利奈唑胺致乳酸酸中毒及全血細胞減少1例報道及50例文獻復習

張巖巖， 朱 婉， 張靜萍， 陳佰義

利奈唑胺致乳酸酸中毒及全血細胞減少1例報道及50例文獻復習

張巖巖， 朱 婉， 張靜萍， 陳佰義

目的 了解利奈唑胺在臨床應用過程中不良反應發生情況，尤其是導致乳酸酸中毒或全血細胞減少的發病特點。方法 報告1例長療程應用利奈唑胺致乳酸酸中毒及全血細胞減少的病例，并對2000－2015年國內外報道的相關文獻進行復習，對患者的年齡、性別、基礎疾病、不良反應出現時間、預后等情況進行總結分析。結果 50例統計分析結果：患者男女比例為1.78∶1，65歲以上患者占42.0 %，肝、腎功能不全者20例（占40.0 %），乳酸酸中毒平均出現于用藥后5.5周，全血細胞減少平均出現于用藥后3.5周。結論 利奈唑胺致乳酸酸中毒或全血細胞減少更多出現于肝功能受損、長療程用藥和高齡的患者。

利奈唑胺； 乳酸酸中毒； 全血細胞減少； 不良反應

1 病例報告

患者男性，37歲。既往體健，入院前6個月于勞作時右手受外力創傷，手背側局部皮膚破損，伴紅腫，因活動不受限，未處理，至入院前3個月患者逐漸出現左手背側多處皮膚破潰伴周圍紅腫，右手背側皮膚反復破潰未愈合，不影響日常活動，仍未就診。入院前1周，患者因雙手皮膚破潰加重，并出現雙手及雙上肢彌漫性腫脹，就診于當地醫院，行局部清創，應用頭孢菌素類藥物（具體不詳）靜脈滴注1周，治療過程中出現高熱，體溫最高可達40?℃，抽取血培養結果提示金黃色葡萄球菌感染（未做藥敏），于2013年3月20日轉至我院。入院時臨床檢查：體溫38.1?℃，脈搏116次 / min，呼吸16次 / min，血壓140 / 70 mmHg。雙手背多處破潰，表面流膿，雙上肢彌漫性腫脹，表面發紅，皮溫升高，皮膚觸痛陽性，心、肺、腹檢查未見異常。化驗血常規提示白細胞18.80×109/ L，粒細胞比率0.961，紅細胞3.36×1012/ L，血紅蛋白112 g / L，血小板216×109/ L；炎性反應指標C反應蛋白（CRP）180.00 mg / L，降鈣素原（PCT）0.30 ng / L。上肢局部彩超提示病變處肌間液性病變伴氣體樣回聲，皮下軟組織不規則低密度影。入院診斷考慮為社區獲得性cSSTI，壞死性筋膜炎，金黃色葡萄球菌血流感染。經驗性給予萬古霉素1.0 g靜脈滴注每12小時1次，治療1周患者仍反復寒戰、高熱，局部癥狀無好轉，復查血常規示白細胞12.80×109/ L，紅細胞2.96×1012/ L，血紅蛋白94 g / L，血小板260×109/ L；CRP 137 mg / L，PCT 0.27 ng / L；血清乳酸1.30 mmol / L（正常參考值0.50～1.78 mmol / L），再次抽取血培養及局部膿液培養，結果均提示金黃色葡萄球菌，甲氧西林耐藥。考慮萬古霉素在局部組織中的滲透性不足，以及患者可能存在混合感染（如革蘭陰性桿菌、厭氧菌等），將治療方案調整為利奈唑胺0.6 g靜脈滴注每12小時1次，同時合用美羅培南1.0 g每8小時1次靜脈滴注，監測血常規、血乳酸等指標。利奈唑胺應用2周患者體溫逐漸下降，雙上肢腫痛略有緩解，應用5周體溫基本降至正常，上肢腫痛癥狀明顯緩解，復查血常規提示白細胞4.16×109/ L，紅細胞2.80×1012/ L，血紅蛋白74 g / L，血小板213×109/ L；血清乳酸1.70 mmol / L，考慮患者可能出現藥物相關骨髓抑制，將利奈唑胺改為糖肽類抗生素靜脈滴注，患者在應用萬古霉素、替考拉寧后均出現寒戰、高熱、皮膚潮紅伴瘙癢等癥狀，復查血常規白細胞3.43×109/ L，紅細胞2.76×1012/ L，血紅蛋白93 g / L，血小板181×109/ L；CRP 9.03 mg / L，PCT 0.05 ng / L；過敏原總IgE 1 560 ng / mL；血清乳酸1.75 mmol / L，考慮患者可能對糖肽類藥物過敏，再次更換為利奈唑胺靜脈滴注。利奈唑胺累計應用8周時，患者體溫已恢復正常水平，雙手皮膚破潰處愈合良好，雙上肢腫脹消退，但逐漸出現乏力、惡心癥狀，復查血常規白細胞2.67×109/ L，紅細胞1.90×1012/ L、血紅蛋白59 g / L，血小板35×109/ L，血清乳酸水平升高至2.60 mmol / L，考慮患者出現藥物相關乳酸酸中毒及全血細胞減少，立即停用利奈唑胺，更換為達托霉素0.5 g每天1次靜脈滴注。停用利奈唑胺1周后，患者乏力、惡心等癥狀好轉，復查血清乳酸及血常規均恢復至用藥前水平，隨訪至停用利奈唑胺后6周，血清乳酸及血常規維持正常水平。

