缺血性腦卒中內科二級預防現狀

黨翠嬌，蔡定芳，俞曉飛

缺血性腦卒中內科二級預防現狀

黨翠嬌，蔡定芳，俞曉飛

通過對卒中及短暫性腦缺血發作二級預防指南、國際大型臨床研究及最新試驗結果等相關文獻的研讀，從抗血小板藥物、降脂、降壓、降糖藥等幾大方向論述西醫內科治療對缺血性腦卒中( IS)的二級預防作用及面臨挑戰，分析中醫藥在其中的提升空間。

缺血性卒中；二級預防；抗血小板；血脂；血壓；中醫藥

腦血管病日益威脅人民生命健康，2008年以后，腦血管病已成為我國居民的第一位死因[1]。在所有類型卒中中，缺血性腦卒中(IS)占據70%[2]。流行病學調查發現，我國每年新發卒中150～200萬，其發病率為116～219/10萬，病死率為58～142/10萬[3]。IS病人再發卒中的風險比普通人高9倍，我國IS病人1年內復發率達到16%，5 年內復發率高達50%，且復發的致殘、致死率更高[4]。因此腦梗死后開展卒中二級預防非常重要。

卒中的二級預防是對已有過腦缺血癥狀如短暫性腦缺血發作(TIA)或已出現卒中發作的人群開展預防，即為防止再次卒中而采取的預防措施[5]。2014年頒布的卒中及短暫性腦缺血發作二級預防指南主要圍繞控制血壓、調節血脂、控制糖尿病、大動脈粥樣硬化及介入治療、抗栓治療等幾大方向著重論述。本研究主要從抗栓治療、降脂、降壓、降糖及中醫藥等內科干預分述如下。

1 抗栓治療

抗栓治療主要包括抗凝及抗血小板治療，對于心源性栓塞病人，推薦口服個體化劑量的華法林進行抗凝治療，監測凝血功能，將INR值保持在2.0～3.0。由于應用華法林需要監測凝血功能，其作用也受諸多藥物的影響，許多新型抗凝藥，如凝血因子Xa抑制劑利伐沙班、依杜沙班、阿哌沙班、艾卓肝素，凝血酶抑制劑比伐盧定、達比加群酯、重組水蛭素、阿加曲班等逐漸走向臨床。

抗血小板治療已經成為非心源性缺血性卒中最主要的二級預防手段，腦梗死或TIA后維持3年的抗血小板治療可以預防3.6%的心血管事件[6]。美國食品與藥物管理局認可阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、雙嘧達莫作為四種卒中二級預防主要用藥。通過綜合考慮臨床獲益及經濟效益，阿司匹林成為臨床上抗血小板用藥之首選，卒中二級預防指南也將阿司匹林列為Ⅰ類推薦，A級證據[7]。由于消化道出血、阿司匹林過敏等不良反應的存在，研究者們致力于探索聯合用藥及開發新藥。

早期的MATCH研究[8]和CHARISMA研究[9]分別對氯吡格雷與阿司匹林/氯吡格雷聯用、阿司匹林與阿司匹林/氯吡格雷聯用對卒中預防效果進行分析比較，結果均未能顯示出聯合用藥對中風預防效果優于單藥，且雙抗會增加出血風險。2008年發表的PRoFESS研究共納入20 332例缺血性腦卒中病人，分為氯吡格雷組和阿司匹林/雙嘧達莫聯合組，隨訪2.5年[10]，結果顯示，氯吡格雷組復發率8.8%，聯合治療組復發率9.0%，聯合治療組的消化道出血風險明顯高于單藥治療組。2013年我國的CHANCE研究[11]入組發病1 d內的輕型腦梗死病人，隨機分為阿司匹林組，阿司匹林/氯吡格雷聯用組，兩組在入組第1天據接診醫生判斷給予(75～300)mg的阿司匹林，阿司匹林組加用安慰劑，雙抗組加氯吡格雷300 mg，阿司匹林組(2～90)d服用阿司匹林75 mg/ d，雙抗組在2 d～21 d服用阿司匹林、氯吡格雷各75 mg，以后改為單用氯吡格雷75 mg，為期90 d。阿司匹林組卒中再發率11.7%，雙抗組卒中再發率為8.2%，且未增加出血風險，隨訪一年后，結論一致。CHANCE研究充分汲取腦血管疾病方面研究的經驗教訓，權衡出血風險和卒中預防效益，考慮到抗血小板藥物在卒中后應用的時間問題，為卒中二級預防指南推薦提供依據。

2016年6月發表于柳葉刀雜志的阿司匹林在卒中或TIA二級預防時程分析中強調了阿司匹林預防早期復發的療效，在所有卒中人群中，阿司匹林可使卒中后6周內的復發風險降低58.4%(阿司匹林組8 452例病人中84例發生再中，對照組7 326例病人175例再中)，對于輕型腦卒中或TIA病人，服用阿司匹林獲益更大，可使卒中后0～2周，0～6周致殘致死風險分別降低92.6%和80%。與對照組相比，在發病12周內，阿司匹林仍可為病人帶來一定獲益；發病12周以后，阿司匹林組的卒中復發風險及復發后嚴重程度與對照組無統計學意義。相反，在發病12周后，雙嘧達莫聯合阿司匹林與單用阿司匹林相比可顯著降低卒中復發風險及復發后嚴重程度。

