益氣活血中藥干預急性冠脈綜合征的研究現狀

閆會晶，劉劍剛，張大武，王承龍

益氣活血中藥干預急性冠脈綜合征的研究現狀

閆會晶，劉劍剛，張大武，王承龍

急性冠脈綜合征(ACS)是一組致死率和致殘率極高的疾病。經皮冠狀動脈介入術(PCI)和心臟搭橋術(ACBG)的廣泛開展挽救了越來越多ACS病人的生命。但術后多數病人仍有心前區不適或乏力、氣短等癥狀，嚴重影響了病人的日常生活。中醫辨證認為，術后多數病人存在氣虛血瘀的證型，大量臨床和實驗研究顯示，在標準化西醫治療方案的基礎上聯合益氣活血中藥，能明顯改善病人病狀和預后。

急性冠脈綜合征；益氣活血；經皮冠狀動脈介入術；心臟搭橋術

隨著經皮冠狀動脈介入術(PCI)的廣泛開展，越來越多的急性冠脈綜合征(ACS)病人接受了PCI治療，近三年來，每年支架植入數量超過50萬枚，并呈逐年遞增趨勢[1]，雖然支架的植入挽救了大量ACS病人的生命，但術后仍有大量的病人有心絞痛發作，或心前區憋悶不適以及支架術后再狹窄。有調查研究顯示，裸支架植入術后再狹窄可達20%～30%，藥物洗脫支架植入術后再狹窄率可達5%～10%[2]，病人生活質量受到了嚴重的影響。有大量臨床研究顯示，PCI術后，在指南推薦的ACS治療基礎上配合益氣活血中藥治療可使病人明顯獲益。近些年來，益氣活血中藥干預急性冠脈綜合征實驗動物模型研究已日益廣泛和深入，動物模型研究已經到分子機制層面，這為益氣活血中藥進入臨床提供了有效的證據。現將近年益氣活血中藥干預ACS及ACS支架術后研究現狀做一概述。

1 ACS中醫病因病機

中醫古書并無ACS的記載，根據ACS癥狀及發病特點，古書中記載與之相似的有《素問·舉痛論》中“寒氣入經而稽遲，泣而不行……客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，以此可知，其病機為“寒凝心脈”。提出“胸痹心痛病”“真心痛”，并對其病機和治療方藥進行詳述的當屬漢代張仲景的《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》篇，根據其對癥狀的概述和治療方案的確立，可將胸痹心痛病的病機概括為“陽微陰弦”，對各個方藥進行分析，又可將其病機細分為陽虛寒凝、陽虛痰阻、寒凝心脈等。清代王清任則認為“胸痹心痛病”的主要病機為“氣滯血瘀”，其創立的“血府逐瘀湯”在臨床廣為應用。對其病因的認識，較為全面的當屬宋·陳無鐸《三因極一病證方論》和明·張景岳《景岳全書》中所記載之病因：外感、七情、飲食不節、勞損過度。

2 ACS及ACS介入術后氣虛血瘀證型主導地位的確立

對ACS及ACS介入術后臨床證型進行分析，可指導臨床處方用藥。張大武等[3]對ACS術后病人中醫證候要素進行分析，顯示了氣虛、血瘀證型在病變過程中的主導地位。谷豐等[4]觀察分析120例ACS介入治療后病人中醫證候特點，認為ACS介入治療后，病人主要以氣虛、血瘀為主要證型，氣虛血瘀為最主要的證候組合。王承龍等[5]分析241例ACS病人的證候特點，最終確定其主要證候為氣虛、血瘀。王昀等[6]對202例ACS病人中醫證候特點進行分析，結果顯示，陽虛血瘀和氣虛血瘀為其主要證型。張瑩等[7]對315例ACS病人臨床資料進行分析，研究ACS證候要素分布特點，其結果顯示，ACS病人本虛以氣虛最多，標實以血瘀為首。呂嘉榮等[8]研究117例ACS病人中醫證候分布特點，結果顯示氣虛血瘀證顯著高于其他證型。王玲等[9]通過對北京地區多家中醫醫院急性心肌梗死病人中醫證候進行分析，結果顯示，證候分布中，虛證以氣虛為主(占58.1%)，實證以血瘀最多(85.1%)。大量臨床研究均顯示了氣虛血瘀證型在ACS中的主導地位，這為臨床選用益氣活血中藥干預ACS及ACS介入術后治療提供了理論依據。