2 文獻復習

為進一步了解利奈唑胺在臨床應用過程中導致乳酸酸中毒或全血細胞減少的發病特點，我們對2000－2015年國內外報道的相關病例進行復習。

2.1 納入標準

原始的臨床病例報告；應用利奈唑胺后出現乳酸酸中毒或全血細胞減少。

2.2 排除標準

重復報道的病例；聯合用藥方案中包含可能導致乳酸升高或血細胞減少的其他藥物；存在飲酒、肥胖、懷孕、劇烈運動等可能導致乳酸升高或血細胞減少的因素。

2.3 指標定義

乳酸酸中毒：“確切的”乳酸酸中毒定義為血清乳酸≥5 mmol / L，并動脈血pH＜7.25。“可能的”乳酸酸中毒定義為血清乳酸值升高，但血pH值不確定；或明確有代謝性酸中毒，但血清乳酸值不確定。根據Naranjo的藥物不良反應標準，藥物性乳酸酸中毒的定義應與“可能的”級別一致[5]。

全血細胞減少：藥物所致的血細胞（包括白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板）減少的定義為：基線正常者，用藥后血細胞＜正常值下限的75 %，其中中性粒細胞為＜50 %；基線異常者，為用藥后血細胞計數＜75 %基線值，中性粒細胞＜基線值50 %[5]。

2.4 結果

共38篇文獻50例病例[1-4、6-39]被納入統計，包括乳酸酸中毒36例（國內2例），全血細胞減少16例（國內4例），其中2例乳酸酸中毒合并全血細胞減少。

2.4.1 人口學情況 50例病例中，男32例，女18例，男女比例為1.78∶1。年齡6個月～88歲，平均年齡52.7歲，其中65歲以上患者21例，占42.0 %。見表1。

表1 人口學情況Table 1 Demographic data

2.4.2 患者的基礎疾病情況 50例患者中8例既往無基礎疾病，11例合并腎臟疾病，9例合并肝臟疾病。見表2。

表2 基礎疾病情況Table 2 Prof i le of underlying diseases

2.4.3 不良反應出現時間 乳酸酸中毒患者血清乳酸峰值范圍2.8～38.0 mmol / L，中位數10.8 mmol / L，最早出現于用藥后4 h，最晚出現于用藥后16周，平均5.5周，有1例出現于停藥后2 d。全血細胞減少患者白細胞最低值范圍（1.6～5.9）×109/ L、中位數2.6×109/ L，血紅蛋白42～102 g / L、中位數73.5 g / L，血小板（13～93）×109/ L、中位數47.5×109/ L，最早出現于用藥后4 d，最晚出現于用藥后8周，平均3.5周。見表3。

