中性粒細胞與淋巴細胞比值對肝癌預后影響的Meta分析

劉 健， 高馳丹， 張立鑫， 權 剛， 張雨順， 李敬東

(四川省南充市川北醫學院 a.肝膽一科； b.病理科， 四川 南充 637000)

中性粒細胞與淋巴細胞比值對肝癌預后影響的Meta分析

劉 健a， 高馳丹b， 張立鑫a， 權 剛a， 張雨順a， 李敬東a

(四川省南充市川北醫學院 a.肝膽一科； b.病理科， 四川 南充 637000)

目的 探討中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)與肝癌患者預后的關系。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、維普、萬方等數據庫建庫至2016年10月公開發表的關于NLR與肝癌預后關系研究的中英文文獻，篩選后的文獻數據用Review Manager 5.3軟件進行統計分析，發表性偏倚采用漏斗圖進行分析評價。結果 納入12項符合標準的研究，共計3325例肝癌患者。Meta分析結果顯示，NLR升高的肝癌患者，其總體生存期[風險比(HR)=1.56，95%可信區間(95%CI)：1.46～1.66，P<0.001]、無病生存期(HR=1.57，95%CI：1.23～2.00，P<0.001)和無復發生存期(HR=1.54，95%CI：1.36～1.74，P<0.001)明顯縮矩。結論 NLR升高的肝癌患者預后較差，臨床上應重視NLR指標，使肝癌患者及時得到預后評估和合理治療。

肝腫瘤； 中性白細胞； 淋巴細胞； 預后； Meta分析

肝癌在致死性腫瘤中排名第三位[1]，與發達國家相比，發展中國家對肝癌的早期篩查及預后評估方法相對不足，導致發展中國家腫瘤患者整體生存率更低[2]，因此肝癌的早期發現、早期治療仍然是一個艱巨的任務。一些研究[3]認為炎癥環境在腫瘤的發生、發展及轉歸中起著相當重要的作用，包括腫瘤的生長方式、轉移途徑等。肝癌患者術后5年復發率達70%[4-5]，降低肝癌的復發率、延長總體生存期是改善患者預后的重要途徑。由于大部分的肝癌患者常伴有慢性肝病，同時炎癥又是肝癌進展的主要危險因素，因此，一些研究者對肝癌患者外周血中的中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)與肝癌預后的關系進行了研究，認為NLR可以作為評估肝癌患者預后的一項新的生物學指標，同時也可能成為未來治療肝癌的新靶點[6]。然而，部分研究者并不支持這一觀點[7]。本文的目的在于通過對近年來有關NLR與肝癌預后的研究進行Meta分析，探討二者的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以liver cancer、liver neoplasm、hepatocellular cancer、cancer, hepatocellular、hepatic cancers、LE cell、neutrophil band cells、neutrophil*、lymphocyte*、prognosis、肝細胞癌、肝癌、肝細胞腫瘤、中性粒細胞、淋巴細胞為檢索詞，檢索建庫至2016年10月在PubMed、Embase和Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、維普、萬方數據庫公開發表的有關NLR與肝癌預后關系的中英文文獻。

1.2 文獻的納入及排除標準 納入標準：(1)患者均經肝穿刺活組織檢查或相關病理學檢查證實為肝癌；(2)報道了NLR與肝癌患者總體生存期(overall survival,OS)、無病生存期(disease free survival,DFS)或無復發生存期(recurrence free survival,RFS)等相關預后指標的關系；(3)報道了風險比(HR)和95%可信區間(95%CI)，或可以根據給出的數據、相關生存曲線計算得來。排除標準：(1)綜述、病例報告及非臨床研究文獻；(2)未明確報道NLR的臨界值；(3)無法獲取HR和95%CI；(4)根據所給生存曲線提取相關數據與原文差別較大者。

1.3 文獻質量評估與數據提取 按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)對研究文獻進行質量評估，NOS包括3個評估參數：研究人群的選擇(0～4分)，可比性(0～2分)，結果測量及評價(0～3分)，最高分為9分，NOS評分≥6分則為高質量的文獻，才納入此次研究。數據提取由兩名研究者獨立進行，如有分歧時通過討論解決或咨詢第三方共同解決。提取的數據包括：(1)作者、發表時間、國家；(2)研究對象的總人數、性別比例、平均年齡、病理分型、治療方式、隨訪時間；(3)不同NLR水平患者OS、DFS和RFS的HR、95%CI及其相關生存曲線；(4)NLR的臨界值。

1.4 統計學方法 用Review Manager 5.3軟件進行統計分析。將各研究中的HR與95%CI進行合并，對納入的研究進行異質性檢驗，若P>0.10，I2<50%為各研究無顯著異質性，選用固定效應模型進行分析；若P≤0.10，I2≥50%為各研究存在明顯的異質性，選用隨機效應模型進行分析。發表性偏倚采用漏斗圖進行分析評價。

