慢性乙型肝炎患者血紅蛋白與肝細胞脂肪變的相關性及其臨床價值

王 鵬， 張志僑， 呂國濤， 王功遂， 陳曉巧， 明 朗，鄭 翀， 陳樂無， 謝秋里， 何杰雄， 黃 勇

(佛山市順德區第一人民醫院 感染性疾病科， 廣東 佛山 528300)

論著/病毒性肝炎

慢性乙型肝炎患者血紅蛋白與肝細胞脂肪變的相關性及其臨床價值

王 鵬， 張志僑， 呂國濤， 王功遂， 陳曉巧， 明 朗，鄭 翀， 陳樂無， 謝秋里， 何杰雄， 黃 勇

(佛山市順德區第一人民醫院 感染性疾病科， 廣東 佛山 528300)

目的 研究慢性乙型肝炎(CHB)患者血紅蛋白和肝細胞脂肪變的相關性及其臨床價值。方法 回顧性收集2006年1月-2014年12月在佛山市順德區第一人民醫院住院行肝穿刺活組織檢查的1580例CHB患者的臨床和病理資料，其中216例(13.67%)患者合并肝細胞脂肪變(肝細胞脂肪變組)，1364例(86.33%)為非肝細胞脂肪變患者(非肝細胞脂肪變組)。按血紅蛋白水平由低到高分為1組、2組和3組，對3組的臨床和病理特征進行分析和比較。計量資料2組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；等級資料2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。兩變量間相關性采用Spearman秩相關分析。采用單因素logistic回歸分析和多因素逐步logistic回歸分析探索肝細胞脂肪變的影響因素。結果 BMI、收縮壓、舒張壓、尿酸、TC、LDL和HBV DNA載量在不同血紅蛋白水平的組間差異有統計學意義(F值分別為12.718、3.024、4.026、4.624、38、276、28.108、7.358，P值均<0.05)，且在1組、2組、3組間呈升高趨勢。1組、2組和3組患者的肝細胞脂肪變發病率分別為7.59%、11.76%和21.67%，差異有統計學意義(χ2=44.23，P<0.05)。血紅蛋白和肝細胞脂肪變呈正相關性(rs=0.211，P<0.001)。多因素logistic回歸分析顯示血紅蛋白、BMI、年齡、性別、AST、TG和尿酸是CHB患者肝細胞脂肪變的獨立影響因素[比值比分別為1.066、1.576、1.041、0.261、0.987、1.690、1.006，P值均<0.05]。BMI、LDL、TG、TC、血紅蛋白、年齡、尿酸和血糖的受試者工作特征曲線下面積分別為0.852、0.701、0.694、0.689、0.675、0.654、0.619和0.612，其95%可信區間分別為0.811～0.893、0.662～0.740、0.653～0.734、0.650～0.728、0.637～0.714、0.617～0.691、0.575～0.662和0.569～0.655(P值均<0.01)。結論 血紅蛋白高的CHB患者更容易合并肝細胞脂肪變，血紅蛋白可能是CHB患者肝細胞脂肪變的獨立影響因素，高血紅蛋白對于肝細胞脂肪變具有一定的預測價值，值得進一步研究。

肝炎, 乙型, 慢性； 血紅蛋白類； 脂肪肝； 回歸分析

我國是HBV感染的高發地區，2006年我國流行病學調查顯示人群的HBsAg陽性率約為7.18%，按13億人口推算我國目前約有HBV感染者約9300萬[1-2]。隨著物質生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為最常見的肝臟疾病。在西方發達國家，每3個人中就有1人發生NAFLD[3]。Machado等[4]報道在慢性乙型肝炎(CHB)患者中脂肪肝的發病率約為29.6%，提示CHB患者合并NAFLD日趨普遍。Sung等[5]報道NAFLD顯著增加心血管疾病的風險。Jin等[6]報道肝細胞脂肪變與恩替卡韋抗病毒治療失敗顯著相關。因此，有必要對CHB患者合并肝細胞脂肪變的臨床特征和影響因素進行研究。