CHANCE研究及2016年阿司匹林對卒中二級預防時程分析提醒我們，抗血小板藥物的應用需考慮時間問題，卒中后不同時期選擇不同的抗血小板治療方案或許可以提高中風二級預防療效，降低致死致殘率，為缺血性腦血管病病人帶來福利。

隨著精準醫學流行，臨床上可通過血小板功能及基因檢測調整抗血小板藥物的應用。CYP2C19是氯吡格雷代謝的一個關鍵酶，其基因多態性影響藥物代謝，與氯吡格雷抵抗相關。2016年王擁軍教授對CHANCE研究病人基因分析發現[13]：CHANCE研究中，氯吡格雷聯合阿司匹林僅能降低未攜帶CYP2C19等位基因病人的卒中復發率，而對于CYP2C19等位基因攜帶者較單用阿司匹林無明顯差異，因此，攜帶CYP2C19等位基因降低了氯吡格雷對缺血性腦卒中的治療效果。2011年來自法國38個中心的一項研究共納入2 466例接受冠狀動脈支架植入術的病人，一組通過血小板功能監測調整用藥，另一組給以常規抗血小板治療，1年后發現，血小板功能監測組較常規治療組發生更多終點事件[14]。由此可見，通過血小板功能監測調整用藥對心腦血管疾病病人獲益并不明確。可見，精準醫學推進卒中二級預防事業發展，任重而道遠。

2 降脂藥

大量觀察數據表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與卒中風險密切相關[15]。而他汀是降脂治療的基石，他汀類藥物臨床Meta分析表明[16]，LDL-C每降低10%，卒中風險可降低16%。2016年8月27日在歐洲心臟病學會(ESC)年會上發布的《血脂異常管理指南》再次肯定了LDL-C作為血脂評估主要參數和干預靶標，對非心源性卒中病人，推薦強化他汀治療(Ⅰ類推薦，A級證據)，在卒中二級預防中，心血管風險極高危者，LDL-C目標值lt;1.8 mmol/L，基線LDL-C介于(1.8～3.5)mmol/L者，降低至少50%；心血管風險高危者，LDL-C目標值lt;2.6 mmol/L，基線LDL-C介于(2.6～5.2)mmol/L者，降低至少50%。

在2006年發表的SPARCL研究[17]入組近(1～6)個月有腦卒中(70%)或TIA(30%)病史，排除房顫、心源性栓塞、冠心病及蛛網膜下腔出血，LDL-C水平介于(2.6～4.9)mmol/L(100～190 mg/dL)病人共4 731例，隨機分為80 mg阿托伐他汀鈣組和安慰劑組，中位隨訪期4.9年，治療組LDL-C水平降至72.9 mg/dL，對照組為128.5 mg/dL，治療組發生再中者265例，對照組共311例，治療組卒中的絕對風險降低1.9%。在LDL-C降幅大于50%的病人中，卒中事件降低31%。然而，阿托伐他汀鈣組出血性卒中發生率多于安慰劑組。SPARCL研究評估了強化降脂在中風二級預防中的作用，為他汀類藥物在卒中二級預防的應用提供依據。

2016年發表的The Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE-3)[18]入組來自21個國家228家中心無心腦血管事件的中危人群共12 705例，隨機分為瑞舒伐他汀10 mg組，坎地沙坦16 mg/氫氯噻嗪組12.5 mg組，降壓降脂聯合治療組及安慰劑組，平均隨訪5.6年，對降脂分支分析顯示，瑞舒伐他汀組發生卒中70例(1.1%)，安慰劑組發生卒中99例(1.6%)，他汀治療可使卒中相對風險降低30%，在心肌梗死及心血管事件方面，他汀組均優于對照組，且沒有增加糖尿病和癌癥發生的風險。也有研究顯示[19]，他汀類藥物可通過降低胰島素敏感性、減少胰島素分泌而增加2型糖尿病的風險。他汀類藥物是否增加2型糖尿病風險，尚待進一步研究證實。

3 降壓藥

高血壓是卒中的首要危險因素，在一項卒中人群歸因危險度分析中[20]，有34.6%卒中病人與血壓升高有關。2002年發表的一篇Meta分析[21]顯示，在115/75 mmHg～185/115 mmHg血壓區間，收縮壓( SBP)升高20 mmHg或舒張壓升高10 mmHg，心腦血管發病風險成倍數上升。故控制血壓對預防心腦血管疾病至關重要[22]。

