漢族人群載脂蛋白E基因多態性與缺血性腦卒中相關性的Meta分析

張晉霞，張志勇，劉 斌，張 蕊，張宏偉，張彩鳳，王雅楠

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漢族人群載脂蛋白E基因多態性與缺血性腦卒中相關性的Meta分析

張晉霞1，張志勇1，劉 斌1，張 蕊1，張宏偉2，張彩鳳1，王雅楠1

目的 系統評價漢族人群載脂蛋白E(ApoE)基因多態性與缺血性腦卒中相關性。方法 通過檢索國內外2015年—2016年已發表的ApoE 基因多態性與缺血性腦卒中關系的相關研究，入選相關的文獻進行Meta分析，計算各文獻的合并效應量指標。結果 共納入10篇病例對照研究，ApoE ε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型及ε2等位基因在缺血性腦卒中組和對照組比較無明顯異質性(P>0.05)，而ApoE ε3/4、ε 3/3基因型和ε4、ε3不同研究之間異質性較顯著(P<0.05)。若個體基因型為ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4，則出現缺血性腦卒中對應的OR值分別是0.855、0.554、2.721、0.816、1.793與2.330。固定效應模型與隨機效應模型顯示缺血性腦卒中病人的ApoE基因型及等位基因分布數據的合并OR值與對應P值基本一致。結論 漢族人群ε4等位基因和ApoE ε4/4、ApoE ε2/4、ApoE ε3/4基因型可能屬于缺血性腦卒中的危險及遺傳易感因素。

缺血性腦卒中；漢族；載脂蛋白E；基因多態性；Meta分析

缺血性腦卒中是臨床的常見疾病，但確切的發病機制仍不清楚[1]。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是血漿重要的載脂蛋白之一，主要存在于血漿中極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoproteins，HDL)、乳糜微粒(chylomicrons，CM)中，可參與機體血脂調節及膽固醇平衡，具有重要生理學功能[2]。隨著載脂蛋白研究的深入，ApoE可參與腦磷脂代謝、膽固醇內環境穩定、維持神經細胞間脂類代謝等，也可參與神經細胞發育及神經損傷后修復、神經免疫調節和炎性反應等過程[4-5]。在人群中，ApoE具有3種ApoE等位基因與6種基因型，從而構成基因多態性。基礎研究表明，ApoE ε4在缺血性腦卒中病人分布頻率占21%～40%，ApoE ε4與腦部Aβ的結合力低下，ApoE ε4可增強神經元微量結合相關蛋白(Tau)的過度磷酸化，進而促進缺血性腦卒中的形成[5-6]。

漢族人群研究納入樣本量普遍較小，需較大樣本量的研究明確我國與缺血性腦卒中病人ApoE基因分布特征[7-8]。Meta分析是一種用于估計“共同”療效、“平均值”的綜合統計學方法，是循證醫學對文獻資料進行系統評價的基本統計學方法，需盡可能針對同一研究目的的獨立研究文獻資料，從而提高檢驗效能[9]。本研究系統評價漢族人載脂蛋白E基因多態性與缺血性腦卒中相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：①屬于病例對照研究；②有原始數據；③提供足夠數據計算一個效應值的大小；④符合國際疾病分類或第四屆全國腦血管病會議的診斷標準，且經MRI檢查或頭顱CT證實屬于缺血性腦卒中；⑤較大的樣本量，研究對象為漢族人群；⑥提供足夠數據計算一個效應值的大小。排除標準：①診斷不明確病人；②研究對象為少數民族；③重復報告、研究質量差、報道信息不全的文獻。