3 益氣活血中藥對ACS病人介入術后生活質量及預后的影響

介入術后，病人生活質量的提高主要包括心絞痛或胸部不適的緩解，血瘀證的改善，心功能提高，日常生活能力的增強等。有臨床研究顯示，在ACS介入術后標準西藥治療基礎上配合益氣活血中藥組合心悅膠囊和復方川芎膠囊可明顯改善病人心功能，抑制梗死后心室重塑，改善病人臨床癥狀和血瘀證[10]。張大武等[11-12]研究顯示，益氣活血中藥干預ACS介入術后病人，可有效干預病人血瘀、陽虛和氣虛等證候要素。王培利等[13]用歐洲五維量表來評估益氣活血中藥治療后，介入術后病人整體生活質量，其結果顯示，益氣活血中藥可明顯改善病人術后整體生活質量。有臨床觀察益氣活血方對PCI術后再發心絞痛的療效，結果顯示，在標準西醫治療基礎上聯合益氣活血中藥治療可縮短心絞痛持續時間，且安全可靠[14]。張蕾等[15]通過對ACS介入術后服用益氣活血中成藥的病人進行長期隨訪，發現益氣活血中藥可明顯減少介入術后心血管不良事件的發生率，改善病人的長期預后。

4 益氣活血中藥干預ACS的機制研究

4.1 益氣活血中藥保護缺血再灌注損傷及其機制 張大武等[16]通過大鼠缺血再灌注模型，研究益氣活血中藥保護缺血再灌注期心肌的分子機制，結果顯示，其作用是通過抑制Toll樣受體及其下游的促炎細胞因子實現的。AMI病人常出現大汗淋漓，心前區憋悶或壓榨樣疼痛，中醫辨證多伴有氣脫和血瘀證，有臨床觀察在溶栓治療的基礎上配合參麥注射液和益氣活血通絡湯劑治療，可保護缺血心肌和再灌注后心功能[17]。陳世偉等[18]觀察益氣活血湯藥對急性心肌梗死溶栓治療后血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的影響，結果顯示，氣虛血瘀方可保護AMI缺血再灌注后心肌損傷，這可能與降低血清TNF-α的濃度有關。有研究發現PQS對缺血再灌注后心肌損傷具有保護作用，該作用與維持再灌注期線粒體膜電位穩定，抑制線粒體凋亡通路，抑制過度內質網應激有關[19-20]。

4.2 益氣活血中藥促進AMI后血管新生 中醫藥血管新生作為治療急性心肌梗死的途徑，已被廣泛研究，并且取得了喜人的成果。有研究者用益氣活血中藥湯劑(丹參、黨參、黃芪)干預AMI模型大鼠，結果顯示，該湯劑大劑量具有明顯的促血管新生的作用，并且該作用可能是通過調控Ras通路實現的[21]。還有研究顯示，PQS具有促進AMI大鼠梗死及缺血區血管新生的作用，該作用可能與上調心肌細胞血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的表達有關[22]。王培利等[23]研究發現，益氣活血湯藥當歸補血湯具有促進AMI大鼠缺血心肌血管新生的作用，其機制與激活磷脂酰肌醇3激酶，上調下游蛋白激酶B(Akt)，引起血管生長因子表達有關。亦有研究顯示，益氣活血中藥芪參膠囊激活Akt通路，抑制MEK/ERK磷酸化而促進梗死后大鼠血管新生，從而保護心功能，同時也發現三七總皂苷能增加梗死區CD31陽性血管和平滑肌激動蛋白的密度，促進AMI后血管新生[24]。缺氧誘導的因子-1 α(hypoxia induced factor-1 α，HIF-1 α)受機體氧濃度的調控，而該因子調控著VEGF的表達，有研究顯示，益氣活血中藥復方芪丹通脈片可上調HIF-1 ɑ的表達，進而上調VEGF促進血管新生[25]。

4.3 益氣活血中藥抑制AMI后左室重構機制研究 馬魯波等[26]研究益氣活血養陰中藥(復方芪丹液)干預中國小型豬AMI模型，發現該藥可提高細胞膜Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，提高梗死后心肌收縮功能 ，抑制AMI后左室重構，保護心肌組織。張會超等[27]觀察益氣活血中藥干預大鼠AMI模型，結果顯示，該藥具有抑制梗死后左室重構的作用，并且該作用可能與上調心肌組織型基質金屬蛋白酶2(TIMP-2)，下調心肌基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinases-2，MMP-2)，降低MMP-2/TIMP-2比值有關。還有研究顯示，益氣活血中藥芪參益氣滴丸通過抑制神經內分泌因子過度激活來抑制大鼠AMI后心室重構。三七是經典的活血化瘀兼有補虛的中藥，是許多中醫醫生治療血瘀性疾病常用藥，有研究發現三七總皂苷具有抑制AMI后左室重構，改善心功能的作用，并且該作用可能與抑制MMP-2和TNF-ɑ的分泌和釋放有關[28]。