近年來一些非創傷性的生化檢測方法已用于評估肝細胞脂肪變。Trak-Smayra等[7]報道血清游離血紅蛋白亞基與NAFLD患者肝臟病變的嚴重程度正相關，可作為NAFLD患者肝損傷嚴重程度的血清標志物。中國亦有學者[8-9]報道血紅蛋白濃度與NAFLD發病率密切相關，血紅蛋白具有一定的預測價值。然而在CHB患者群體中，血紅蛋白與肝細胞脂肪變的相關性及其臨床價值尚未明確。因此，本研究的目的在于研究CHB患者群體中血紅蛋白與肝細胞脂肪變的相關性及其臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2006年1月-2014年12月在本院住院行肝穿刺活組織檢查的1580例CHB患者的臨床和病理資料，其中216例(13.67%)患者合并肝細胞脂肪變(肝細胞脂肪變組)，1364例(86.33%)為非肝細胞脂肪變患者(非肝細胞脂肪變組)。入選標準參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[10]。排除標準：(1)合并HCV、HIV感染; (2)合并自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病等其他慢性肝病;(3)合并肝細胞癌;(4)肝活組織檢查不符合病理診斷標準；(5)乙醇攝入量:男性≥140 g/周或女性≥70 g/周。

1.2 資料收集和實驗室檢查 收集患者的人口學資料，包括性別、年齡、飲酒史、糖尿病、高血壓病等病史。受檢對象均于肝穿刺當天抽取清晨空腹靜脈血。使用Olympus Aul000全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海科華東菱診斷用品有限公司)；采用PCR法檢測血清HBV DNA(深圳市達爾安生物工程有限公司)；采用美國Abboa公司AXSYM全自動免疫分析系統和微粒子免疫檢測試劑盒檢測HBeAg定量(單位為PEIU/ml，<0.28 PEIU/ml為陰性)。

1.3 組織病理學檢查 所有患者均于入院后第2天行肝穿刺。肝組織標本要求：長度≥1.5 cm，匯管區≥7個。標本用10%的甲醛溶液固定，常規石蠟切片，行HE、網狀(Gorden-Sweet法)、Masson三色和膠原纖維染色。病理學診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[10]，由2名病理學醫師獨立盲法閱片(2位評分者一致性檢驗kappa系數=0.959)。肝細胞脂肪變分級基于Kleiner等[11]提出的分級標準：F0(肝細胞脂肪變比例<5%)、F1(5%～32%)、F2(33%～65%)和F3(≥66%)。本研究中，非肝細胞脂肪變組定義為F0，肝細胞脂肪變組定義為F1～F3(圖1)。

圖1 肝細胞脂肪變的病理分級(伊紅染色，×200) a:無脂肪變性F0； b: 輕度脂肪變性F1； c:中度脂肪變性F2; d: 重度脂肪變性F3

2 結果

2.1 一般資料 肝細胞脂肪變組患者的血紅蛋白、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、尿酸、血糖、TC、TG和LDL水平均高于非肝細胞脂肪變組患者，而HBV DNA和AST水平低于非肝細胞脂肪變組患者，2組間差異均有統計學意義(P值均<0.05)。

2.2 不同血紅蛋白組的基線特征比較 為進一步研究血紅蛋白水平和肝細胞脂肪變的相關性，按基線血紅蛋白水平由低到高分為3組：1組，≤142 g/L(女：≤123 g/L)；2組，143～153 g/L(女：124～131 g/L)；3組，≥154 g/L(女：≥132 g/L)。3組患者的臨床和病理特征見表2。BMI、收縮壓、舒張壓、尿酸、TC、LDL和HBV DNA載量組間比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)，且在1、2、3組間呈逐漸升高的趨勢。

血紅蛋白1、2、3組患者的肝細胞脂肪變發病率分別為7.59%、11.76%和21.67%，差異有統計學意義(χ2=44.23，P<0.05)，提示基線血紅蛋白高的患者更容易合并肝細胞脂肪變。

表1 2組患者的臨床和病理特征

2.3 血紅蛋白和肝細胞脂肪變的相關性 Spearman相關性分析顯示，血紅蛋白和肝細胞脂肪變存在正相關(rs=0.211，P<0.001)。

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析 單因素logistic回歸分析提示血紅蛋白、BMI、年齡、性別、尿酸、TG、AST、空腹血糖、收縮壓、舒張壓、HBV DNA載量、TC、LDL和炎癥分級可能和肝細胞脂肪變相關(P值均<0.01)。進一步多因素逐步logistic回歸分析表明，血紅蛋白、年齡、性別、BMI、AST、TG和尿酸是CHB患者肝細胞脂肪變的獨立影響因素(P值均<0.05)(表3)。

