤-2.5診斷為OP。排除標準：有高血鈣、新鮮骨折、肝腎功能不全，使用唑來膦酸鈉過敏，患有甲狀腺相關疾病(如甲減、甲亢)及惡性腫瘤患者。將納入標準的患者其隨機分為國產組和進口組，每組各50例，國產組：年齡56～78歲，平均(58.6±4.8)歲；進口組：年齡53～81歲，平均(56.3±4.5)歲，兩組患者年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

國產組予以靜脈滴注唑來膦酸鈉(依固，江蘇正大天晴藥業有限公司，5 mg)，進口組予以靜脈滴注唑來膦酸鈉(密骨達，瑞士諾華制藥有限公司，5 mg)，兩組患者在用藥之前均予以靜滴0.9%Nacl 500 ml，在靜滴唑來膦酸鈉過程中控制好滴速，靜滴時間>30 min，滴完后，兩組患者分別予以靜滴0.9% Nacl 100ml，滴注完后，每日常規讓兩組患者口服鈣劑(鈣爾奇，600 mg，1片/日)。

1.3 觀察指標

1.3.1VAS評分：治療前及治療1年后，對兩組患者的疼痛進行評分，比較兩組治療前后組內及兩組間療效差異。疼痛癥狀評分標準：無疼痛計0分；輕度疼痛，一般活動不受影響10～30分；中度疼痛，部分活動受到影響40～60分，重度疼痛，一般活動明顯受到影響70～90分，極重度疼痛，靜息情況下疼痛劇烈100分。

1.3.2骨代謝指標：治療前及治療1年后，分別在空腹下采取兩組患者血清，檢測其血清中骨鈣素、25羥基維生素D、I-膠原片段(I-CTX)及Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)等骨代謝指標，比較兩組治療前后組內及兩組間療效差異。

1.3.3骨密度檢測：治療前及治療1年后，采用雙能X線骨密度測量儀對兩組患者的腰椎及髖部進行BMD檢測，包括腰椎(L1-L4)、股骨頸(Neck)及粗隆(Torch)處骨密度進行測量,比較兩組治療前后組內及兩組間療效差異。

1.3.4不良反應比較：觀察兩組患者滴注唑來膦酸鈉之時及之后3天內，兩組患者是否發生發熱、劇烈骨痛、肌肉酸痛、腹瀉、皮疹、心率失常、眼炎及肝腎損害等不良反應，比較兩組間發生不良反應是否有差異。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0軟件對本次研究的數據進行統計分析和數據管理。將兩組患者的VAS評分、骨代謝指標、骨密度指標等相關計量資料，組內采用配對t檢驗，而兩組間采用兩獨立樣本的t檢驗，而兩組中不良反應數據為計數資料，進行卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者VAS評分及療效差異

兩組骨質疏松癥患者在治療前，VAS疼痛評分處于高水平，經過1年治療以后，無論是國產組還是進口組，與各組治療前相比，VAS評分都有顯著下降(P<0.05)；而從兩組下降幅度來看，進口組VAS評分下降幅度要優于國產組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS評分療效差異Table 1 The two groups’VAS scores before and after treatment

注:兩組治療前后比較,△P<0.05;兩組之間比較,*P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05; comparison between the two groups,*P<0.05.

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

兩組患者使用兩種不同唑來膦酸鈉治療1年后，無論是國產組還是進口組，與各組治療前相比，血清中25羥基維生素D含量較之前明顯升高(P<0.05)；而兩組血清中I-CTX較之前明顯下降(P<0.05)，但兩組間血清中骨鈣素、25羥基維生素D、I-CTX、PINP含量相比沒有差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較Table 2 Bone metabolic index before and after treatment in the two

注:兩組治療前后比較,△P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05.

