血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平在老年慢性肺源性心臟病患者中的表達及其臨床意義

卓越，邢崇浩，陳亮，古裕鳥，吳挺洲

(海南省第三人民醫院呼吸科，海南三亞572000)

血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平在老年慢性肺源性心臟病患者中的表達及其臨床意義

卓越，邢崇浩，陳亮，古裕鳥，吳挺洲

(海南省第三人民醫院呼吸科，海南三亞572000)

目的探討血清和肽素(Copeptin)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及白細胞介素-6(IL-6)水平在老年慢性肺源性心臟病(CPHD)患者中的表達及預后評估價值。方法選取2013年1月至2016年9月海南省第三人民醫院收治的老年CPHD患者168例作為CPHD組，同時期健康體檢者150例作為對照組，根據患者住院期間及出院24 h內是否死亡，將其分為死亡組31例和存活組137例。比較死亡組和存活組患者第0天、第3天、第7天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平的動態變化，應用單因素及多因素Logistic回歸分析影響老年CPHD患者死亡的危險因素。繪制ROC曲線評估各指標預測老年CPHD患者死亡的效能，相關性分析采用Pearson相關分析。結果CPHD組患者第0天、第3天、第7天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于對照組，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，且CPHD組患者第7天的血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于第0天和第3天，差異均有統計學意義(P＜0.05)；死亡組患者第0天、第3天、第7天的血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于存活組，且隨著住院時間的延長，存活組各指標水平逐漸下降，死亡組各指標水平逐漸升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)；多元Logistic回歸分析顯示，Copeptin、hs-CRP及IL-6是老年CPHD患者死亡的獨立危險因素。ROC曲線顯示，第0天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平及三項聯合預測老年CPHD患者死亡的AUC及95%CI分別為0.824(0.761～0.893)、0.805(0.738～0.862)、0.773(0.702～0.839)、0.872(0.793～0.942)，其中三項聯合對預測老年CPHD患者死亡的敏感度和特異度最好，分別為90.2%和82.4%。相關性分析顯示，死亡患者第0天、第3天、第7天血清Copeptin與hs-CRP及IL-6水平均呈正相關(P＜0.05)。結論血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平在老年CPHD患者中明顯升高，三項聯合檢測對預測老年CPHD患者的預后具有較好的價值。

慢性肺源性心臟病；老年；和肽素；超敏C反應蛋白；白細胞介素-6

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是由于肺部組織、肺部動脈血管或者胸廓慢性病變而引發的肺部結構以及功能異常的呼吸系統疾病，具有較高的發病率及病死率[1]。研究表明，和肽素(C-terminal portion of pro-vasopressin，Copeptin)水平與心血管疾病的嚴重程度密切相關，在慢性肺源性心臟病伴心力衰竭患者中可顯著升高[2]。超敏C反應蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP)是由白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)刺激肝細胞合成的一種急性時相蛋白，對預測慢性阻塞性肺疾病患者的預后及診療具有一定的價值[3]。IL-6是反映炎癥存在的細胞因子，與組織損傷及炎癥程度相關，在慢性肺源性心臟病急性發作期患者中可顯著升高[4]。本研究通過觀察血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平在老年CPHD患者中的變化，探討其對老年CPHD患者的預后價值及臨床意義，為老年CPHD的病情判斷及早期治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2016年9月海南省第三人民醫院收治的老年慢性肺源性心臟病患者168例作為CPHD組，其中男性120例，女性48例；年齡65～89歲，平均(73.64±9.25)歲。CPHD的診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》和全國肺源性心臟病專業會議修訂的《慢性肺源性心臟病診斷標準》。入選標準：年齡≥65歲者，伴或不伴有右心功能不全臨床表現，超聲心動圖示右心增大、肥厚征象，胸骨后長軸右心室舒張末直徑(right ventricular diameter，RVD)＞25 mm。排除標準：左心功能不全、急性肺栓塞、心肌梗死、急性腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重感染及肝腎功能不全者。另選取同期我院健康體檢者150例作為對照組，男性104例，女性46例；年齡65～87歲，平均(72.83±9.04)歲。兩組受檢者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法采用回顧性分析方法，記錄所有患者的一般人口學資料、基礎疾病(如糖尿病、冠心病、高血壓等)、第1秒用力呼氣量占預計值百分比(FEVl%預計值)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、全身激素治療及呼吸機輔助通氣情況。根據患者住院期間及出院24 h內是否死亡，將其分為死亡組31例和存活組137例，應用單因素及多因素Logistic回歸分析影響老年CPHD患者死亡的危險因素，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線評價血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平預測老年CPHD患者死亡的價值。