1.2 文獻檢索 通過EMBASE、PubMed、MEDLINE文獻數據庫對英文進行檢索，得到全文文獻，通過萬方中文和CNKI數據庫的文獻檢索詞對中文全文文獻進行檢索。檢索時，選擇中文關鍵詞為載脂蛋白E、ApoE、基因多態性、缺血性腦卒中、腦卒中。英文關鍵詞主要為apolipoprotein E，ApoE，gene polymorphism，ischemic stroke，stroke等。檢索年限為：2016年6月之前。在檢索過程中，嚴格按照文獻納入及排除標準進行文獻篩選。篩選有關本研究的文獻資料，通過回顧分析法分析參考文獻，檢索過程由兩名評價者各自獨立進行，以免遺漏任何符合標準的文獻。

1.3 研究質量評價 通過Q統計量檢驗的方法評價研究對象間的異質性，通過Cochrane協作網的應用方法評價納入研究的質量，繪制漏斗圖，若漏斗圖基本呈對稱分布，存在發表偏倚較小。

1.4 統計學處理 選擇Review6.0軟件對納入文獻數據進行統計分析，異質性檢驗P<0.05時選擇隨機效用模型；P>0.05時選擇固定效用模型。通過Z檢驗統計分析統計量OR值，根據漏斗圖對稱性評價納入文獻的發表偏倚對Meta分析結果的影響。

2 結 果

2.1 文獻納入情況 檢索有關文獻35篇，查閱文獻摘要，其中18篇達到納入標準，5篇屬于非主流雜志文獻未達到標準，1篇因對照組定義不清楚或未以正常人群做對照而排除，2篇因不能提供足夠研究數據而剔除。最終納入研究文獻為10篇，共包括缺血性腦卒中病例451例，對照組為561例[1-10]。

2.2 異質性檢驗 經檢驗，ε2等位基因和ApoE ε2/2、ε2/3、ε4/4、ε2/4基因型在缺血性腦卒中組與對照組比較，異質性不顯著(P>0.05)；而ApoE ε3/4、ε3/3基因型和ε4、ε3不同研究之間異質性較顯著(P<0.05)。詳見表1。

表1 ApoE基因多態性與缺血性腦卒中的異質性檢驗

2.3 Meta數據分析 經過統計分析，ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4則出現缺血性腦卒中對應的OR值分別是0.855、2.721、0.554、0.816、2.330與1.793。詳見表2，圖1。

表2 ApoE基因多態性與缺血性腦卒中的Meta分析

圖1 ApoE基因多變性與缺血性腦卒中的Meta分析漏斗圖

2.4 敏感性分析 采用固定效應模型與隨機效應模型對缺血性腦卒中病人的ApoE基因型及等位基因分布數據進行合并，兩種模型的合并OR值與對應P值基本一致，Meta分析結果具有較好可靠性。詳見表3，圖2。

表3 ApoE基因多態性與缺血性腦卒中的Meta分析結果的敏感性檢驗

圖2 ApoE基因多變性與缺血性腦卒中的Meta分析森林圖

3 討 論

ApoE是一種影響脂蛋白代謝的遺傳多態性蛋白，具有轉運膽固醇和調節脂質代謝的作用，是脂蛋白與受體結合的配體。人類ApoE基因位于第19號染色體上，ApoE存在3種主要的異構體ε2、ε3和ε4，為此存在多種基因型[10-11]。ApoE基因多態性認為與缺血性腦卒中發病密切相關，ApoE蛋白可與腦部Aβ結合參與其清除，與機體氧化應激、神經炎性反應密切相關，也可參與脂質代謝，有利于神經突觸生長和損傷修復有關[12-13]。Meta分析作為統計學方法，其結果作為最佳證據，可較好的解決各研究結果不一致性，在臨床決策發揮重要作用。本研究Meta分析顯示ApoE而 ε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型及ε2等位基因在缺血性腦卒中組和對照組間無異質性(P>0.05)，而ApoE ε3/4、ε3/3基因型和ε4、ε3不同研究之間異質性較顯著(P<0.05)。表明ApoE ε3與ApoE ε4是散發型缺血性腦卒中主要的致病因素之一。