2 結果

2.1 文獻篩選 根據上述檢索策略檢索到387篇文獻，按照上述文獻納入及排除標準，通過文獻質量評估，最終12篇文獻納入本研究(圖1)，均為回顧性分析，共收集肝癌病例3325例(男性2601例)。合并數據后，得出的HR均大于1，其中1篇文章接近中性結果，其余為明顯陽性結果，在嚴格按照篩選標準篩選文獻的情況下，盡可能降低相關選擇偏移，得出的Meta分析結果更接近一次文獻的結果。其中10篇研究NLR與OS的關系，2篇研究NLR與DFS的關系，4篇研究NLR與RFS的關系，納入此Meta分析的文獻信息見表1。

圖1 文獻篩選流程表1 納入Meta分析文章的基本信息

作者年份國家質量評分例數平均年齡(歲)男性[例(%)]病理類型治療方式HNLR臨界值HNLR平均隨訪時間(月)報道結果Yamamura等[8]2014日本81136691(80.5)HCC手術治療NLR≥3.0002857.7RFSdaFonseca等[9]2014巴西712059.775(71.4)HCC化療NLR>3.5005135.5OSGiakoustids等[10]2015英國8169NP104(61.5)HCC手術治療NLR>2.5007134.6OSFan等[11]2015中國6132NP87(65.9)HCCTACENLR>3.1005317.8OSOkamura等[12]2015日本725669.5205(80.1)HCC手術治療NLR>2.8104936.3RFSChen等[13]2015中國732255194(60.2)ICC手術治療NLR≥2.49017753.4OS、RFSSukato等[14]2015美國817670.4123(69.9)HCC放療NLR≥5.0004860OSLu等[15]2016中國6963NP830(86.2)HCC手術治療NLR>2.81122784OSJi等[16]2016中國632151285(88.8)HCC手術治療NLR≥2.00016836DFS、OSHu等[17]2016韓國721353166(77.9)HCC手術治療NLR≥1.50512048OS、RFS李友炳等[18]2016中國61135195(84.1)HCC手術治療NLR≥3.6504336DFS、OS王文軍等[19]2016中國742754.4346(81.0)HCCTACE/化療NLR>2.50019653OS

注：HCC，肝細胞癌；ICC，肝內膽管細胞癌；NP，未報道；HNLR，高NLR值；TACE，經肝動脈化療栓塞術

2.2 NLR與OS的關系 10項研究分析NLR水平與肝癌患者OS的關系，異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P>0.10，I2=0)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，合并HR=1.56，95%CI：1.46～1.66，P<0.001，表明NLR升高的肝癌患者OS縮短(圖2)；將肝癌患者按照治療方式(圖3)以及地區分布(圖4)進行亞組分析，結果顯示無明顯異質性。

圖2 NLR與肝癌患者OS關系的森林圖 LNLR:低NLR值

圖3 NLR與不同治療方式的肝癌患者OS的關系

圖4 NLR與不同地區的肝癌患者OS的關系

2.3 NLR與RFS的關系 4項研究分析NLR水平與肝癌患者RFS的關系，異質性檢驗顯示各研究間無明顯異質性(P>0.10,I2=28%)，故采用固定效應模型分析。結果顯示，合并的HR=1.54，95%CI：1.36～1.74，P<0.001，表明NLR升高的肝癌患者RFS縮短(圖5)。為了探討各組間的潛在異質性，考慮到納入研究NLR與RFS關系的文獻的國家均為亞洲國家、病例數差別小、NLR臨界值差別小等因素，通過文章中患者平均年齡進行亞組分析，結果表明平均年齡亞組間存在異質性(圖6)。

圖5 NLR與肝癌患者RFS關系的森林圖

圖6 NLR與不同年齡段的肝癌患者RFS的關系

2.4 NLR與DFS的關系 2項研究分析NLR水平與肝癌患者DFS的關系，異質性檢驗顯示各研究間存在輕度異質性(P>0.10,I2=42%)，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，合并的HR=1.57，95%CI:1.23～2.00，P<0.001，表明NLR升高的患者DFS縮短(圖7)。

圖7 NLR對DFS影響的森林圖

2.5 發表偏移 不同NLR水平與肝癌患者預后指標中OS的HR、95%CI合并后的漏斗圖如下(圖8)，RFS和DFS相關的HR、95%CI合并后的各漏斗圖基本對稱。

圖8 NLR對OS影響的漏斗圖

3 討論

中性粒細胞在感染、腫瘤等原因所導致的機體炎癥環境中扮演著重要角色，是機體正常反應、防御的重要炎癥細胞，對腫瘤細胞有殺傷、破壞的作用。很早就有研究者發現在腫瘤的壞死組織以及腫瘤增生活躍的組織中可見中性粒細胞的明顯浸潤，說明中性粒細胞對腫瘤的生長有促進、抑制的雙重作用[20-21]。進一步研究表明，中性粒細胞在腫瘤發生中的作用主要是分泌大量血管內皮生長因子、IL-1和IL-6等，進而促進生成腫瘤血管，導致腫瘤生長、發展和轉移[22]。

