P53調控細胞凋亡在肝細胞癌治療中的作用

高 斯， 趙相軒， 盧再鳴

(中國醫科大學附屬盛京醫院 放射科， 沈陽 110000)

P53調控細胞凋亡在肝細胞癌治療中的作用

高 斯， 趙相軒， 盧再鳴

(中國醫科大學附屬盛京醫院 放射科， 沈陽 110000)

在大部分肝細胞癌患者中，P53都存在異常或突變，這就使恢復P53功能成為肝癌治療中一項引人注目的研究。對P53與Bcl-2蛋白家族、microRNA、TGFβ、HBV、HCV、蛋白激酶B各因子之間的關系和P53在化療藥物中調控細胞凋亡作用的研究進展進行綜述，為改進肝癌治療效果提供有益線索。

癌， 肝細胞； 基因, p53； 細胞凋亡； 治療； 綜述

肝細胞癌(簡稱肝癌)是國內外最常見及致命的惡性腫瘤之一，發病隱匿，不能及時診斷及有效治療。肝癌患者大多存在P53的異常或突變，這種變異導致細胞凋亡無法正常進行[1]。本文旨在通過總結P53與各調控因子及通路之間的關系，以及P53在化療藥物中調控細胞凋亡的作用，為肝癌治療提供新的線索。

1 B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白

Bcl-2家族蛋白包括抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，前者包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-2相關蛋白A1等，后者包括Bax、Bak和Bcl-xs等，兩者與具有促凋亡作用的BH3-only蛋白相互作用，調節線粒體外膜透化、介導線粒體凋亡、激活下游的caspase級聯反應，最終誘導凋亡。一般來說，抗癌藥誘導腫瘤細胞的死亡，需要通過上游信號介質(如P53)來實現BH3-only蛋白的激活，然而這些上游信號介質在腫瘤的發展或耐藥中，通常突變、丟失或被沉默。為了避免P53異常導致的BH3-only蛋白無法激活，一種名為“BH3-mimetics”的療法被提出來，ABT-737和ABT-263等化合物可結合Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w，取代內生的BH3-only的位置，從而通過依賴于Bax/Bak的促凋亡機制，誘導腫瘤細胞凋亡。然而，Mcl-1和A1卻不受ABT-737和ABT-263化合物的抑制[2-3]，甚至ABT-263可上調Mcl-1，并增加Mcl-1的穩定性[4]。而Zhao等[5]進一步發現低劑量ABT-263單一療法并不能促進肝癌細胞凋亡，而Survivin抑制劑YM-155可通過基因沉默的方式，顯著提高ABT-263的促凋亡作用，并且ABT-263和YM-155的聯合療法對正常肝細胞無促凋亡作用，說明“BH3-mimetics”聯合療法具有廣闊的發展前景。雖然“BH3-mimetics”療法的研究取得了新進展，但目前還沒有被批準用于臨床的藥物，且探索聯合其他常規或靶向藥物的最佳治療策略也需要時間，有關于“BH3-mimetics”療法還有很大的研究空間，如可以通過識別更多的上游信號介質，深入了解與Bcl-2家族蛋白相關的信號通路，為肝癌提供更多的藥物靶點。

2 微RNA(microRNA，miRNA)

