大黃消痔栓直腸給藥聯合四環素片治療納米細菌致Ⅲ型前列腺炎臨床研究

易劍鋒，葉蓁蓁，王新平，邢喜平，田洹，楊彥林

1.甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000

大黃消痔栓直腸給藥聯合四環素片治療納米細菌致Ⅲ型前列腺炎臨床研究

易劍鋒1，2，葉蓁蓁1，王新平2，邢喜平2，田洹2，楊彥林2

1.甘肅中醫藥大學臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730000

目的 探討大黃消痔栓聯合四環素片治療納米細菌致Ⅲ型前列腺炎的臨床療效。方法 選取納米細菌致Ⅲ型前列腺炎患者 120 例，隨機分為治療組和對照組各 60 例。2 組均停用抗感染藥及其他相關制劑，進行飲食及生活干預。2組均予四環素片，每次1片，每日2次，口服。治療組并予大黃消痔栓，每次1粒，每日 1 次，置入肛門 3～4 cm。均 10 d 為 1 個療程，連續 3 個療程。觀察 2 組臨床療效、主要癥狀改善時間及治療前后美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀積分指數（NIH-CPSI），檢測前列腺液（EPS）白細胞、卵磷脂小體數量、尿流率及腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6、IL-8 水平。結果 治療組總有效率為 100.0%（60/60），對照組為 83.3%（50/60），治療組優于對照組（P＜0.05）。治療組骨盆疼痛、排尿癥狀、陰囊潮濕改善時間均低于對照組（P＜0.05）。與治療前比較，2 組治療后 NIH-CPSI 疼痛評分、排尿癥狀評分、生活質量評分及總分，EPS 白細胞、TNF-α、IL-6、IL-8 水平均降低（P＜0.05），卵磷脂小體+++～++++者增多（P＜0.05），尿流率提高（P＜0.05）；治療后治療組 NIH-CPSI 疼痛評分、排尿癥狀評分、生活質量評分及總分，EPS 白細胞、卵磷脂小體++++者及 TNF-α、IL-6、IL-8 水平與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 大黃消痔栓可提高四環素片治療納米細菌致Ⅲ型前列腺炎的臨床療效，減輕前列腺炎癥。

納米細菌；Ⅲ型前列腺炎；大黃消痔栓；直腸給藥

Ⅲ型前列腺炎病因復雜，發病機制尚不明確，通過前列腺組織活檢及前列腺液（expressed prostatic secretion，EPS）細菌分離培養很難找到病原學證據，臨床療效多不理想。研究表明，患者前列腺組織存在炎癥，EPS 中細菌 16SrRNA 的檢出率高達 78.9%[1-2]，說明細菌感染可能是該病的主要病因。研究發現，納米細菌與Ⅲ型前列腺炎關系密切[3-5]，四環素治療有效[6]。但由于血-前列腺屏障和慢性炎癥導致的前列腺周圍瘢痕纖維化或膿腔周圍纖維化的屏障作用，口服或靜脈給藥均無法使前列腺病灶內達到有效的藥物濃度，療效不顯著，復發率高。結合前列腺特殊的解剖位置及外周血管結構，我們采用大黃消痔栓直腸給藥聯合四環素片口服治療Ⅲ型前列腺炎，觀察其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2014 年 7 月－2016 年 7 月甘肅中醫藥大學附屬醫院Ⅲ型前列腺炎患者 120 例。采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組各 60 例。對照組 60 例，年齡 35～51 歲，平均（40.67±7.82）歲；病程 12～42 個月，平均（20.76±8.83）月。治療組年齡 34～50 歲，平均（41.55±8.71）歲；病程 12～40 個月，平均（21.22±9.31）月。2 組患者年齡、病程及治療前美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀積分指數（NIH-CPSI）評分、EPS 常規檢查、尿流率、EPS 細胞因子含量等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經甘肅中醫藥大學附屬醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南（2014版）》[7]，依據國際前列腺炎協作網和美國國立衛生研究院慢性前列腺炎協作研究網共同推薦的標準，即患者主要表現為長期、反復的骨盆區域疼痛或不適，持續時間超過3個月，可伴有不同程度的排尿癥狀和性功能障礙，嚴重影響生活質量；EPS/精液/前列腺按摩后尿液（VB3）細菌培養結果陰性。