2.5 血紅蛋白的臨床預測價值 以肝細胞脂肪變為因變量，采用ROC曲線對各自變量的臨床預測價值進行評價(表3)。結果顯示BMI、LDL、TG、TC、血紅蛋白、年齡、尿酸和血糖的AUC由高至低分別為0.852、0.701、0.694、0.689、0.675、0.654、0.619和0.612(P值均<0.01)，提示以上指標對肝細胞脂肪變具有良好的預測價值。

3 討論

本研究發現在CHB患者群體中，血紅蛋白和肝細胞脂肪變存在正相關，血紅蛋白高的患者更容易合并肝細胞脂肪變，多因素logistic回歸分析進一步表明血紅蛋白可能是CHB患者肝細胞脂肪變的獨立影響因素。

表2 不同血紅蛋白組患者的臨床和病理特征

表3 肝細胞脂肪變影響因素的單變量和多變量logistic回歸分析

注：OR，比值比；95%CI, 95%可信區間；AUC,ROC曲線下面積

Xu等[8]報道血紅蛋白高的人群具有更高的NAFLD發病風險。Yu等[9]報道血紅蛋白水平和NAFLD的發病風險存在正相關。Yilmaz等[12]報道在一組未合并代謝綜合征的患者中，NAFLD患者的血紅蛋白水平明顯高于非NAFLD患者。本研究發現高血紅蛋白的CHB患者肝細胞脂肪變發病風險明顯升高，研究結論與上述研究一致。

Yu等[9]報道血紅蛋白水平和NAFLD的相關關系獨立于BMI、糖尿病和其他代謝綜合征危險因素之外。Yilmaz等[12]報道在未合并代謝綜合征的NAFLD患者中，在校正血脂、血糖等常見脂肪肝影響因素的混雜作用后，血紅蛋白水平是非酒精性脂肪性肝炎的獨立危險因素，提示血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間可能存在獨立的關聯。蔡雯等[13]通過logistic回歸校正性別、年齡、肥胖、血糖、TG、HDL后血紅蛋白是NAFLD的獨立危險因素 。蘇大芝等[14]報道在排除代謝綜合征和肥胖對NAFLD的影響后，血紅蛋白對NAFLD的影響作用仍然存在，說明血紅蛋白是獨立于代謝綜合征和肥胖之外NAFLD的風險因素。本研究發現在校正了BMI、性別、年齡、尿酸、TG等常見肝細胞脂肪變危險因素的混雜作用后，血紅蛋白仍然是肝細胞脂肪變的危險因素，提示血紅蛋白可能是CHB患者肝細胞脂肪變的的獨立危險因素，研究結論與上述研究一致。

多位學者[8-9,13]報道血紅蛋白對于NAFLD發病率具有一定的預測價值。本研究發現血紅蛋白預測肝細胞脂肪變的AUC為0.675，提示血紅蛋白對于肝細胞脂肪變具有一定的預測價值，研究結果與上述研究較為一致。

雖然血紅蛋白和肝細胞脂肪變關聯的具體機制尚未明確，但以下考慮有助于部分解釋血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間的關聯:(1)劉相佟等[15]通過5年的前瞻性隊列研究發現血紅蛋白與代謝綜合征及其組分肥胖、高血壓、高血糖、高血脂存在相關性, 多因素logistic回歸分析顯示在調整了年齡、性別的混雜效應后，血紅蛋白的升高與代謝綜合征發病風險的增加呈正相關，提示血紅蛋白可作為代謝綜合征發病的一個預測指標，而肥胖、糖尿病和高血脂同樣是NAFLD的危險因素。肥胖、糖尿病和高血脂作為兩者共同的影響因素能夠部分解釋血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間的關聯。(2)從生活角度來看，NAFLD的發病和高脂肪、高蛋白飲食關系密切。而血紅蛋白同樣會受到飲食習慣的影響，高脂肪、高蛋白飲食的人群中較少出現低血紅蛋白。因此，高脂肪、高蛋白飲食可能是高血紅蛋白者更容易合并肝細胞脂肪變的原因之一。(3)結合珠蛋白是一種急性階段蛋白，當機體存在炎癥反應時結合珠蛋白增加，是NAFLD進展的潛在決定因素。由于結合珠蛋白可調節游離血紅蛋白水平，因此結合珠蛋白能夠部分解釋血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間的相關性[16]。

本研究的不足之處在于作為一項橫斷面研究，研究的結果只能夠說明血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間存在相關關系，而未能說明血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間是否存在因果關系。本研究的優勢在于所有病例的肝細胞脂肪變均為病理診斷。肝活組織檢查作為診斷肝細胞脂肪變、炎癥和纖維化的金標準，能夠提供更加準確的診斷，有助于臨床學者更準確的理解血紅蛋白和肝細胞脂肪變之間的關系。