1.3 觀察指標與檢測方法老年CPHD患者分別于確診當天(第0天)、第3天、第7天檢測血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平。Copeptin檢測采用酶聯免疫法(ELISA)，試劑盒由美國(Phoenix Pharmaceuticals)公司提供，正常參考范圍：Copeptin＜14 pmol/L。hs-CRP采用免疫比濁法在羅氏全自動生化分析儀上檢測，所用試劑均是儀器配套試劑。ELISA試劑盒檢測IL-6水平購自深圳晶美生物技術有限公司，操作過程均嚴格按照試劑盒使用說明書進行。

1.4 統計學方法應用SPSS17.0統計軟件分析數據，所有連續變量均通過正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。Copeptin、hs-CRP及IL-6水平的動態比較采用重復測量數據的方差分析。計數資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。應用單因素分析篩選出有統計學意義的因素，再多元Logistic回歸分析影響老年CPHD預后的危險因素，相關性分析采用Pearson相關分析。繪制ROC曲線下面積(area under cure，AUC)評估各指標預測老年CPHD死亡的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CPHD組和對照組血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平比較CPHD組各時間點血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于對照組(P＜0.01)，且CPHD組第7天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于第0天和第3天(P＜0.05)，CPHD組第3天血清Copeptin水平明顯高于第0天，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 存活組和死亡組血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平的動態變化死亡組各時間點血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于存活組，差異有統計學意義(P＜0.05)；且隨著住院時間的延長，存活組各指標水平逐漸下降(P＜0.05)，死亡組各指標水平逐漸升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1CPHD組和對照組的基線資料、Copeptin、hs-CRP及IL-6水平比較

表1CPHD組和對照組的基線資料、Copeptin、hs-CRP及IL-6水平比較

注：與對照組比較，aP＜0.01；與CPHD組第0天比較，bP＜0.05；與CPHD組第3天比較，cP＜0.05。

組別對照組CPHD組第0天第3天第7天F值P值例數150 168 Copeptin(pmol/L) 4.75±2.36 hs-CRP(ng/L) 1.06±0.42 IL-6(ng/L) 2.14±0.63 47.63±10.18a52.48±10.36ab58.17±12.45abcF組間=11.614，F時間=7.518，F交互=5.463 P組間＜0.05，P時間＜0.05，P交互＜0.05 26.37±5.18a28.15±5.42a34.62±7.21abcF組間=10.512，F時間=6.582，F交互=4.353 P組間＜0.05，P時間＜0.05，P交互＜0.05 7.25±2.16a8.14±2.57a12.56±5.08abcF組間=7.427，F組間=5.163，F交互=4.027 P組間＜0.05，P時間＜0.05，P交互＜0.05

表2 存活組和死亡組血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平的動態變化

表2 存活組和死亡組血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平的動態變化

注：Copeptin：F組間=13.816，F時間=8.762，F交互=6.018，P均＜0.05；hs-CRP：F組間=12.162，F時間=8.315，F交互=5.748，P均＜0.05；IL-6：F組間=8.062，F時間= 5.862，F交互=4.537，P均＜0.05。

組別例數Copeptin(pmol/L)hs-CRP(ng/L)IL-6(ng/L)存活組死亡組t值P值137 31第0天34.25±10.18 60.17±12.48 5.013 0.012第3天26.42±8.36 75.28±15.31 10.163＜0.001第7天16.58±5.37 86.24±20.15 15.257＜0.001第0天17.34±3.57 35.82±7.34 4.625 0.024第3天10.85±1.84 47.26±10.43 10.416＜0.001第7天4.37±0.62 63.57±15.28 18.261＜0.001第0天5.17±1.42 10.16±4.35 4.387 0.032第3天2.16±0.73 15.24±7.18 9.816＜0.001第7天1.04±0.25 24.67±11.58 13.627＜0.001

2.3 單因素分析老年CPHD患者死亡的相關因素單因素分析顯示，年齡、吸煙史、PaCO2、PaO2、Copeptin、hs-CRP及IL-6與老年CPHD患者死亡相關，差異均有統計學意義(P＜0.05)；而性別、糖尿病史、冠心病史、高血壓史、飲酒史、FEVl%、全身激素治療預計值、呼吸機輔助通氣方面兩組比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 單因素分析老年CPHD患者死亡的相關因素

2.4 多元Logistic回歸分析老年CPHD患者死亡的危險因素以患者有或無死亡為因變量，以單因素有統計學意義的因素(年齡、吸煙史、PaCO2、PaO2、Copeptin、hs-CRP及IL-6)為自變量，按α=0.05水平將這些因素進行多因素Logistic回歸分析，發現Copeptin、hs-CRP及IL-6是老年CPHD患者死亡的獨立危險因素，其OR及95%CI分別為1.963(1.472～2.793)、1.617 (1.184～2.368)、1.462(1.035～2.074)，見表4。