1.3 納入標準

①符合上述西醫診斷標準；②患者知情同意并自愿加入本研究；③EPS 納米細菌 16SrRNA 基因 PCR檢測陽性[8]。

1.4 排除標準

①尿路感染、精囊炎、良性前列腺增生、前列腺癌、神經原性膀胱、尿道畸形或狹窄及嚴重的神經官能癥、前列腺腫瘤；②下腹、會陰、腰骶部的其他病變，如腹股溝疝、精索靜脈曲張、附睪炎、直腸結腸疾病等；③過敏體質和對多種藥物過敏者。

1.5 脫落標準

①用藥期間有不良反應，不宜繼續觀察治療者；②失訪或資料不全者；③未按療程要求用藥或治療期間使用其他藥物及相關治療者。本研究無脫落病例。

1.6 治療方法

2組均停用抗感染藥及其他相關制劑，忌辛辣、煙酒及刺激性食物，避免久坐、憋尿，避免受涼，加強體育鍛煉，規律性生活，睡前溫水坐浴 10～15 min。

2 組均予四環素片（250 mg/片，金花企業股份有限公司，批號 101211～101215）1 片，每日 2 次，口服。治療組并予大黃消痔栓（1.5 g/粒，含大黃、槐角、黃芩、黃柏、五倍子、冰片，0.47 g 原藥材/粒。甘肅中醫藥大學附屬醫院制劑中心，批號 131219、140731、151116），每次 1 粒，每日 1 次，置入肛門 3～4 cm。均 10 d 為 1 個療程，共 3 個療程，療程間停藥 2 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀積分指數 參照文獻[9-10]進行 NIH-CPSI 評分。①近 1周經歷的疼痛或不適部位：a.在直腸（肛門）和睪丸（陰囊）之間即會陰部（1 分）；b.睪丸（1 分）；c.陰莖頭部（與排尿無關）（1 分）；d.腰部以下，膀胱或恥骨區（1 分）。②近 1 周所經歷的事件：a.排尿時尿道燒灼感或疼痛（1 分）；b.性高潮后（射精）或性交期間疼痛或不適（1分）。③近 1周上述部位疼痛或不適的頻率（0～5 分）。④近 1 周疼痛或不適的平均程度（0～10 分）。⑤近 1 周自覺排尿不盡的頻率（0～5 分）。⑥近 1 周排尿后 2 h 內又排尿的次數（0～5 分）。⑦近 1 周上述癥狀影響日常工作的程度（0～3 分）。⑧近 1 周考慮自己癥狀的次數（0～3 分）。⑨在以后的生活中，如果上述癥狀持續，患者的感覺（0～6 分）。其中①～④為疼痛評分，⑤⑥為排尿癥狀評分，⑦～⑨為生活質量評分，①～⑨評分之和為 NIH-CPSI總分。1.7.2 主要癥狀改善時間 治療前后患者自我評價骨盆疼痛（會陰部、睪丸、腰部以下、膀胱或恥骨區等部位）、排尿癥狀（尿不盡感及尿頻）、陰囊潮濕情況。患者第一次自覺癥狀較前好轉或消失的時間為癥狀改善時間。

1.7.3 前列腺液鏡檢 治療前后囑患者排空二便，取胸膝跪位或側臥屈膝位，經直腸前列腺按摩取EPS，計數 EPS 中白細胞及卵磷脂小體數量。

1.7.4 尿流率檢測 治療前后囑患者檢查前 1 h 飲水 500 m L，待尿急時將檢查細管放入膀胱，采用Ascend 尿動力分析儀（美國 Laborie 公司）檢測排尿量、尿流時間、尿流速度，記錄最大尿流率和平均尿流率。

