停用核苷和核苷酸類藥物抗HBV后誘發慢加急性肝衰竭的臨床特征

胡高飛， 李小鵬， 吳振平， 梅 清， 李 丹， 張文苑， 余婷婷， 程 娜， 張倫理

(南昌大學第一附屬醫院 感染病科， 江西省肝臟再生醫學重點實驗室， 南昌 330006)

論著/其他

停用核苷和核苷酸類藥物抗HBV后誘發慢加急性肝衰竭的臨床特征

胡高飛， 李小鵬， 吳振平， 梅 清， 李 丹， 張文苑， 余婷婷， 程 娜， 張倫理

(南昌大學第一附屬醫院 感染病科， 江西省肝臟再生醫學重點實驗室， 南昌 330006)

目的 探討患者停用核苷和核苷酸類藥物(NAs)抗HBV后誘發慢加急性肝衰竭(ACLF)的臨床特征。方法 回顧性分析2014年6月-2016年10月南昌大學第一附屬醫院收治的確診為ACLF的患者865例，其中因停藥誘發ACLF的患者137例(停藥組)，非停用NAs誘發ACLF的患者728例(非停藥組)，詳細記錄患者抗病毒藥物種類、規范抗病毒持續時間、停藥方式、停藥至發生肝衰竭時間、停藥后監測情況、肝臟基礎疾病、進展為ACLF后30 d病死率等。計量資料組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。結果 非停藥組728例患者中治愈或好轉、死亡或無效分別為389例和339例。137例停藥組患者中慢性病毒性肝炎基礎69例，其中治愈或好轉、死亡或無效分別為40例和29例；肝硬化基礎68例，其中治愈或好轉、死亡或無效分別為16例和52例,差異有統計學意(χ2=16.81,P<0.001)。137例停藥患者中停藥前服用拉米夫定占24.09%(33/137)，阿德福韋酯占34.31%(47/137)，拉米夫定聯合阿德福韋酯占11.68%(16/137)，恩替卡韋占27.01%(37/137)。停藥組誘發ACLF時的持續時間≤6個月占57.66%(79/137)，6～12個月占18.25%(25/137)，>12個月占23.36%(32/137)。結論 本研究提示NAs不當停藥后易誘發ACLF。一旦停藥，要在停藥的前6個月內密切觀察乙型肝炎病毒學、肝功能、肝臟影像學等變化。肝臟基礎疾病決定停藥后ACLF的發生及預后，長期規范抗病毒治療對肝硬化患者尤為重要。

肝功能衰竭； 肝炎病毒, 乙型； 核苷類； 核苷酸類

在我國引起肝衰竭的主要病因是病毒感染，尤其是HBV，HBV相關肝衰竭占肝衰竭患者的80%以上。核苷和核苷酸類藥物(NAs)的長期穩定治療，可持續抑制病毒復制，控制疾病進展，改善患者生活質量和延長生存時間[1-3]。由于患者對疾病認知、經濟壓力、醫療資源等的不足，自行停藥或停藥后未正規監測，疾病復發可進展為慢加急性肝衰竭(ACLF)，預后極差。本研究旨在通過對應用NAs治療的慢性乙型肝炎和肝硬化患者進行性別、年齡、HBV血清學、肝臟基礎及停藥等因素分析，探索停用NAs導致ACLF的臨床特征，為正確處理NAs抗-HBV治療中停藥提供臨床依據，以期使更多患者受益。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014年6月-2016年10月本院收治的HBV相關ACLF患者865例,分為停藥組(因停止口服NAs抗病毒治療誘發的ACLF,n=137)和非停藥組(n=728)。所有患者ACLF臨床診斷均符合《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]，慢性乙型肝炎、肝硬化診斷標準符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]。排除標準：(1)未成年人;(2)合并藥物、毒物、酒精、遺傳代謝性疾病等所致肝損傷;(3)合并其他急性嗜肝病毒、非嗜肝病毒感染;(4)合并肝臟或其他系統惡性腫瘤;(5)妊娠或哺乳期婦女。