淋巴細胞對腫瘤主要起免疫作用，其釋放的細胞因子及其介導的細胞毒反應可抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。然而腫瘤細胞產生的相關細胞因子及炎性介質可導致淋巴細胞減少，降低淋巴細胞的抗腫瘤作用，從而增加患者復發、轉移的風險，導致患者預后差[23]。可見，NLR對于腫瘤的發展過程是一個促進和抑制的動態平衡[24]，NLR升高表明中性粒細胞的相對升高或者淋巴細胞的相對降低，導致患者機體的炎癥動態平衡向著促進腫瘤發展的方向移動，提示NLR升高的腫瘤患者預后較NLR降低者差。

本研究結果表明，NLR升高的肝癌患者OS、RFS、DFS均縮短，表明預后較差。NLR是廉價、方便、易獲取的檢驗指標，在臨床工作中應得到重視，使肝癌高危人群能及時得到控制和預防，以及肝癌患者能夠得到合理的評估與治療。

本文也存在一些局限性：(1)本Meta分析納入研究均為回顧性分析，論證強度低于臨床隨機對照試驗，且納入的文獻僅是公開發表的中英文文獻，納入的文獻可能不夠全面，可能存在潛在的發表偏倚；(2)所納入研究的文獻資料中，合并數據可見僅1篇文獻接近中性結果，其余文獻數據為明顯的陽性結果，回顧文獻篩選過程，嚴格審查文獻的納入、排除標準，一次文獻中90%(58/64)所報道結果為陽性結果，一方面說明，在研究NLR與肝癌預后相關性的相關臨床試驗中，炎癥環境對腫瘤的發生、發展及轉歸確實存在一定的影響；另一方面，本文也存在一定的潛在選擇偏移；(3)在分析NLR與肝癌患者OS的關系時，雖然評價NLR與肝癌患者OS偏移的漏斗圖基本對稱，但是由于納入文獻數量的局限性，可能存在潛在的發表偏移性，以及在研究NLR與肝癌患者RFS、DFS時，也可能存在同樣的潛在偏移性；(4)在對肝癌患者RFS進行亞組分析時發現不同年齡亞組間存在異質性，由于納入的文獻只有4篇，有待于納入更多的文獻進一步研究；同時性別差異、隨訪時間、NLR臨界值、國家也有可能產生異質性，但因缺乏足夠文獻及相關數據而無法進行分析；(5)缺乏相關數據而無法進一步分析NLR與肝癌分化程度、浸潤深度、TNM分期等相關臨床參數的關系。將來有待多中心、更全面的隨機對照試驗結果進行綜合評判。

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引證本文：LIU J, GAO CD, ZHANG LX, et al. Influence of neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis of liver cancer: a meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1305-1309. (in Chinese) 劉健， 高馳丹， 張立鑫， 等. 中性粒細胞與淋巴細胞比值對肝癌預后影響的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1305-1309.

(本文編輯：朱 晶)

Influence of neutrophil-lymphocyte ratio on prognosis of liver cancer: a meta-analysis

LIUJian,GAOChidan,ZHANGLixin,etal.

(FirstDepartmentofHepatobiliarySurgery,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong,Sichuan637000,China)

Objective To investigate the association between neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) and prognosis of liver cancer. Methods

PubMed, Embase and Cochrane Library, CBM, VIP, Wanfang Data were searched for Chinese and English articles on the association between NLR and prognosis of liver cancer published up to October 2016. Review Manager 5.3 was used for statistical analysis of data in these articles, and funnel plots were used to evaluate publication bias. Results A total of 12 studies which met the inclusion criteria were included, with 3325 liver cancer patients in total. The meta-analysis showed that liver cancer patients with an increased NLR had significant reductions in overall survival time (hazard ratio [HR]=1.56, 95% confidence interval [95%CI]: 1.46-1.66,P<0.001), disease-free survival (HR=1.57, 95%CI: 1.23-2.00,P<0.001), and recurrence-free survival (HR=1.54, 95%CI: 1.36-1.74,P<0.001). Conclusion Liver cancer patients with an increased NLR tend to have poor prognosis, and NLR should be taken seriously in clinical practice to provide timely prognostic evaluation and rational treatment for liver cancer patients.

liver neoplasms； neutrophils； lymphocytes； prognosis； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.020

2017-02-04；

2017-03-15。

劉健(1990-)，男，主要從事肝膽胰疾病方面的研究。

李敬東，電子信箱：:lijingdong358@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1305-05