1.7.5 前列腺液細胞因子檢測 治療前后采用ELISA 試劑盒（上海酶聯生物科技有限公司）檢測EPS 中腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6及 IL-8 的含量。采用 Thermo MK3 全自動酶標儀（美國賽默飛世爾科技公司）在 450 nm 波長依序測量各孔的吸光度（OD 值），以標準物的濃度為橫坐標，OD 值為縱坐標，繪出標準曲線，根據樣品的 OD 值由標準曲線查出相應的濃度。

1.7.6 前列腺指檢 治療前后檢查患者前列腺壓痛及質地。參照《前列腺外科》[11]將前列腺壓痛分為正常、輕度壓痛、中度壓痛、壓痛明顯難忍或觸痛。治療后壓痛程度減輕者即為“改善”，無壓痛者即為“壓痛消失或正?！薄Ｇ傲邢儋|地以“鼻尖”硬度為正常，超過此程度為硬度增加。

1.8 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]及 NIH-CPSI 評分方法[9-10]擬定。治愈：癥狀、體征消失或基本消失，NIH-CPSI總分減少≥95%；前列腺壓痛消失，質地正常或接近正常；EPS 檢查連續 2 次以上正常。顯效：癥狀、體征明顯改善，60%≤NIH-CPSI總分減少＜95%；前列腺壓痛及質地均明顯改善；EPS 檢查連續 2次以上白細胞較治療前減少≥60%。有效：癥狀、體征有所好轉，30%≤NIH-CPSI總分減少＜60%；前列腺壓痛及質地均有所改善；EPS檢查連續 2 次以上白細胞較治療前減少 30%～60%。無效：癥狀、體征均無改善，甚或加重，NIH-CPSI總分減少＜30%或無變化；前列腺壓痛及質地均無改善；EPS 檢查連續 2 次以上白細胞較治療前減少＜30%或無變化。

1.9 統計學方法

采用 SPSS19.0 統計軟件進行分析。計量資料以—x±s表示，組內比較采用配對 t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較

治療組總效率為 100.0%（60/60），對照組為 83.3%（50/60），治療組高于對照組（P＜0.05），見表 1。

表 1 2 組Ⅲ型前列腺炎患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 2 組治療后主要癥狀改善時間比較

治療組骨盆疼痛、排尿癥狀、陰囊潮濕改善時間均少于對照組（P＜0.05），見表 2。

表 2 2 組Ⅲ型前列腺炎患者治療后主要癥狀改善時間比較（—x±s，d）

2.3 2 組治療前后美國國立衛生研究院慢性前列腺炎癥狀積分指數評分及前列腺液白細胞比較

與治療前比較，2 組治療后 NIH-CPSI 總分、疼痛評分、排尿癥狀評分、生活質量評分及 EPS 白細胞均明顯降低（P＜0.05）；治療后治療組上述指標均低于對照組（P＜0.05）。見表 3。

2.4 2 組治療前后 EPS 卵磷脂小體比較

2 組治療后的卵磷脂小體+++～++++者較治療前增多（P＜0.05），治療后治療組卵磷脂小體++++者多于對照組（P＜0.05）。見表 4。

2.5 2 組治療前后尿流率比較

2組最大尿流率、平均尿流率較治療前增加（P＜0.05），治療后治療組最大尿流率、平均尿流率高于對照組（P＜0.05），見表 5。

2.6 2 組治療前后前列腺液細胞因子比較

2 組患者 EPS 中 TNF-α、IL-6、IL-8 均較治療前下降（P＜0.05），治療后治療組 EPS 中 TNF-α、IL-6、IL-8 的含量低于對照組（P＜0.05），見表 6。