2.3 兩組患者治療前后BMD指標比較

從數據顯示得出，兩組骨密度中L1-L4、Torch值較各組治療之前明顯上升(P<0.05)，其中以L1-L4上升最為明顯(P<0.001)，而兩組間中L1-L4、Neck、Torch相比較，沒有顯著性差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后骨密度T值評分比較Table 3 BMD T-scores before and after treatment in the two

注:兩組治療前后比較,△P<0.05,△△P<0.001。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05,△△P<0.001.

2.4 兩組患者治療后不良反應比較

統計結果顯示，兩組患者在使用唑來膦酸鈉后，不良反應以發熱和肌肉酸痛為主，其中50例國產組患者出現發熱占50%、肌肉酸痛占22%、腹瀉占2%、心率失常占2%；而在50例進口組患者中出現發熱占20%，肌肉酸痛占10%。兩組均未出現劇烈骨痛、皮疹、眼炎及肝腎損害不良反應。進口組發生發熱不良反應機率低于國產組(P=0.002),其余不良反應，兩組之間沒有統計學差異(P>0.05)。見表4。

注:兩組治療前后比較,△P<0.05。

Note: Within group comparison before and after treatment,△P<0.05.

3 討論

唑來膦酸鈉是一種含氮的可以通過靜脈滴注的雙膦酸鹽，它能夠抑制骨吸收。目前在美國,它被用來治療和預防女性絕經后的OP和治療男性OP及濕疹樣癌導致的骨病[8]。與其他雙膦酸鹽相比，密固達通過靜脈滴注給藥后，不僅生物利用度較高，而且半衰期長，患者1年僅需使用1次，大大提高了患者對藥物的依從性，因而對于那些醫從性較差的患者來說，唑來膦酸鈉會提高患者骨質，預防患者發生骨折的風險[9]。已有研究表明，在絕經后OP試驗中,每年靜滴唑來膦酸鈉5 mg，可以使患者有關骨代謝指標恢復到絕經前水平，即可以使血清中I-CTX降低55%以上，血清中骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)減少29%以上[10]。除此之外，它還可以使患者BMD值增加2.98倍，從而減少患者骨折的發生[11]。但已經有大量臨床研究表明密固達在使用過程中，會發生不少不良反應，例如：出現發熱、肌肉酸痛、皮疹、心率失常、肝腎功能損害等不良反應，其中治療后3天內出現發熱全身肌肉酸痛最為常見，這與文章中的結論一致[12]。

本研究對100例骨質疏松癥患者分別使用唑來膦酸鈉注射液(國產)和唑來膦酸鈉鈉注射液(進口)進行靜脈點滴治療，滴注完后，每日常規讓兩組患者口服鈣劑。觀察兩組患者治療前及治療一年后疼痛VAS評分、骨代謝指標、骨密度(BMD)變化及使用后3天內不良反應發生情況。結果顯示：兩組骨質疏松癥患者經過1年治療以后，無論是國產組還是進口組，VAS評分有顯著下降，但進口組VAS下降幅度要優于國產組；說明進口組的唑來膦酸鈉在緩解由骨質疏松癥引發的疼痛方面，更為明顯；而在骨代謝指標方面，兩組患者與各組治療前相比，血清中25羥基維生素D含量較之前明顯升高，而兩組血清中I-CTX較之前明顯下降，說明兩種不同唑來膦酸鈉是通過增加血清中25羥基維生素D和I-CTX來促進促進骨質的，而兩者之間治療效果沒有差別；當在患者BMD方面，兩組均能增加L1-L4、Torch的骨密度，其中以L1-L4的骨量上升最為明顯，而兩組間中L1-L4、Neck、Torch治療效果沒有差別。但在兩組患者治療后不良反應發生率上，進口組發生發熱不良反應機率低于國產組，其余不良反應的發生，無論是進口的密骨達還是國產的依固沒有差別。由以上討論表明，兩種不同的唑來膦酸鈉均能改善患者骨質，預防骨折的發生，結果和有關文獻報道的結果一致[13-14]，但在VAS評分和發熱上，進口劑型的密骨達要優于國產的依固。