西洋參具有益氣養陰活血的作用，其有效成分西洋參葉20s-原人參二醇組皂苷(panaxadiol Saponins，PQDS)對于AMI的保護作用及其機制已得到廣泛的研究，其中，該藥對于AMI后心室重塑的作用已得到證實，并且其機制可能與降低血清中血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ATⅡ)和內皮素(Endothelin，ET)水平[29]，抑制交感神經末梢兒茶酚胺釋放，增強心肌抗氧化能力有關[30]。還有研究顯示，PQDS可通過抑制過度內質網應激、抑制炎癥、減少神經內分泌因子，降低骨橋蛋白和腱糖蛋白的表達來抑制AMI后心室重構[31-32]。吳愛明等[33]研究發現益氣活血中藥生脈注射液和血塞通注射液可抑制AMI后大鼠左室重構，該作用與抑制AMI后心臟蛋白激酶C的表達有關。

5 益氣活血中藥干預AMI后并發癥的研究

心肌梗死后心室顫動嚴重影響病人生命，有研究通過大鼠AMI模型在體電刺激誘發室顫發生率，觀察益氣活血中藥生脈注射液聯合血塞通注射液對大鼠急性心肌梗死后室顫的影響，結果顯示，益氣活血中藥組合可明顯降低梗死后室顫的發生率，該作用與改善心室縫隙連接蛋白43的表達有關[34]。

6 展 望

ACS中醫證候要素研究顯示了氣虛、血瘀證型的主導地位，在這一研究基礎上，用益氣活血中藥干預ACS及ACS支架術后病人，使得ACS及ACS介入術后病人生活質量得到顯著的改善，并且目前越來越多的實驗研究對益氣活血中藥干預ACS的分子機制進行了研究，這為中醫藥走出國門，邁向世界打下了堅實的基礎。

[1] 胡大一.積極探索和推動我國心臟康復與二級預防體系的建立[J].中華心血管病雜志，2013，41(4)：265-266.

[2] 葛均波，楊巍.冠狀動脈內支架內再狹窄的機制認識及防治[J].內科理論與實踐，2006，1(1)：7-9.

[3] 張大武，王承龍，王培利.益氣活血中藥干預介入后急性冠脈綜合征患者的中醫證候演變[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(4)：385-388.

[4] 谷豐，史大卓，王承龍. 急性冠脈綜合征患者介入治療后中醫證候要素與預后的相關性研究[D].北京：中國中醫科學院，2011.

[5] 王承龍，張大武，王培利，等.急性冠狀動脈綜合征中醫證候要素分析[J].中醫雜志，2011(19)： 1654-1657.

[6] 王昀，王瑱，孔令越，等.急性冠狀動脈綜合征中醫證候分布規律研究[J].浙江中醫藥大學學報，2011，35(2)：139-141.

[7] 張瑩，李慶祥.運用因子分析探討急性冠脈綜合征證候要素及靶位特征[J].現代中西醫結合雜志，2013，22(13)： 1369-1370；1373.

[8] 呂嘉榮，沈智杰，王英杰，等.117例急性冠脈綜合征病人CYP2C19基因多態性及中醫證型分布的研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(12)：1427-1429.

[9] 王玲，劉紅旭，鄒志東，等.北京地區中醫醫院急性心肌梗死住院病人中醫證候特征研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2008，6(4)： 379-380.

[10] 陳繼紅，韓軼，王曉峰.益氣活血類中藥對急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入術后左室重構及心功能的影響[J].陜西中醫，2015，36(7)：802-803.

[11] 張大武，王承龍，王培利，等.益氣活血中藥干預介入后急性冠脈綜合征患者的中醫證候演變[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(4)：385-388.

[12] 王培利，王少麗，張大武，等.益氣活血中藥對急性冠脈綜合征患者介入術后氣虛血瘀證候的影響[J].中醫雜志，2015，56(24)：2104-2107.

[13] 王培利，王承龍，王少麗，等.益氣活血中藥對急性冠脈綜合征患者介入治療后生存質量的影響[J].環球中醫藥，2012，5(12)：881-885.

[14] 葛永彬，李紅，李彬，等.益氣活血方治療冠心病PCI術后再發心絞痛療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13(5)： 667-669.

[15] 張蕾，史大卓，王承龍，等.益氣活血中藥對介入后急性冠脈綜合征長期預后的影響[D].北京：中國中醫學院，2012.