2.4.4 臨床表現 乳酸酸中毒患者多以消化道癥狀為主，全血細胞減少患者多無明顯臨床癥狀。見表4。

2.4.5 轉歸 50例病例中，34例患者好轉， 8例患者死亡，另有8例患者未提及預后情況。34例好轉患者中5例未報道好轉時間，1例經藥物減量后好轉，余28例患者指標好轉出現于停藥后

1～28 d，平均10.2 d，其中24例于14 d內好轉。8例死亡患者出現的不良反應均為乳酸酸中毒，其中4例因原發病病情較重且未及時停藥，

乳酸酸中毒未得到糾正，最終搶救無效，2例死亡原因為原發病白血病，1例為轉移性癌。

表3 不良反應出現時間Table 3 Onset time of adverse reaction

表4 利奈唑胺所致不良反應的臨床表現Table 4 Clinical manifestations of the linezolid-induced adverse reactions

3 討論

乳酸酸中毒是利奈唑胺相關的嚴重不良反應，可導致多器官衰竭，甚至死亡；利奈唑胺致血液系統不良反應中血小板減少和白細胞減少均已有不少報道，但全血細胞減少仍較為少見。我院這例患者為皮膚軟組織感染，創面深達筋膜，入院后參照2011年美國感染性疾病學會（IDSA）專家組發布的MRSA感染的循證治療指南，診斷為社區獲得性cSSTI，壞死性筋膜炎，金黃色葡萄球菌血流感染。對于cSSTI住院患者，該指南指出應給予手術清創、使用廣譜抗生素，并在培養結果得出前進行抗MRSA經驗性治療。本例患者在治療過程中表現出對糖肽類藥物過敏，在利奈唑胺累計應用8周時出現乳酸酸中毒及全血細胞減少，經及時停藥與支持治療，患者血象及血乳酸水平均恢復。

通過對國內外文獻的統計分析，應用利奈唑胺后發生不良反應的患者男性多于女性，這與國內許多文獻相似[40-44]，但目前國內外暫無統計學數據說明不良反應的發生情況是否與性別有關。利奈唑胺的Ⅲ期臨床研究中，共2 046例患者接受了利奈唑胺治療，未見高齡患者安全性和有效性與年輕患者有統計學差異[45]，而本文統計的50例患者中高齡患者所占比例較高，田瑛等[46]的研究提出老年患者用藥后全血細胞減少的發生率及嚴重程度都明顯高于其他人群，可能由于老年患者免疫功能相對較低、合并基礎疾病多、各種臟器功能減退、藥物代謝減緩等多方面因素共同作用，從而導致不良反應更多見于高齡患者。但目前尚無研究報道明確提出高齡是利奈唑胺發生不良反應的獨立危險因素。

所有病例中以肝腎功能不全患者發生不良反應居多，利奈唑胺在體內代謝后經肝（約65 %）、腎（約35 %）雙通道排泄[47]，Stalker等[48]在不同人群中研究發現輕至重度腎功能損害患者利奈唑胺的主要藥動學參數與健康志愿者相似，說明腎臟在利奈唑胺的代謝中可能并不發揮主要的作用。乳酸的清除也主要在肝臟（約60 %）、腎臟（約30 %）中進行，其余少量在骨骼肌、心肌被清除，當肝、腎功能受損時，可通過影響血乳酸清除率，進一步加重乳酸酸中毒的發展程度，因此嚴重腎功能不全會影響乳酸酸中毒的嚴重程度及死亡率。有研究表明，肝臟移植術后患者利奈唑胺血藥濃度是肝功能正常患者的4～6倍[49]，由此推測肝功能受損可影響藥物排泄進而發生不良反應的風險也隨之增加。