表4 老年CPHD患者死亡危險因素的Logistic回歸分析

2.5 血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平預測老年CPHD患者死亡的效能第0天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平及三項聯合預測老年CPHD患者死亡的曲線下面積(AUC)及95%CI分別為0.824(0.761～0.893)、0.805(0.738～0.862)、0.773(0.702～0.839)、0.872 (0.793～0.942)，見圖1。三項聯合對預測老年CPHD患者死亡的敏感度和特異度最好，分別為90.2%和82.4%，見表5。

圖1Copeptin、hs-CRP及IL-6預測老年CPHD患者死亡的ROC曲線

2.6 血清Copeptin與hs-CRP、IL-6水平的相關性Pearson相關分析顯示，死亡患者第0天的血清Copeptin與hs-CRP、IL-6水平均呈正相關(r=0.547，P＜0.001；r=0.472，P=0.016)；第3天的血清Copeptin與hs-CRP、IL-6水平呈均正相關(r=0.626，P＜0.001；r= 0.518，P=0.005)；第7天的血清Copeptin與hs-CRP、IL-6水平呈均正相關(r=0.526，P=0.003；r=0.429，P=0.025)。

表5 血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平預測老年CPHD患者死亡的效能

3 討論

CPHD是臨床上較為常見的老年呼吸系統疾病，常并發呼吸衰竭、心力衰竭，繼而引起其他重要臟器不可逆的缺氧代謝，嚴重威脅患者的生命安全。Copeptin是精氨酸加壓素原羧基末端的一部分，血液中的Copeptin變化與神經系統、心血管系統及呼吸系統疾病嚴重度密切相關[5]。最近研究證實，Copeptin水平與慢性炎癥的嚴重程度密切相關，在合并心力衰竭時，由于心室受損或心室機械牽張力增強，血清Copeptin水平明顯增高[6]。hs-CRP是一種機體急性期反應蛋白，常用來反映感染的嚴重程度，已經成為臨床上應用廣泛的炎癥指標[7]。有研究表明，hs-CRP水平在肺心病急性發作期患者中顯著升高，可作為肺心病急性感染的診斷指標[8]。IL-6是一種來源于纖維細胞、上皮細胞、巨噬細胞等多種組織細胞的糖蛋白，在調節免疫應答、造血、機體防御機制、神經系統的損傷及修復中起著重要作用[9]。Emami等[10]研究發現，IL-6與慢性炎癥及炎癥性損傷和修復造成氣道和血管壁重塑的改變密切相關。

本研究結果顯示，CPHD組第0天、第3天、第7天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于對照組(P＜0.01)，且CPHD組第7天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于第0天和第3天(P＜0.01)，CPHD組第3天血清Copeptin水平明顯高于第0天(P＜0.01)。說明CPHD患者由于炎癥或感染的持續存在，導致體內Copeptin、hs-CRP及IL-6水平增加。Schurtz等[11]研究表明，CPHD時血容量增多、肺動脈高壓、心功能不全等因素均能促進心室合成和分泌Copeptin。CPHD患者因感染、低氧、高碳酸血癥刺激炎性細胞產生IL-6，而細胞因子有促進心室重構和負性肌力作用，導致心力衰竭，并可引起hs-CRP水平升高[12-13]。死亡組第0天、第3天、第7天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平均明顯高于存活組(P＜0.05)，且隨著住院時間的延長，存活組血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平逐漸下降(P＜0.05)，死亡組血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平逐漸升高(P＜0.05)。這提示死亡組患者的炎癥或感染程度較重，導致體內Copeptin、hs-CRP及IL-6水平增加，而持續缺氧導致的血管收縮，以及血管加壓素受體下調也可引起Copeptin水平升高。既往研究也表明，血清hs-CRP及IL-6水平在CPHD患者中顯著升高，且與患者的病情嚴重程度密切相關[14-15]。