miRNA是一類長度為20～24 nt的非編碼小RNA，可識別目標基因轉錄產物mRNA的3′非翻譯區補充結合位點，從而阻斷翻譯過程，影響細胞增殖。在肝癌細胞中，P53和miRNA調控網絡與細胞增殖、凋亡以及上皮-間質細胞轉分化等有關，已報道與該調控網絡有關的肝癌特異性miRNA有：miR-34a、miR-125a-5p、miR-125b、miR-200b/a、miR-194-1/125、miR-194-2/192、miR-26a、miR-18a、miR-23a、miR-122、miR-122*、miR-145-5p、miR-221、miR-519d、miR-1228。其中，miR-26a是P53活化因子，miR-122和miR-122*是P53調控因子，miR-145-5p、miR-221、miR-519d、miR-1228既是P53調節因子，也是效應因子，其余miRNA均為P53效應因子。大部分肝癌特異性miRNA有抑癌性，可以誘導細胞凋亡，減少腫瘤的擴散和轉移等，也有少數miRNA具有致癌性，如miR-221、miR-519d、miR-1228，miR-34a既有抑癌性，又有致癌性[6-8]。最新的研究結果對P53與miRNA調控網絡有了更清晰的認識，Yang等[9]報道在多柔比星作用后的HepG2細胞中激活P53，不同miRNA具有差異性表達，33種miRNA可被P53調節，其中has-miR-9-5p等12種被上調，has-miR-3662等21種被下調。同樣在多柔比星作用后的肝癌細胞中，miR-221可以下調P53抑制因子mdm2，從而上調P53，且三者形成miR-221-mdm2-P53反饋調節循環，說明多種特異性miRNA與多柔比星存在緊密的聯系，而miR-221有望成為肝癌的新型治療靶點[10]。Hu等[11]報道miR-122可通過中斷P53與cyclin G1之間的聯系，下調cyclin G1，抑制HBV復制，從而減少肝癌發生。miRNA家族雖然龐大，但目前所發現的與P53和肝癌相關的miRNA卻不多，尋找新型miRNA、深入探索P53與miRNA調控網絡、發掘更多化療藥物與特異性miRNA的聯系可能成為未來研究的焦點，從而為聯合化療開辟一條新路徑。

3 轉化生長因子(TGF)β

TGFβ是一種可以調節細胞生長、分化的細胞因子，并且在不同的環境下，TGFβ對于細胞生長的調節表現出不同的作用，在分化良好的肝癌細胞中，TGFβ可以誘導肝癌細胞衰老、抑制肝癌細胞生長，而在分化差的肝癌細胞中，TGFβ并沒有明顯的抑癌作用[12]。另外在肝損傷及修復的早期階段，它可以抑制細胞生長、促進細胞凋亡，而在腫瘤惡化階段，它卻又促進癌細胞的擴散[13]。但在P53失活的情況下，腫瘤細胞中的TGFβ1亞型水平顯著提高，TGFβ在腫瘤進展的早期階段反常地促進腫瘤形成[14]。近期，研究者們發現了一些同時與TGFβ和P53相關的新分子，如Fan等[15]發現程序化死亡因子5可以逆轉TGFβ誘導的上皮間質轉化及侵襲，同時增強順鉑的藥物敏感性和P53磷酸化，從而誘導細胞周期停滯并促進肝癌細胞凋亡；Kuo等[16]還發現一種新型的腫瘤抑制劑HEYL可以上調P53，從而誘導肝癌細胞凋亡，并且在經過TGFβ作用后的HepG2、Hep3B(P53+)、SK-Hep1肝癌細胞中，HEYL蛋白水平顯著提升，二者的發現為將來肝癌的治療提供了新思路。具有“雙重身份”的TGFβ在肝癌的發生及進展中受多種因素的影響，其中探究其與P53的聯系僅局限在細胞增殖抑制等方面，未來的研究可以集中于探索P53家族成員及其變異體與TGFβ的聯系，也許對預防及治療肝癌有一定的幫助。

4 肝炎病毒

HBV和HCV感染是肝癌的主要病因，分別占54%和31%。HBV可損傷調控肝細胞結構、功能及生長的基因，其機理為HBV可提高核心蛋白和非結構蛋白NS3、NS5A水平，抑制DNA修復、誘導DNA斷裂、加強基因突變和染色體重排，并且HBx病毒蛋白可以加快細胞周期進程，增加轉錄酶活性，結合并抑制P53和其他抑癌基因的表達，從而促進腫瘤形成。與黃曲霉素B1相關的肝癌中，超過一半的P53基因密碼子249(R249S)存在核苷酸G和T的突變，并且R249S的突變優先發生于HBV感染的肝癌中[17]。HCV患病人群中80%由慢性肝病而來，而HBV只有10%，并且HCV導致肝硬化的后果是HBV的10～20倍，多形性的P53基因72密碼子被發現是HCV感染和肝癌發生的潛在風險因素[18]。Feng等[19]發現HCV核心蛋白在HepG2肝癌細胞中可以上調內生sirt1，并且P53乙酰化的水平降低導致下游的Bax蛋白表達降低，從而起到抗凋亡及促增殖的作用。Chao[20]發現在肝癌細胞中，肝癌上調蛋白HURP與錨重復蛋白Gankyrin呈正相關，HBx蛋白可以上調HURP，Gankyrin水平隨之上升，且Gankyrin可以通過加強mdm2的活性來促進P53的降解，這使探索HBx與HURP蛋白成為肝癌預防的新線索。在HBV與HCV感染的肝癌中，P53基因的突變率非常高，所以P53突變可以被定義成HBV和HCV所致肝癌的驅動因素。因此HBV、HCV與P53的關聯值得未來繼續探索，這可能為HBV及HCV所致的肝癌提供更多的預防措施及治療方法。