ε4和ε3攜帶者容易得缺血性腦卒中，缺血性腦卒中與ε2攜帶者不存在顯著相關性，此種情況可能通過對血漿膽固醇濃度產生影響從而間接起作用[14-15]。

隨著研究不斷深入，ApoE功能不僅局限于機體血脂水平的調節，其在炎性反應及神經免疫調節、腦損傷后神經功能修復等方面發揮重要作用[16]。有研究表明，攜帶ApoE ε4等位基因的星型膠質細胞內P38MAPK表達顯著高于攜帶ApoE ε2、ApoE ε3細胞；也有研究表明ApoE ε4是急性期腦電圖加重的危險因素，而ε2可促進腦損傷后腦電圖的恢復[17-18]。

本研究顯示ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4，則出現缺血性腦卒中對應的OR值分別是0.855、0.554、2.721、0.816、1.793與2.330；ApoE基因型及等位基因分布數據的合并OR值與對應P值基本一致，Meta分析結果具有較好的可靠性。ApoE ε2/3和ApoE ε3/3基因型在缺血性腦卒中屬于保護因子，ApoE ε3/4、ApoE ε4/4、ApoE ε2/4是缺血性腦卒中的危險因素，而ApoE ε2/2基因型與缺血性腦卒中無相關性。Meta分析也存在一定的限制：研究條件的限制，一些相關文獻可能未納入；各源文獻均方便取樣；缺少灰色文獻資料，不可避免存在發表偏倚。有待今后更多實證性論文發表，驗證本次Meta分析結果，增強結果的穩定性和可信度[19]。

綜上所述，就漢族人群而言，ε4等位基因和ApoE ε4/4、ApoE ε2/4、ApoE ε3/4基因型可能屬于缺血性腦卒中的危險及遺傳易感因素。

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(本文編輯薛妮)

The Relation between Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Ischemic Stroke in Chinese Han Population:a Meta Analysis

Zhang Jinxia，Zhang Zhiyong，Liu Bin，Zhang Rui，Zhang Hongwei，Zhang Caifeng，Wang Yanan

North China University of Science and Technology Affiliated Hospital，Tangshan 063000，Hebei， China

Objective To investigate the relation between apolipoprotein E(ApoE) gene polymorphism and ischemic stroke in Chinese Han population by meta analysis.Methods The domestic and foreign related research (2015 to 2016) published ApoE gene polymorphism and ischemic stroke were searched.All the literature were given meta analysis，and were calculated the index in the literature were caculated.Results A total of 10 case-control studies were discovered，The ApoE ε2/2，ε4/4，ε2/3， ε2/4 genotype and ε2 allele were compared between the ischemic stroke group and control group were not significant heterogeneity (P>0.05)，and the ApoE ε 3/3 and ε3/4 genotypes and ε3，ε4 different compared were significant heterogeneity (P<0.05).The ischemic stroke risk OR values in the ApoE ε2/2，ε3/3，ε4/4，ε2/3，ε2/4，ε3/4 genotype were 0.855，0.554，2.721，0.816，1.793 and 2.330.Fix effect model and random effect model showed that the ApoE genotype and allele distribution data of OR and the corresponding P value in patients with ischemic stroke were consistent.Conclusion In the Han population，ApoE ε2/4，ε 3/4 ε4/4 genotype and ε4 allele may be susceptible genetic risk factors for ischemic stroke.

ischemic stroke；Han nationality；apolipoprotein E；gene polymorphism；meta analysis

2016年度河北省醫學科學研究重點課題(No.20160739)

1.華北理工大學附屬醫院(河北唐山 063000)，E-mail：zhangchi0562@163.com；2.河北省遵化市人民醫院

信息：張晉霞，張志勇，劉斌，等.漢族人群載脂蛋白E基因多態性與缺血性腦卒中相關性的Meta分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1700-1703.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.006

1672-1349(2017)14-1700-04

2016-11-25)