1.2 儀器設備 血生化采用日立7600 型全自動生化分析儀及其配套試劑檢測;凝血功能采用日本Sys-mex CA1500 型全自動血凝儀測定。凝血試劑盒和質控品均為希森美康醫用電子有限公司提供的原裝配套試劑;乙型肝炎五項定量采用化學發光免疫分析法，儀器為雅培Axsym 全自動化學發光免疫分析儀，試劑盒購自美國雅培公司。HBV DNA 檢測采用熒光定量聚合酶鏈反應(FQ-PCR)技術，儀器為廈門安普利生物工程有限公司GeneLight9810熒光定量PCR儀，試劑盒為該公司配套試劑，HBV DNA載量≥500 IU/ml為陽性，<500 IU/ml為陰性。各項檢測均嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 研究方法 收集停藥組因停藥導致ACLF的NAs種類、持續抗病毒時間、停藥方式、停止抗病毒持續時間、肝臟基礎疾病、乙型肝炎血清標志物、預后等資料。

1.4 療效評價及觀察 病情轉歸以患者入住本院至出院當天為截止點，判定標準：(1)臨床治愈:①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復正常大小；③肝功能指標基本恢復正常，PTA恢復正常。(2)臨床好轉標準：①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉，肝性腦病消失；②黃疽、腹水等體征明顯好轉[1]；③肝功能指標明顯好轉(TBil降至正常值的8倍以下)。其余判定為無效、死亡。

2 結果

2.1 一般資料 非停藥組728例患者中治愈或好轉、死亡或無效分別為389例(53.43%)和339例(46.57%)，16例(2.20%)進展為ACLF后生存時間<30 d。

停藥組137例患者中只有1例在達到停藥標準[2]后正規停藥，后未規律至專科隨診監測乙型肝炎病毒學、肝功能等變化；129例在隨診過程中出現HBV DNA陰轉、肝功能正常時，自行終止治療，且停藥后未至專科隨診；5例為抗病毒療程<1個月，自行停藥；2例為抗病毒效果欠佳(有NAs耐藥可能)，自行終止治療。停藥組患者中男122例，女15例，年齡23～70歲，平均(43.54±9.61)歲，病程5～90 d，平均(23.39±17.41)d，住院天數為1～113 d，平均(34.67±26.00)d，治愈或好轉、死亡或無效分別為56例(40.88%)和81例(59.12%)，53例(38.69%)進展為ACLF后生存時間<30 d。HBeAg陽性75例，其中治愈或好轉、死亡或無效分別為29例和46例；HBeAg陰性62例，其中治愈或好轉、死亡或無效分別為27例和35例，二者差異無統計學意義(P>0.05)。停藥組患者一般資料比較詳見表1。

2.2 停用的NAs種類及誘發ACLF的時間 137例停藥患者中，拉米夫定占24.09%，阿德福韋酯占34.31%，拉米夫定聯合阿德福韋酯占11.68%，恩替卡韋占27.01%，阿德福韋酯聯合恩替卡韋占1.46%，替諾福韋占0.73%，阿德福韋酯聯合替比夫定占0.73%。持續抗病毒的時間1～192個月，平均18(8～34)個月，其中≤12個月占37.96%(52/137)，12～24個月占21.17%(29/137)，>24個月占40.88%(56/137)。停止抗病毒持續的時間1～96個月，平均(12.91± 0.24)個月，其中≤6個月占57.66%(79/137)， 6～12個月占18.25%(26/137)， >12個月占23.36%(32/137)。137例患者持續抗病毒及停止抗病毒的臨床分布特征詳見表2。