5 蛋白激酶B(AKT)

AKT在細胞生長發育、細胞周期進程、轉錄和新陳代新的過程中，具有重要的調節作用。致癌性生長因子、細胞因子、血管生成因子等都受激活的AKT調控。大量的證據表明，肝細胞癌中常發生PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常激活，PI3K通過活化的受體結合AKT，隨后磷酸肌醇依賴性激酶使其磷酸化，最后激活mTORC1，上調mTOR蛋白，調節下游效應因子，從而促進肝癌細胞增殖[21]。關于新物質調控P53通路與PI3K/AKT/mTOR通路成為近期研究的熱點，Pellegrino等[22]發現真核延長因子1A2在肝癌細胞中可以抑制P53，激活AKT和mTOR信號。而Zhao等[23]發現連接蛋白32可以促進P53信號通路，抑制AKT信號通路，研究真核延長因子1A2及連接蛋白32調節兩種通路的差異性，也許可以為肝癌治療提供新的思路。此外，Fan等[24]發現一種名為NSCA-1的香豆素衍生物，在多柔比星作用后的HepG2細胞中可以降低AKT靶向基因GSK-3β表達產物的磷酸化，從而降低了此基因抑制細胞凋亡的功能，同時NSCA-1又可促進P53信號通路，從而誘導細胞凋亡，含有NSCA-1的聯合療法可能成為改善肝癌患者預后及生存質量的新手段。PI3K/AKT/mTOR通路已為肝癌的靶向治療提供了大量線索，繼續深入發掘其他新物質與PI3K/AKT/mTOR通路的關系、明確通路中分子的意義，也許將勾勒出更清晰的分子及組織學藍圖，并獲得潛在的、更加有效的治療策略。

6 化療藥與靶向藥

目前，并沒有可靠的證據證明單一化療藥物可以改善進展期肝癌患者的生存期，聯合化療藥物亦是如此。臨床上常用的化療藥包括順鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶等，其中多柔比星是近期研究的熱點。Brito等[25]分別使順鉑、多柔比星、5-氟尿嘧啶作用于HepG2和HuH7細胞后，多柔比星明顯上調Bax，說明HepG2和HuH7細胞對多柔比星具有高敏感性，而順鉑和5-氟尿嘧啶的結果差強人意。Liu等[26]發現去泛素化酶抑制劑WP1130可加強P53的降解，從而增強多柔比星的藥物敏感性，這為研究多柔比星聯合其他藥物治療肝癌提供了新線索。化療藥殺傷癌細胞的同時，也損傷體內正常細胞，而靶向藥一定程度上避免了這種問題。索拉非尼是唯一在兩項全球第Ⅲ階段隨機對照試驗中被證實有效的分子靶向藥物，并且其在臨床上治療晚期肝癌的療效被研究者認可[27]，而其他分子靶向藥物、索拉非尼與其他藥物聯合療法正處于臨床Ⅲ期研究階段，療效都要與索拉非尼進行比較[28-29]。有關索拉非尼治療肝癌機制的研究取得了新進展，如Wei等[30]發現索拉非尼可以抑制轉錄因子FoxM1的表達，從而上調其靶點P53，抑制肝癌細胞增殖和侵襲，這種新機制令人對索拉非尼的藥理機制有了新的認識，并且也使FxoM1有望成為肝癌治療的新靶點。包括索拉非尼在內，目前國內還沒有根治肝癌的藥物，也沒有發現肝癌獨特的治療靶點，而P53也不能總是化療中的關鍵因素，因此個性化治療是目前最好的治療手段。另一方面，相對于傳統化療藥，靶向藥物的毒副作用較小，未來的研究可減小傳統化療藥的毒副作用或開發更多的分子靶向藥物，以降低藥物對人體的損傷。