表 3 2 組Ⅲ型前列腺炎患者治療前后 NIH-CPSI評分及 EPS 白細胞比較（—x±s）

表 4 2 組Ⅲ型前列腺炎患者治療前后 EPS 卵磷脂小體比較（例）

表 5 2 組Ⅲ型前列腺炎患者治療前后尿流率比較（—x±s，m L/s）

表 6 2 組Ⅲ型前列腺炎患者治療前后 EPS 中細胞因子含量比較（—x±s，μg/L）

3 討論

納米細菌感染可誘發前列腺慢性炎癥及前列腺結石形成，是Ⅲ型前列腺炎發病的重要因素[5，13]。由于納米細菌的礦化特性，以致很多抗生素難以發揮抗菌效應。體外研究發現，四環素能沉積在納米細菌鈣化的外殼上并穿透外殼發揮抗菌作用[14]。這一發現亦在動物實驗[13]和臨床研究[6，15]中得到了進一步證實。本研究結果顯示，四環素片口服治療納米細菌感染致Ⅲ型前列腺炎的總有效率為 83.3%，其對患者的癥狀及生活質量均有明顯改善。TNF-α 和 IL-8 是促炎性細胞因子，通過介導炎癥細胞粘附、游走、浸潤及中性粒細胞脫顆粒，促進炎癥反應并形成慢性炎癥；IL-6是抗炎性細胞因子，通過下調和抑制前炎性細胞因子合成及產生而抑制炎癥反應，三者均參與前列腺炎癥反應，與前列腺慢性炎癥密切相關[16-17]。根據本研究治療前后 EPS 中白細胞、卵磷脂小體及細胞因子TNF-α、IL-6、IL-8 檢測結果，四環素片可有效控制患者的前列腺局部感染和炎癥，改善 EPS質量，提高EPS 中卵磷脂小體數量，與上述研究的結論一致。但是，本研究中對照組的臨床總效率明顯低于另外2項臨床研究[6，15]，考慮可能與納入病例的病程較長有關，長期反復慢性炎癥導致的前列腺組織纖維化可對治療藥物進入前列腺組織產生屏障作用[18]，因而影響了治療效果。

血-前列腺屏障的存在、慢性炎癥所致的前列腺組織纖維化及 EPS 的異常[18-19]，導致經口服和靜脈給藥途徑很難使藥物進入前列腺并保持有效的治療濃度。Shafik A 等[20-21]研究發現，泌尿生殖靜脈叢與直腸下段痔靜脈叢間存在 2～6條痔生殖靜脈交通支，這些交通支能將直腸回流的靜脈血液單向輸送到前列腺周圍的泌尿生殖靜脈叢。這一發現為經直腸給藥治療前列腺疾病提供了解剖學依據和新途徑。劉建勛等[22]通過同位素示蹤法發現，藥物經直腸吸收迅速并在 5 min 后到達前列腺并富集，且至 24 h 仍維持一定水平?？梢姡浿蹦c給藥可使治療藥物跨過血-前列腺屏障或炎癥導致的纖維屏障直接通過直腸靜脈和淋巴網進入前列腺內，從而發揮治療作用。

慢性前列腺炎的中醫病機主要為濕熱瘀阻，依據中醫“異病同治”原理，本研究在四環素片口服的基礎上聯合大黃消痔栓直腸給藥，結果顯示，治療組整體療效、癥狀改善、局部感染和炎癥的控制、EPS 質量的改善上均優于對照組，癥狀改善時間亦明顯縮短，且癥狀評分的改善優于明愛民等[15]單獨使用四環素治療納米細菌致Ⅲ型前列腺炎的臨床研究。