表1 停藥組患者的一般特征及臨床特點

注：1)僅對前3種藥物進行了統計分析

3 討論

目前NAs是我國大多數慢性乙型肝炎患者抗-HBV治療的優先選擇，由于就診醫院、乙型肝炎知識水平、健康信念及社會支持等[5]影響而出現停藥現象，本研究中只有1例患者按照指南標準停止抗病毒治療，其余均為治療期間自行非正規停藥。Shouval等[6]及Hadziyannis等[7]發現未達到停藥標準而停用NAs的肝炎復發率高達80%以上,甚至進展為HBV相關ACLF，且比例逐年升高[8-9]。究其原因：(1)NAs可有效抑制體內HBV復制，Phillips等[10]發現體內HBV的清除主要取決于HBV特異性CD8+T淋巴細胞的數量及功能狀態，長期有效的抗病毒治療能夠恢復HBV特異性CD8+T淋巴細胞的功能[11]，但不足以清除病毒并建立持久的T淋巴細胞免疫反應,提示恢復程度不夠[12]，即不能清除HBV cccDNA，而cccDNA是病毒持續復制的來源[13]；(2)抗-HBV治療患者停用抗病毒藥物后，反彈的HBV迅速增殖，大量效應T淋巴細胞及強烈的免疫反應對受感染肝細胞產生強烈的免疫損傷，導致大量肝細胞壞死，造成嚴重肝炎[13]。

本研究發現停藥誘發的ACLF的病死/自動出院率(59.12%)高于非停藥組(46.57%)，提示停藥誘發ACLF后預后欠佳。停止NAs治療的患者6個月內進展為ACLF概率最高，提示停藥的6個月內需密切監測乙型肝炎病毒學、肝功能等，及時中斷疾病進展，這與劉碧霞等[14]的報道一致。提示臨床醫生在向患者提供抗-HBV治療時，須交代患者長期規律口服NAs治療的依從性，告知其不得擅自停藥，并建立嚴密的隨訪制度。 本研究提示肝硬化基礎的患者與慢性病毒性肝炎患者的預后比較有統計學意義(P<0.05)，提示肝硬化基礎誘發ACLF的病死率或無效率更高，這與肝硬化假小葉結構導致血流動力學障礙有關[15]。對拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋停藥后患者的預后比較差異無統計學意義，提示任一種NAs停藥后均可誘發ACLF，且預后欠佳。由于本研究收集的阿德福韋酯聯合恩替卡韋、替諾福韋、阿德福韋酯聯合替比夫定病例數不足，未行統計學分析比較。本研究統計分析停藥前患者的血清學HBeAg陽性和陰性病例的預后結局，提示無統計學差異(P>0.05)，這與巫貴成等[16]的報道一致。

目前尚無實現停藥后持續病毒學應答的標準治療方案[17]。本研究提示肝硬化基礎患者長期規范抗病毒治療較慢性病毒性肝炎患者尤為重要，抗HBV治療須在專科醫師指導下進行，不得擅自停藥。若已自行停藥須嚴密監測乙型肝炎病毒學、肝功能等，尤其在停藥的6個月內。拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋停藥后均誘發ACLF，且預后欠佳，提示上述任一種NAs均不得擅自停用。另外,本研究入組病例數量有限,今后有待進行多中心、大樣本研究。

表2 停藥組患者NAs治療持續時間和停藥持續時間分布情況

[1] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update[J]. J Clin Hepatol， 2015， 31(12): 1941-1960. (in Chinese) 中華醫學會肝病學分會， 中華醫學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J]. 臨床肝膽病雜志， 2015， 31(12): 1941-1960.

[2] ZHAN DA， LIU H， CHEN XJ， et al. The clinical efficacy of telbivudine and adefovir ester combination therapy of hepatitis B patients with high viral loads[J]. Int J Virol， 2016， 23(1): 17-19. (in Chinese) 詹東昂， 劉華， 陳秀記， 等. 替比夫定聯用阿德福韋酯在高病毒載量乙肝患者中的應用效果[J]. 國際病毒學雜志， 2016， 23(1): 17-19.

[3] ZHANG Y， YU YS， TANG ZH， et al. Clinical study of entecavir combined with kushenin improving the Th1/Th2 imbalance in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther， 2016， 21(10): 1168-1172. (in Chinese) 張毅， 余永勝， 湯正好， 等. 恩替卡韋聯合苦參素改善HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者Th1/Th2失平衡臨床研究[J]. 中國臨床藥理學與治療學， 2016， 21(10): 1168-1172.