7 中草藥

中草藥在國內治療肝癌的地位越來越重要，同時西方國家也逐漸意識到這是一個值得探索的領域。眾多研究者證實中草藥可以抑制肝癌細胞的增殖，如莪術、白花蛇舌草、丹參、黃芪、水紅花子、何首烏等[31]。有關于中草藥的研究一直處于探索階段，且不斷有研究者得出創新性成果[32]。Zhang等[33]發現將不同濃度的苦參素注入肝癌模型的小鼠體內之后，肝癌細胞凋亡指數隨著濃度的增加而增加，這是由于苦參素激活P53，反式上調Bax蛋白，激活caspase-3，從而誘導肝癌細胞凋亡。研究中還表明，肌球蛋白輕鏈激酶在肝癌小鼠模型中高表達，而在苦參素治療后的實驗組表達降低，這使肌球蛋白輕鏈激酶將可能成為一個新的治療靶點。Montazeri等[34]報道姜黃素作用于HepG2/Huh7肝癌細胞后，隨著作用時間的加長，抑制增殖效果越顯著，且在細胞周期S、G1、G2、M階段都受影響，同時，姜黃素在Huh7細胞中可通過作用其靶點P53，下調Bcl-2，上調Bax，促進肝癌細胞凋亡。川弓提取物四甲基吡嗪以及白花蛇舌草也被證實可通過激活P53，誘導細胞周期停滯，破壞線粒體功能，從而誘導肝癌細胞凋亡[35-36]。此外，Chang等[37]最新報道南蛇藤醇可有效逆轉二乙基亞硝胺誘導的肝癌。結果表明，南蛇藤醇可以上調P53信號通路，提高caspase-3和caspase-9的水平，mdm2作為P53的負調控因子在實驗組中顯著減少。同時，南蛇藤醇還具有抗炎作用，改善肝纖維化，值得進一步研究，且未來有希望應用于臨床。相對于西藥來說，中草藥化學成分復雜，提煉過程繁瑣、多樣，P53復雜的調控網絡可以作為研究中草藥治療肝癌的突破口，對于同一種中草藥變換多種提煉方法，也是值得探索的一部分。

8 小結與展望

P53基因在肝癌中經常發生突變，使其成為治療肝癌的關鍵靶點之一。P53調控細胞凋亡的復雜網絡為肝癌治療提供了多種可能性。目前針對P53的應用只是局限于延長患者的生存期，對于控制肝癌的發病率和病死率價值較小。跨領域肝癌治療藥物，如二甲雙胍、貝米肝素和阿米替林正處于研究階段[38-40]。未來研究應集中在外源性P53更好導入癌細胞，尋找參與調控P53轉錄活性的新基因，開發P53調控相關的新藥物，以及建立簡單且低成本的基因檢測方法，如此也許有望攻克肝癌治療的難題。

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(本文編輯：朱 晶)

Role of cell apoptosis regulated by P53 in treatment of hepatocellular carcinoma

GAOSi,ZHAOXiangxuan,LUZaiming.

(DepartmentofRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110000,China)

P53 abnormality or mutation is commonly seen in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), and therefore, restoration of P53 function has become a research hotspot in the treatment of HCC. This article reviews the association of P53 with Bcl-2 protein family, microRNA, TGFβ, HBV, HCV, and AKT and the role of P53 in regulating cell apoptosis, in order to provide clues for improving the therapeutic outcome of HCC.

carcinoma, hepatocellular； genes, p53； apoptosis； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.038

2017-01-16；

2017-04-25。

國家自然科學基金(31240025)；遼寧省自然科學基金(2013023056)

高斯(1992-)，男，主要從事醫學影像診斷與介入治療研究。

趙相軒，電子信箱：xiangxuanzhao@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1373-04