術前化療對晚期胃癌患者R0切除的影響

胡時棟 鄒貴軍 鄒振玉 胡子龍 吳有軍 邢曉偉 李宇軒 張凱 何長征 王迪 杜曉輝

·論著·

術前化療對晚期胃癌患者R0切除的影響

胡時棟 鄒貴軍 鄒振玉 胡子龍 吳有軍 邢曉偉 李宇軒 張凱 何長征 王迪 杜曉輝

目的 探討多西他賽聯合奧沙利鉑，替吉奧化療方案用于晚期胃癌轉化治療的有效性。方法 56例晚期胃癌患者，28例采取術前多西他賽聯合奧沙利鉑，替吉奧的轉化治療方案；28例直接進行手術。使用單因素及多因素統計學方法分析兩組患者的臨床病理特征(年齡，性別，T，N，M分期，臨床分期，大體分型，組織學分型，分化程度)及R0切除率。結果 術前化療組和直接手術組患者的年齡 [(55.82±12.80)歲 比(61.54±11.30)歲]，性別 [(男19例，女9例)比(男23例，女5例)]，T分期[(T3 11例，T4 17例)比 (T3 7例，T4 21例)]，N分期[(N1 25例，N2 3例)比 (N1 26例，N2 2例)]，M分期[ (M0 3例，M0 25例)比(M0 1例，M1 27例)]，臨床分期[(Ⅲ期3例，Ⅳ期25例)比(Ⅲ期1例，Ⅳ期27例)]，大體分型[(潰瘍型26例，隆起型2例)比(潰瘍型22例，隆起型6例)]，組織學分型[(腺癌24例，印戒細胞癌4例)比(腺癌27例，印戒細胞癌1例)]，分化程度[(中分化5例，低分化23例)比(中分化8例，低分化28例)]比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；R0切除率兩組比較，差異有統計學意義(53.6% vs 10.7%，P=0.001)，單因素及多因素Logistic回歸顯示術前化療有助于提高晚期胃癌患者R0切除率(OR：9.615，95%CI：2.349～39.351，P=0.002)。結論 多西他賽聯合奧沙利鉑，替吉奧術前化療方案提高了晚期胃癌患者的R0切除率。

晚期胃癌； 術前化療； R0切除率； 多西他賽

近年來，全球胃癌發病率雖然有所下降，但是東亞國家仍然具有相當高的發病率與死亡率，在我國，胃癌的發病率位居所有惡性腫瘤的第二位，死亡率為第三位[1]。R0切除(根治性手術切除)是胃癌患者的最重要的治療方法，對提高胃癌患者預后有重要意義。我國未常規性開展胃癌篩查工作，居民體檢意識不強，胃癌患者早期癥狀不明顯，許多患者在確診時就屬于晚期胃癌(病變侵及漿膜下層或者已超出漿膜層向外侵及鄰近器官或有轉移)，失去了R0切除的機會。目前臨床上對于晚期胃癌患者的治療方式主要包括姑息性的手術治療，放化療，中醫藥治療，生物免疫治療，在一定程度上緩解了患者臨床癥狀，隨著機器人及腹腔鏡等技術的發展，胃癌的手術效果有了一定的提高，但是患者的預后仍不樂觀[2]。國內外許多研究人員在研究晚期胃癌患者的轉化治療的必要性，然而，目前仍未形成共識。本研究回顧性分析了我院2013年9月至2015年9月收治的56例晚期胃癌患者臨床病理資料。28例晚期胃癌患者進行了術前多西他賽聯合奧沙利鉑，替吉奧的轉化治療方案，28例患者直接進行手術，探討轉化治療對于晚期胃癌患者R0切除的影響，報道如下。

對象與方法

一、對象

于2013年9月～2015年9月在我院進行手術治療的晚期胃癌患者56例，其中男42例，女14例；年齡35～85歲，平均年齡(58.7±12.3)歲；TNM分期Ⅲ期患者4例，Ⅳ期患者52例。