[4] Liver Failure and Artificial Liver Group, Chinese Society of Infectious Diseases， CMA; Severe Liver Disease and Artificial Liver Group， Chinese Society of Hepatology， CMA. Guideline for diagnosis and treatment of liver failure (2012 version)[J]. Chin J Clin Infect Dis， 2012， 5(6): 321-327. (in Chinese) 中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝治療組， 中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組. 肝衰竭診治指南(2012年版)[J]. 中華臨床感染病雜志， 2012， 5(6): 321-327.

[5] FENG H， HE GP. The study of the compliance of patients with chronic hepatitis B and influence factors[J]. Chin J Nurs， 2005， 40(12): 891-894. (in Chinese) 馮輝， 何國平. 慢性乙型病毒性肝炎患者治療依從性及其影響因素分析[J]. 中華護理雜志， 2005， 40(12): 891-894.

[6] SHOUVAL D， LAI CL， CHANG TT， et al. Relapse of hepatitis B in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients who discontinued successful entecavir treatment: the case for continuous antiviral therapy[J]. J Hepatol， 2008， 50(2): 289-295. [7] HADZIYANNIS SJ， TASSOPOULOS NC， HEATHCOTE EJ， et al. Long-term therapy with adefovirdipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. N Eng J Med， 2005， 352(26): 2673-2681.

[8] LIU XY， CHEN J， XIAO L， et al. Clinical features of HBV-associated acute-on-chronic liver failure induced by discontinuation of nucleoside analogues[J]. J Clin Hepatol， 2016， 32(9): 1766-1769. (in Chinese) 劉曉燕， 陳婧， 肖瓏， 等. 停用核苷和核苷酸類藥物誘發HBV相關慢加急性肝衰竭患者的臨床特點分析[J]. 臨床肝膽病雜志， 2016， 32(9): 1766-1769.

[9] LI XP， LEI W， ZHANG LL， et al. The clinical significance of stop using nucleotide (acid) antiviral drugs ininduced factors of severe hepatitis[C]. The 16th national congress of viral hepatitis and liver disease in China, 2013. (in Chinese) 李小鵬， 雷灣， 張倫理， 等. 停用核苷(酸)類抗病毒藥物在重型肝炎誘發因素中的臨床意義[C]. 中華醫學會第十六次全國病毒性肝炎及肝病學術會議論文匯編, 2013.

[10] PHILLIPS S， CHOKSHI S， RIVA A， et al. CD8(+) T cell control of hepatitis B virus replication: direct comparison between cytolytic and noncytolyticfunctions[J]. J Immunol， 2010， 184(1): 287-295.

[11] BONI C， LACCABUE D， LAMPERTICO P， et al. Restored function of HBV-specific T cells afterlong-term effective therapy with nucleos(t)ide analogues[J]. Gastroenterology， 2012， 143(4): 963-973， e969.

[12] LIU BX， ZHANG LL， ZHANG WF. Changes of hepatitis B core antigen-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis B patients during antiviral treatment and relapse after withdrawal of treatment[J]. Chin J Infect Dis， 2016， 34(8): 480-484. (in Chinese) 劉碧霞， 張倫理， 張文峰. 慢性乙型肝炎患者抗病毒治療與停藥復發后體內乙型肝炎核心抗原特異性T淋巴細胞變化[J]. 中華傳染病雜志， 2016， 34(8): 480-484. [13] SEEGER C， MASON WS. Molecular biology of hepatitis B virus infection[J]. Virology， 2015， 479-480: 672-686.

[14] LIU BX， ZHANG LL， LI XP， et al. Curative effect of chronic hepatitis B second treatment with entecavir when non-standarded stopantiviral therapy[J]. Guangdong Med J， 2015， 36(8): 1263-1265. (in Chinese) 劉碧霞， 張倫理， 李小鵬， 等. 慢性乙型肝炎不規范停用恩替卡韋復發后再次恩替卡韋治療的效果[J]. 廣東醫學， 2015， 36(8): 1263-1265.