經統計后可見長療程用藥后出現不良反應所占比例更高，美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準利奈唑胺的療程為1～2周，最長不超過4周，然而一些患者因人工關節感染、骨髓炎等復雜感染，用藥常常超過推薦療程，本院這例患者因對糖肽類藥物過敏，可供選擇的抗菌藥物有限，利奈唑胺累積應用達8周。Im等[50]提出超過6周的長療程用藥是利奈唑胺相關乳酸酸中毒的危險因素，Birmingham等[51]研究表明，隨著用藥時間的延長，血液系統不良反應的發生率也逐漸升高。但由表3可以看出利奈唑胺在規定療程內也可出現不良反應，用藥數小時出現的早發乳酸酸中毒也已被報道[6]。Pea等[7]提出早發高乳酸血癥可能與利奈唑胺藥物濃度過高有關，晚發高乳酸血癥與利奈唑胺的治療時間有關。因此，我們推測長療程應用利奈唑胺與不良反應發生有關，但并不是獨立的危險因素。

利奈唑胺引起乳酸酸中毒的機制目前多認為可能與線粒體蛋白質合成抑制和線粒體基因多態性有關，臨床表現多以消化道癥狀為主，大多數患者經及時停藥和對癥支持治療后可好轉，而長時間應用利奈唑胺可能會導致更大的線粒體損傷，如未能及時發現并停藥，會導致嚴重后果。全血細胞減少的機制一般認為是骨髓抑制，近年來也有學者認為是免疫介導學說，多為可逆性[8]，患者大多無明顯臨床癥狀。

綜上，臨床醫師在應用利奈唑胺過程中應高度關注乳酸酸中毒、全血細胞減少等罕見的、嚴重的不良反應，尤其是合并肝功能受損、長療程用藥以及高齡的患者，建議在使用利奈唑胺早期或患者出現消化道癥狀即開始監測血乳酸及血常規，一旦發現血乳酸超過正常范圍或血細胞減少，應立即停藥并及時調整治療方案，避免因治療給患者帶來不必要的損害，更加安全、合理的應用利奈唑胺，使患者在最大程度上獲益。

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Linezolid-induced lactic acidosis and pancytopenia: one case report and literature review of 50 cases

ZHANG Yanyan, ZHU Wan, ZHANG Jingping, CHEN Baiyi. （Department of Infectious Diseases, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China）

Objective To understand the adverse reaction pro fi le of linezolid during clinical treatment, especially lactic acidosis and pancytopenia. Methods One case of linezolid-induced lactic acidosis and pancytopenia was described in a patient receiving long-term treatment in our hospital. Similar cases were searched and identi fi ed from literatures reports both in China and abroad from 2000 to 2015 for further review. The data were analyzed in terms of patient age, sex, underlying conditions, as well as onset time, clinical characteristics, and outcomes of the adverse reaction. Results A total of 50 similar cases (male/female ratio: 1.78:1) were analyzed, 42.0 % of which were old patients (at least 65 years old). Liver and/or renal insuf fi ciency was found in 20 cases (40.0 %). The onset of lactic acidosis was at 5.5 weeks after initiation of linezolid on average, and the onset of pancytopenia was at 3.5 weeks after initiation of linezolid. Conclusions Linezolid-induced lactic acidosis or pancytopenia is more frequently found in the elderly patients with hepatic dysfunction and long-term treatment.

linezolid; lactic acidosis; pancytopenia; adverse reaction

R978.1

A

1009-7708 ( 2017 ) 04-0365-06

10.16718/j.1009-7708.2017.04.004

2016-07-05

2017-04-01

遼寧省科技廳項目（2013225303）。

中國醫科大學附屬第一醫院感染科，沈陽 110001。

張巖巖（1988—），女，碩士研究生，主要從事感染性疾病的診治。

張靜萍，E-mail:zjp809302@163.com。