納人標準： (1)術前都完成了胃鏡檢查并取得組織進行病理活檢，病理確診為胃癌；(2)依據胃鏡及腹部增強CT結果，按照《美國癌癥分期聯合會(AJCC)癌癥分期手冊》第 7 版標準，確診為胃癌晚期；(3)所有患者均在我院普通外科住院手術，手術者職稱均為副主任醫師以上；(4)既往沒有接受過抗腫瘤治療，不存在化療及手術禁忌證。

排除標準 ：無法進行手術治療的晚期胃癌患者；既往進行過化療的患者。根據患者術前是否接受轉化治療分為術前化療組和直接手術組。

二、方法

術前化療組患者在通過化療前評估及取得患者知情同意的情況下，術前給予患者2～4個周期的聯合化療方案轉化治療。聯合化療方案：多西他賽(多西紫杉醇)75 g/m2，第1天靜脈滴注；奧沙利鉑130 g/m2，第1天靜脈滴注；替吉奧20 g/粒(早飯后3粒，晚飯后2粒)，第1天至14天口服；休息1周，3周為1個化療周期。化療前給予患者止吐，抗過敏等支持治療。術前化療結束后2～4周，完善術前檢查及術前評估后全麻下行手術治療。直接手術組患者術前檢查及術前評估后直接全麻下行手術治療。

收集患者年齡，性別等臨床信息，根據術后病理整理患者T，N，M分期，臨床分期，大體分型，組織學分型，分化程度，切緣情況信息。

三、統計學處理

采用SPSS 17.0進行統計分析。計量資料符合正態性和方差齊性，統計差異性比較使用t檢驗，不符合則使用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料統計差異性使用χ2檢驗。R0切除率影響的多因素分析采用Logistic回歸模型，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組患者臨床病理特征統計分析：單因素統計分析顯示，轉化治療組和直接手術組患者的年齡，性別，T分期，N分期，M分期，臨床分期，大體分型，分化程度，組織學分型無統計學差異，R0切除差異有統計學意義(P=0.001)，17例完成R0切除的M1患者均為肝臟轉移，肝臟轉移灶經術前轉化治療后，3例部分肝臟轉移灶消失(存留部分轉移灶)，14例病灶縮小明顯。見表1。

2.R0切除的單因素分析：單因素統計分析結果顯示，R0切除的患者和非R0切除患者在年齡，性別，T分期，N分期，M分期，臨床分期，大體分型，分化程度，組織學分型無統計學差異，是否進行術前化療差異有統計學意義(P=0.001)。見表2。

表1 58例晚期胃癌患者臨床病理特征關系

3.R0切除的多因素Logistic回歸分析：在考慮交互作用影響的前提下，將年齡，性別，T分期，N分期，M分期，臨床分期，大體分型，分化程度，組織學分型，術前化療情況納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，進行術前化療的晚期胃癌患者獲得R0切除的可能性是直接手術晚期胃癌患者的9.615倍(95%CI：2.349～39.351，P=0.002)。見表3。

表2 R0切除單因素分析

表3 R0切除Logistic回歸分析

注：納入Logistic回歸分析的變量包括年齡，性別，T分期，N分期，M分期，大體分型，組織學分型，分化程度，是否術前化療。

討 論

手術切除是目前唯一可能治愈胃癌的治療方法，手術的R0切除直接影響手術切除的效果。晚期胃癌患者手術治療基本為姑息性手術治療，目的主要是減輕患者的腫瘤負荷及解除因腫瘤造成的梗阻，出血，穿孔等并發癥，往往無法達到R0切除，對于患者預后的提高沒有明顯作用。隨著化療藥物的開發及應用，其在胃癌患者中的作用引起了學者的極大關注。