[15] TSOCHATZIS EA， BOSCH J， BURRROUGHS AK. Liver cirrhosis[J]. Lancet， 2014， 383(9930): 1749-1761.

[16] WU GC， ZHOU WP， ZHAO YR， et al. A study on the long-term outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B compared with that of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J]. Chin J Infect Dis， 2007， 25(3): 166-168. (in Chinese) 巫貴成， 周衛平， 趙有蓉， 等. 乙型肝炎e抗原陰性和陽性慢性乙型肝炎患者臨床轉歸的回顧性分析[J]. 中華傳染病雜志， 2007， 25(3): 166-168.

[17] KANG W， PARK JY. When to stop nucleos(t)ide analogues treatment for chronic hepatitis B? Durability of antiviral response[J]. World J Gastroenterol， 2014， 20(23): 7207-7212.

引證本文：HU GF， LI XP， WU ZP， et al. Clinical features of acute-on-chronic liver failure induced by withdrawal of nucleos(t)ide analogues[J]. J Clin Hepatol， 2017, 33(7): 1320-1323. (in Chinese) 胡高飛， 李小鵬， 吳振平， 等. 停用核苷和核苷酸類藥物抗HBV后誘發慢加急性肝衰竭的臨床特征[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1320-1323.

(本文編輯：林 姣)

Clinical features of acute-on-chronic liver failure induced by withdrawal of nucleos(t)ide analogues

HUGaofei,LIXiaopeng,WUZhenping,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity&JiangxiKeyLaboratoryofLiverRegenerativeMedicine,Nanchang330006,China)

Objective To investigate the clinical features of patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure (ACLF) induced by the withdrawal of nucleos(t)ide analogues (NAs). Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 865 patients who were admitted to The First Affiliated Hospital of Nanchang University from June 2014 to October 2016 and diagnosed with ACLF. Among these patients, 137 experienced ACLF induced by drug withdrawal (withdrawal group) and 728 experienced ACLF not induced by drug withdrawal (non-withdrawal group). The type of antiviral drugs, duration of standard antiviral therapy, withdrawal way, time from withdrawal to the development of liver failure, monitoring after withdrawal, underlying liver diseases, and 30-day mortality after progression to ACLF were recorded in detail. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results Of all the 728 patients in the non-withdrawal group, 389 were cured or improved and 339 died or had no response. Of all the 137 patients in the withdrawal group, 69 had chronic viral hepatitis, among whom 40 were cured or improved and 29 died or had no response; 68 had liver cirrhosis, among whom 16 were cured or improved and 52 died or had no response; there was a significant difference (χ2=16.81,P<0.001). Of all the 137 patients in the withdrawal group, before withdrawal, 33 (24.09%) used lamivudine, 47 (34.31%) used adefovir dipivoxil, 16 (11.68%) used lamivudine combined with adefovir dipivoxil, and 37 (27.01%) used entecavir. Of all patients in the withdrawal group, when they developed ACLF, 79 (57.66%) had a duration of drug withdrawal of ≤6 months, 25 (18.25%) had a duration of 6-12 months, and 32 (23.36%) had a duration of >12 months. Conclusion Improper withdrawal of NAs can easily induce ACLF. The changes in virologic parameters, liver function parameters, and liver imaging findings should be closely monitored for patients with hepatitis B within 6 months after withdrawal. Underlying liver diseases determine the development and prognosis of ACLF after withdrawal, and long-term standard antiviral therapy is of great importance in patients with liver cirrhosis.

liver failure； hepatitis B virus； nucleosides； nucleotides

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.023

2017-01-16；

2017-01-27。

江西省科技支撐計劃社發項目(20151BBG70221)

胡高飛(1990-)，女，主要從事感染病學的研究。

張倫理，電子信箱：lunliz@126.com。

R575.3

A

1001-5256(2017)07-1320-04