綜上所述，血紅蛋白高的CHB患者更容易合并肝細胞脂肪變，血紅蛋白可能是CHB患者肝細胞脂肪變的獨立影響因素，高血紅蛋白對于肝細胞脂肪變具有一定的預測價值，值得進一步研究。

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引證本文：WANG P, ZHANG ZQ, LYU GT, et al. Clinical value of hemoglobin and its association with hepatocyte steatosis in chronic hepatitis B patients[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1274-1279. (in Chinese) 王鵬， 張志僑， 呂國濤， 等. 慢性乙型肝炎患者血紅蛋白與肝細胞脂肪變的相關性及其臨床價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1274-1279.

(本文編輯：林 姣)

Clinical value of hemoglobin and its association with hepatocyte steatosis in chronic hepatitis B patients

WANGPeng,ZHANGZhiqiao,LYUGuotao,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstPeople′sHospitalofShunde,Foshan,Guangdong528300,China)

Objective To investigate the clinical value of hemoglobin and its association with hepatocyte steatosis in chronic hepatitis B (CHB) patients. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical and pathological data of 1580 CHB patients who were hospitalized in The First People′s Hospital of Shunde from January 2006 to December 2014 and underwent liver biopsy, among whom 216 (13.67%) had hepatocyte steatosis (hepatocyte steatosis group) and 1364 had no hepatocyte steatosis (non-hepatocyte steatosis group). The patients were divided into groups 1, 2, and 3 according to hemoglobin level, and the clinical and pathological features were analyzed and compared between the three groups. Thet-test was used for comparison of continuous data between group; a one-way analysis of variance was used for comparision between multiple groups. The Mann-WhitneyUtest was used for ranked data between groups. The Kruskal-wallisHtest was used for ranked data between multiple groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Spearman correlation analysis was also performed to determine the correlation between two variables. Univariate logistic regression analysis and multivariate stepwise regression analysis were used to identify the influencing factors for hepatocyte steatosis. Results Body mass index (BMI), systolic pressure, diastolic pressure, uric acid, total cholesterol, low-density lipoprotein, and HBV DNA load increased with the increase in hemoglobin level (F=12.718,3.024,4.026,4.624,38.276,28.108,7.358, allP<0.05). The incidence rates of hepatocyte steatosis in groups 1, 2, and 3 were 7.59%, 11.76%,and 21.67%, respectively (χ2=44.23,P<0.05). Hemoglobin was positively correlated with hepatic steatosis (rs=0.211,P<0.001). The multivariate logistic regression analysis showed that hemoglobin (odds ratio [OR]=1.066,P<0.05), BMI (OR=1.576,P<0.05), age (OR=1.041,P<0.05), sex (OR=0.261,P<0.05), aspartate aminotransferase (OR=0.987,P<0.05), triglyceride (OR=1.690,P<0.05), and uric acid (OR=1.006,P<0.05) were independent influencing factors for hepatocyte steatosis in CHB patients. The area under the receiver operating characteristic curve was 0.852 (95% confidence interval [CI]: 0.811-0.893,P<0.01) for BMI, 0.701 (95%CI: 0.662-0.740,P<0.01) for low-density lipoprotein, 0.694 (95%CI: 0.653-0.734,P<0.01) for triglyceride, 0.689 (95%CI: 0.650-0.728,P<0.01) for total cholesterol, 0.675 (95%CI: 0.637-0.714,P<0.01) for hemoglobin, 0.654 (95%CI: 0.617-0.691,P<0.01) for age, 0.619 (95%CI: 0.575-0.662,P<0.01) for uric acid, and 0.612 (95%CI: 0.569-0.655,P<0.01) for blood glucose. Conclusion CHB patients with a high hemoglobin level tend to develop hepatocyte steatosis, and hemoglobin may be an independent influencing factor for hepatocyte steatosis in CHB patients. A high hemoglobin level has a certain value in predicting hepatocyte steatosis and awaits further research.

hepatitis B, chronic； hemoglobins； fatty liver； regression analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.014

2017-01-13；

2017-02-14。

廣東省衛生廳立項資助課題(A2016450；A2013695)

王鵬(1962-)，男，副主任醫師，主要從事乙型肝炎、肝硬化、脂肪肝防治方面的研究。

張志僑，電子信箱：sdgrxjbk@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)07-1274-06