新輔助化療及術后輔助化療在局部進展期胃癌患者中的作用得到了研究者的認可。Cunningham，D等的MAGIC將503例局部進展期胃癌患者隨機分為直接手術組和化療聯合手術組，化療聯合手術組術前術后使用ECF方案(表阿霉素、順鉑和5-Fu)進行化療，結果顯示，化療聯合手術組患者的五年生存和無進展生存明顯好于直接手術組，術前化療降低了局部進展期胃癌患者的T分期與N分期，改善了手術的根治率。Xiong等[3]通過分析12個隨機對照研究共計1820例局部進展期胃癌患者，結果顯示，新輔助化療聯合手術組較直接手術組生存率，3年無進展生存，腫瘤的降期率，R0切除率更優，差異具有統計學意義。謝振山等[4]研究發現，術前給與多西他賽聯合替吉奧化療方案的局部進展期胃癌患者在R0切除率，術后病理完全緩解率，5年生存率上優于直接手術的局部進展期胃癌患者。王校紅等[5]研究結果顯示，術前給予EOS化療方案(表柔比星聯合奧沙利鉑、替吉奧膠囊)的進展期胃癌患者的手術切除率和R0切除率均高于常規手術組。目前為止，基于R0切除的D2淋巴結清掃術是局部進展期胃癌的標準手術治療方式，歐洲和美國數據顯示進行了圍手術期化療和輔助放化療的患者比單獨手術患者有更好的總生存，亞洲數據顯示輔助化療有助于提高行R0切除D2淋巴結清掃術患者的生存[6]。

對于晚期胃癌，姑息性化療方案研究較多。Lee等[7]研究發現，多西他賽對于已行m-FOLFIRI(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及伊立替康)和 m-FOLFOX-4(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及奧沙利鉑)出現進展的晚期胃癌患者有效，中位進展時間是2.1個月，總生存時間達到4.7個月。V-325 Ⅲ期多中心隨機臨床研究將445未經化療的晚期胃癌患者隨機分為DCF化療方案(多西他賽、順鉑、5-Fu)治療組與CF(順鉑、5-Fu)化療方案治療組，結果顯示，DCF 方案在疾病進展、2 年生存率和中位生存期上均高于CF 方案。Luo等[8]研究發現，DCS化療方案(多西他賽、順鉑、替吉奧)對于晚期胃癌患者療效較好，使得晚期胃癌患者中位無進展生存期達到6.5個月，中位總生存期達到15.5個月。單藥替吉奧與卡培他濱治療晚期老年胃癌患者均有較好的有效率，無統計學差異。卡培他濱或氟尿嘧啶聯合順鉑治療晚期胃癌患者，中位生存期為11.1個月(10～13個月)。奧沙利鉑聯合希羅達化療方案與順鉑聯合希羅達化療方案治療晚期胃癌效果無統計學差異，但奧沙利鉑聯合希羅達化療方案不良反應發生率更低，差異有統計學意義(P<0.05)。多西紫杉醇聯合卡培他濱治療晚期胃癌患者的有效率與FOLFOX4方案差異無統計意義，不良反應在可以耐受范圍之內。奧沙利鉑聯合多西紫杉醇化療方案治療晚期胃癌患者有效率優于FOLFOX4方案。奧沙利鉑加雷替曲塞化療方案與FOLFOX(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及奧沙利鉑)方案治療晚期胃癌患者相比，患者疾病進展時間和中位生存時間均更有效率，疾病控制率，Karnofsky體力狀況(KPS)評分及不良反應發生率差異無統計學意義[9]。

目前關于晚期胃癌轉化治療的研究較少。與順鉑相比，奧沙利鉑的胃腸道反應和腎毒性均顯著降低，有研究使用多西他賽聯合奧沙利鉑，5-氟尿嘧啶用于進展期胃癌術后輔助化療，替吉奧是口服的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，抗腫瘤的同時具有保護胃黏膜的作用，對進展期胃癌的作用強于氟尿嘧啶[10]。本研究使用多西他賽聯合奧沙利鉑，替吉奧化療方案對晚期胃癌患者進行轉化治療，探討此聯合化療方案在晚期胃癌治療中的作用。直接手術的晚期胃癌患者與術前進行了聯合化療的患者臨床病理因素無統計學差異，單因素分析結果顯示術前給予聯合化療方案的晚期胃癌患者R0切除率明顯高于直接手術的晚期胃癌患者(53.6% vs 10.7%，P=0.001)，在考慮交互作用前提下，Logistic回歸分析結果顯示術前化療是晚期胃癌患者R0切除的有益因素。