[16] 張大武，陳可冀.急性冠脈綜合征介入前后中醫證候要素演變規律及益氣活血中藥作用機制研究[D].北京：中國中醫科學院：中西醫結合臨床，2010.

[17] 左偉慧，白麗娜. 益氣活血通絡法聯合靜脈溶栓治療急性心肌梗死臨床研究[J].中醫藥學報，2015(6)： 87-90.

[18] 陳世偉，賀運河.益氣活血方對急性心肌梗死溶栓后氣虛血瘀證病人血清TNF-α含量的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2005，13(9)：755-756.

[19] 李冬，劉蜜，陶天琪，等. 西洋參莖葉總皂苷對缺血/再灌注大鼠心肌線粒體膜電位及細胞凋亡的影響[J].中國病理生理雜志，2014，30(9)：1559-1566.

[20] 王琛，劉蜜，孫勝，等.西洋參莖葉總皂苷通過抑制過度內質網應激減輕大鼠心肌缺血/再灌注損傷[J].中國病理生理雜志，2013，29(1)： 20-27.

[21] 郭樂，潘坤，尹勝，等. 益氣活血湯對急性心肌梗死模型大鼠Ras、ERKl、p-ERKl和C-Raf-1表達的影響[J].湖南中醫藥大學學報，2015，35(3)： 19-21；26；封3.

[22] 王承龍，史大卓，殷惠軍，等.西洋參莖葉總皂苷對急性心肌梗死大鼠心肌VEGF、bFGF表達及血管新生的影響[J].中國中西醫結合雜志，2007，27(4)： 331-334.

[23] 王培利，雷燕，王承龍. 益氣活血中藥對血管生成PI3K和MAPK信號途徑的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2010，8(9)： 1083-1085.

[24] 郭彩霞，馬麗紅.益氣活血中藥對陳舊性心肌梗死及慢性心力衰竭大鼠心肌保護作用及機制研究[D].北京：北京協和醫學院中國醫學科學院，2015.

[25] 衣慧，王宗仁. 益氣活血方影響心肌梗死后血管新生與成熟的HIF-1α信號機制研究[D].西安：第四軍醫大學，2013.

[26] 馬魯波，劉劍剛，史大卓. 益氣養陰活血對中國小型豬心肌梗死后早期心肌組織Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及抗氧化的作用[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7(4)：422-424.

[27] 張會超，韓麗華，王振濤，等.益氣活血方對心梗后左心室重構大鼠心肌基質金屬蛋白酶-2、轉化生長因子-β1的影響[J].中成藥，2010，32(11)：1871-1874.

[28] 郭潔文，鄧志軍，符永恒，等.三七總皂苷對心梗后心室重構大鼠腫瘤壞死因子-α與基質金屬蛋白酶表達的影響及其作用機制[J].南方醫科大學學報，2009，29(10)：2048-2050.

[29] 盧應，董均樹，李秀江，等.西洋參葉20s-原人參二醇組皂苷對大鼠實驗性心室重構的影響[J].中國老年學雜志，2009，29(22)：2919-2921.

[30] 睢大員，于曉風，曲紹春，等.西洋參葉20s-原人參二醇組皂苷對大鼠實驗性心室重構的影響[J].中國藥學雜志，2007，42(2)：108-112.

[31] 劉蜜，史大卓，劉秀華.西洋參莖葉總皂苷抑制內質網應激相關凋亡改善大鼠急性心肌梗死后心室重構的研究[D].北京：中國中醫科學院，2013.

[32] 張蕾，劉劍剛，張慶翔，等.心悅膠囊對大鼠心梗后缺血心肌骨橋蛋白和腱糖蛋白表達的影響[J].中國藥理學通報，2013，29(12)：1689-1695.

[33] 吳愛明，婁利霞，張冬梅，等. 益氣活血藥對心肌梗死大鼠心臟蛋白激酶C表達的影響[J].環球中醫藥，2015，8(9)： 1077-1080.

[34] 吳愛明，婁利霞，張冬梅，等.益氣活血藥對心肌梗死大鼠心室縫隙連接蛋白43表達及室顫發生的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13(16)： 1837-1839.

2016-06-23)

(本文編輯 王雅潔)

R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.012

1672-1349(2017)21-2703-03

國家自然科學基金面上資助項目(No.81273934)

中國中醫科學院西苑醫院心血管病中心，中國中醫科學院心血管病研究所(北京 100091)

王承龍，E-mail：996840721@qq.com

信息：閆會晶，劉劍剛，張大武，等.益氣活血中藥干預急性冠脈綜合征的研究現狀[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2703-2705.