進一步應用單因素及多元Logistic回歸分析老年CPHD患者死亡的危險因素，結果顯示Copeptin、hs-CRP及IL-6是老年CPHD患者死亡的獨立危險因素，其OR及95%CI分別為1.963(1.472～2.793)、1.617 (1.184～2.368)、1.462(1.035～2.074)。Joppa等[16]研究顯示，血清CRP水平與肺動脈收縮壓密切相關，是決定CPHD患者預后的獨立危險因子。另有研究表明，CPHD患者肺動脈壓提升時肺血管的阻力會增高，其右室負荷提升，導致右室的舒張能力不全，引起Copeptin水平上升，從而加大患者發生死亡的風險[17]。ROC曲線顯示，第0天血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平及三項聯合預測老年CPHD患者死亡均具有較好的價值，其中三項聯合對預測老年CPHD患者死亡的敏感度和特異度最好，分別為90.2%和82.4%。有研究報道，CPHD患者血清hs-CRP明顯高于健康人群，并可作為CPHD患者的預后及療效判斷的有效指標[18]。Fontes等[19]研究顯示，IL-6水平升高可加快CPHD患者免疫系統反應，導致心臟和外周組織中涉及免疫應答的細胞因子產生的信息被進一步放大，其結果將造成CPHD患者心肌細胞重構、凋亡和壞死。Mueller等[20]研究表明，檢測Copeptin水平可作為預測CPHD患者心功能惡化的可靠指標。相關性分析顯示，死亡患者第0天、第3天、第7天血清Copeptin與hs-CRP及IL-6水平均呈正相關。這進一步說明，在死亡患者中各指標之間具有良好的相關性，三項聯合檢測對預測老年CPHD患者死亡具有更大的價值。

綜上所述，血清Copeptin、hs-CRP及IL-6水平在老年CPHD患者中明顯升高，是老年CPHD患者死亡的獨立危險因素。三項聯合檢測對預測老年CPHD患者發生死亡的價值更大，更能準確地評估患者的早期風險。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本選擇可能存在偏倚；其次，兩組患者的分布不匹配，可能會影響統計結果。因此，尚需大規模、多中心的前瞻性研究來進一步證實。

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Expression and clinical significance of serum Copeptin,hs-CRP and IL-6 levels in elderly patients with chronic pulmonary heart disease.

ZHUO Yue,XING Chong-hao,CHEN Liang,GU Yu-niao,WU Ting-zhou.Department of Respiration,the Third People's Hospital of Hainan Province,Sanya 572000,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the expression and prognostic value of serum Copeptin,high sensitivity C reactive protein(hs-CRP)and interleukin-6(IL-6)in elderly patients with chronic pulmonary heart disease(CPHD).MethodsA total of 168 elderly patients with CPHD in the Third People's Hospital of Hainan Province from January 2013 to September 2016 were selected as CPHD group,and 150 healthy subjects were taken as control group.The CPHD patients were divided into death group(31 cases)and survival group(137 cases)according to their death during hospitalization and within 24 hours after discharge.The dynamic changes of serum Copeptin,hs-CRP and IL-6 levels of patients at day 0,day 3,day 7 in two groups were compared.Univariate and multivariate logistic regression analysis were used to analyze the risk factors of death in elderly patients with CPHD.ROC curve was used to evaluate the effectiveness of each index to predict the mortality of elderly patients with CPHD,and the correlation analysis was performed by Pearson correlation analysis.ResultsThe serum Copeptin,hs-CRP and IL-6 levels at day 0,day 3,day 7 in CPHD group were significantly higher than those of the control group(P＜0.01).The serum Copeptin,hs-CRP and IL-6 levels at day 7 in CPHD group were significantly higher than those at day 0,day 3(P＜0.05).The serum Copeptin,hs-CRP and IL-6 levels at day 0,day 3,day 7 in death group were significantly higher than those in survival group,and with the prolonging of hospitalization duration,the indexes levels decreased in survival group and increased gradually in death group(P＜0.05).Univariate and multivariate logistic regression analysis showed that Copeptin,hs-CRP and IL-6 were independent risk factors for death in elderly patients with CPHD.The ROC curve showed that the area under the curve(AUC)and 95%CI of serum Copeptin,hs-CRP,IL-6,and joint detection for prediction of mortality in elderly patients with CPHD at day 0 were respectively 0.824(0.761-0.893),0.805(0.738-0.862),0.773(0.702-0.839),0.872(0.793-0.942).Joint detection had the highest sensitivity and specificity,which were 90.2%and 82.4%.Correlation analysis showed that serum Copeptin were positively correlated with hs-CRP and IL-6 levels at day 0,day 3,day 7(P＜0.05).ConclusionThe levels of serum Copeptin,hs-CRP and IL-6 are significantly increased in elderly patients with CPHD,and the combined detection of the three indexes has good value in predicting the prognosis of elderly patients with CPHD.

Chronic pulmonary heart disease(CPHD);Elderly;Copeptin;High sensitivity C reactive protein (hs-CRP);Interleukin-6(IL-6)

R541.5

A

1003—6350（2017）14—2297—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.019

2017-01-25)

卓越。E-mail：zhuoyue9171@sina.com