從本次研究來看，對于晚期胃癌患者術前給予聯合化療方案(多西他賽，奧沙利鉑，替吉奧)有助于提高患者的R0切除率。由于本研究只是單中心的研究，納入的晚期胃癌患者數量有限，可能存在偏倚，還需多中心隨機對照研究進一步論證。

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(本文編輯：彭波)

讀者·作者·編者

參照1991年中華醫學會編輯出版部編輯的《法定計量單位在醫學上的應用》一書。注意單位名稱與單位符號不可混合使用，如ng·kg-1·天-1應改為ng·kg-1·d-1或ng/(kg·d)；組合單位符號中表示相除的斜線多于1條時，應采用負數冪的形式表示，如ng /min應采用ng·kg-1·min-1或ng/(kg·min)的形式；組合單位中斜線和負數冪亦不可混用，如前例不宜采用ng ·min-1的形式。在首次出現不常用的法定計量單位處用括號加注與舊制單位的換算系數，下文再出現時只列法定計量單位。人體及動物體內的壓力單位使用mmHg或cmH2O，但文中首次出現時用括號加注(1 mmHg=0.133 kPa)。正文中時間的表達，凡前面帶有具體數據者應采用d、h、min、s，而不用天、小時、分鐘、秒。量的符號一律用斜體字母。

本刊編輯部

The relationship between preoperative chemotherapy and R0 resection in patients with advanced gastric cancer

HUShidong，ZOUGuijun，ZOUZhenyu，etal.

(DepartmentofGeneralSurgery，ChinesePeople'sLiberationArmyGeneralHospital，Beijing100853，China)

Objective To observe the efficacy of docetaxel，oxaliplatin plus S-1 regimen as the preoperative chemotherapy for advanced gastric cancer patients．Methods Clinical data of 56 patients with advanced gastric cancer who were treated with surgery in Chinese People's Liberation Army General Hospital from September 2013 to December 2015 were retrospectively analyzed.28 patients were given docetaxel，oxaliplatin plus S-1 regimen as the preoperative chemotherapy and 28 patients were given surgery alone.Univariate and multivariate analyses were carried out to investigate the difference in clinicopathological characteristics (Age，Gender，T classification，N classification，M classification，Stage，Macroscopic classification，Histological classification，Differentiation) and R0 resection rate between the two group patients.Results There were statistics difference in R0 resection rate between the two groups(53.6% vs 10.7%，P=0.001)，while not in age(55.82±12.8 vs 61.54±11.3)，gender(Male：19，Female：9 vs Male：23，Female：5)，T classification (T3：11，T4：17 vs T3：7，T4：21)，N classification (N1：25，N2：3 vs N1：26，N2：2)，M classification (M0：3，M0：25 vs M0：1M1：27)，Clinical Stage (Ⅲ：3，Ⅳ：25 vs Ⅲ：1：1，Ⅳ：27)，Macroscopic classification (Ulcerative type：26，Protruding type：2 vs Ulcerative type：22，Protruding type：6)，Histological classification(Adenocarcinoma：24，Signet-ring cell carcinoma：4 vs Adenocarcinoma：27，Signet-ring cell carcinoma：1)，Differentiation(Moderately：5，Poorly：23 vs Moderately：8，Poorly：28)(P>0.05); Univariate and multivariate logistic regression analyses revealed that preoperative chemotherapy helped to improve R0 resection inpatients with advanced gastric cancer(OR：9.615，95%CI：2.349～39.351，P=0.002).Conclusion Docetaxel，oxaliplatin plus S-1 regimen as thepreoperative chemotherapy increased R0 resection rate of advanced gastric cancer patients.

advanced gastric cancer; preoperative chemotherapy; R0 resection rate; docetaxel

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.02.016

國家自然科學基金資助項目(61170123)

100853 北京，中國人民解放軍總醫院普通外科

杜曉輝，Email：duxiaohui301@sina.com

2016-06-17)