大黃消痔栓中大黃瀉下攻積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀，槐角清熱瀉火、涼血止血，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，五倍子斂肺澀腸、止血解毒，冰片清熱解毒、消腫止痛、防腐生肌，可開竅通絡，引藥直達病所，促進藥物滲透吸收。方中諸藥合用，使濕熱之邪得去，氣血運行通暢，有形之邪得散，腫脹消除。研究表明，大黃消痔栓具有抗炎、消腫、鎮痛、止血之效[23]。本研究顯示，大黃消痔栓直腸給藥可顯著提高四環素片的療效，有利于前列腺局部炎癥的控制和消退，進一步顯現了大黃消痔栓的功效，表明經直腸給藥治療前列腺炎的可行性。大黃消痔栓對前列腺局部炎癥的控制及細胞因子的調控作用有效地解除了炎癥刺激導致的膀胱頸、前列腺平滑肌及盆底肌痙攣，從而緩解骨盆區疼痛、降低尿道內壓，亦加速患者骨盆疼痛及排尿癥狀的改善。此外，大黃消痔栓對前列腺炎癥有效、快速控制，亦可改善炎癥屏障的阻礙及 EPS 質量，有利于其他治療藥物進入前列腺并保持有效治療濃度。

綜上，大黃消痔栓直腸給藥聯合四環素片口服治療納米細菌致Ⅲ型前列腺炎符合前列腺的解剖結構及該病病理改變和病原學特征，療效顯著。

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Clinical Study on Dahuang Xiaozhi Suppository Combined With Tetracycline in Treating Type Ⅲ Prostatitis Infected With Nano-bacteria

YI Jian-feng1,2, YE Zhen-zhen1, WANG Xin-ping2, XING Xi-ping2, TIAN Yuan2, YANG Yan-lin2(1. Clinical School, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China; 2. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China)

Objective To investigate the clinical efficacy of Dahuang Xiaozhi Suppository combined With tetracycline in treating type Ⅲ prostatitis infected With nano-bacteria. Methods Totally 120 patients of type Ⅲprostatitis infected With nano-bacteria were random ly divided into treatment group and control group, With 60 cases in each group. Both groups were disabled anti-infective drugs and other preparations for diet and life intervention. Both groups

tetracycline, once a tablet, tw ice a day, orally. The treatment group received Dahuang Xiaozhi Suppository, once a capsule, once a day, placing in the anus 3–4 cm. 10 d was a treatment course, for 3 courses. The clinical efficacy, major symptoms improving time, NIH-CPSI, leukocyte count and ecithin corpuscles in expressed prostatic secretion (EPS), urinary flow rate, and cytokine content of TNF-α, IL-6, IL-8, were evaluated. Results The total effective rate was 100.0% (60/60) in treatment group and 83.3% (50/60) in the control group, and treatment group was higher than the control group (P＜0.05). Pelvic pain, urinary symptom, and scrotum wet improvement time of treatment group were lower than the control group (P＜0.05). Compared With before the treatment, the NIH-CPSI pain scores, urinary symptom scores, life quality score, leukocyte count and TNF-α, IL-6, IL-8 content of EPS in both groups were significantly lower after treatment (P＜0.05), and the cases With lecithin corpuscles +++ – ++++ in bothgroups significantly increased after treatment (P＜0.05). The urinary peak flow rate and mean flow rate in both groups were higher after treatment (P＜0.05). There was statistical significance in the scores of NIH-CPSI pain, urinary symptom and life quality, leukocyte count and TNF-α, IL-6, IL-8 content of EPS, and the cases With lecithin corpuscles ++++ between the two groups (P＜0.05). Conclusion Dahuang Xiaozhi Suppository can improve the efficacy of treating type Ⅲ prostatitis infected With nano-bacteria. Combining Dahuang Xiaozhi Suppository With tetracycline can reduce prostate inflammation, With obvious efficacy.

nano-bacteria; type Ⅲ prostatitis; Dahuang Xiaozhi Suppository; rectal administration

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.009

R277.573.3

A

1005-5304(2017)08-0036-05

2016-11-20）

（

2016-12-09；編輯：季巍?。?/p>

國家自然科學基金(81060304)；甘肅省中醫藥管理局科研課題(GEK-2015-63)；甘肅中醫藥大學附屬醫院科研及技術創新基金項目（2014 年）

王新平，E-mai l：lzyywxp@sina.com