2013年發表的SPS3研究納入3 020例MRI明確診斷的腔隙性腦梗死病人，隨機分為目標SBP 130～149 mmHg組和目標SBPlt;130 mmHg組，隨訪一年后，兩組平均SBP 分別是138 mmHg和127 mmHg，低目標組與高目標組發生缺血性卒中的風險比為0.84，兩組在發生卒中、心肌梗死及血管性死亡復合終點事件方面無統計學意義，但低目標組可以減少63%出血性卒中的相對風險[23]。而2016年的HOPE-3降壓分支研究結果表明[24]，降壓治療僅對于收縮壓基線水平大于143.5 mmHg的亞組在預防心腦血管事件方面有獲益，對于基線收縮壓小于143.5 mmHg的，降壓治療可使眩暈及低血壓的發生率升高。目前對于合并高血壓的腦梗死病人目標血壓數據有限，其理想血壓尚不確定。2016年歐洲心臟病學會年會建議卒中病人的血壓低于140/90 mmHg。

H型高血壓即伴有同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)升高的高血壓，葉酸缺乏是導致血Hcy升高的主要原因，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的關鍵酶，其基因C677T多態性影響酶活性，可致葉酸水平降低。2015年我國的CSPPT大型臨床研究[25]納入既往無中風及心肌梗死病史的高血壓病人20 702例，隨機分為依那普利葉酸片組和依那普利組，中位隨訪4.5年，依那普利葉酸片組發生缺血性腦卒中223例(2.2%)，依那普利組292例(2.8%)，補充葉酸可在降壓治療基礎上再次降低缺血性腦卒中風險21%。該試驗根據入組病人C677T基因型(CC，CT，TT)進行分層，觀察結果示：CC(正常純合子)基因型病人卒中風險與基線葉酸水平呈負相關，且基線葉酸水平低者接受葉酸治療在降低卒中風險方面獲益更大；CT(雜合子)基因型病人與CC基因型觀察結果一致，但趨勢均弱。TT(變異純合子)基因型無論基線葉酸水平如何，其卒中風險均較高，而在中國高血壓人群中，TT基因型頻率高達25%，其他種族僅為10%～12%[26]，加之中國人群葉酸水平較低，H型高血壓更為常見。該試驗為腦卒中一級預防設計，其成果是否可用于二級預防尚待進一步研究。

4 降糖藥

糖尿病是心腦血管事件的獨立危險因素。15%～33%的卒中病人患有糖尿病，再發卒中有9.1%歸因于糖尿病[27]。而幾乎所有2型糖尿病病人都存在胰島素抵抗這一代謝缺陷，胰島素抵抗被視為一種糖尿病前期狀態。當未進展為糖尿病時，胰島素抵抗狀態會使缺血性卒中的風險翻倍[28]。目前干預血糖或糖尿病前期對卒中二級預防作用的研究較少。

在2005年發表的PROactive研究中[29]，納入2型糖尿病、既往有大血管事件的來自歐洲19個國家321個中心的病人共5 238例，隨機分為吡格列酮組和對照組，平均隨訪35個月，結果顯示，吡格列酮可減少47%卒中復發的相對風險。而2016年揭曉的 IRIS試驗共納入3 874例既往有中風或TIA發作、無糖尿病且存在胰島素抵抗的病人，隨機分為吡格列酮組(15～45 mg/d)和對照組[30]，結果顯示：對于既往有卒中或TIA發作的存在胰島素抵抗的病人，進行為期5年的吡格列酮治療，每治療100例，可避免2.8例病人卒中或心梗，與此同時，增加了1.9例需要手術或住院治療的骨折病人。

盡管國際對于中風二級預防不斷有新的策略，但幸存的腦梗死病人依然存在再中風的高風險。現有的二級預防策略雖在一定程度上可降低復發風險，但仍有許多不確定因素，且帶來的藥物副作用不容忽視。

5 中醫藥

我國早在《內經》中對于中風就有一定認識，對腦梗后言語障礙有“喑”之稱，即舌強不能言。對于腦梗死后肢體偏癱，半身不遂等癥狀，有“偏枯，偏風”之稱，如《靈樞·熱病》中提到“偏枯，身偏不用而痛，言不變，志不亂，病在分腠之間”。對于中臟腑，存在意識障礙的，則為“大厥、煎厥、薄厥”等，以“猝然昏仆，不省人事”為主要表現，如《素問·調經論》“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死”，《素問·生氣通天論》中“陽氣者，煩勞則張，精絕，辟積于夏，使人煎厥……大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”[31]。中風病因病機，唐宋以前，大多醫家認為“內虛邪中”確立“外風”論，《靈樞》云：“虛邪偏客身半，其入深，內居營衛，營衛稍衰，則真氣去邪氣獨留，發為偏枯”，認為中風是因外風侵襲，打破機體陰陽發病，治療則以祛風散邪為主，佐以益氣扶正。唐宋以后，尤以金元時期“內風”論盛行，劉完素主張“心火暴盛”，李東垣認為“正氣自虛”，朱丹溪主“濕痰生熱”，清代葉天士明確以“內風”立論，認為“精血衰耗，水不涵木，木少滋榮，故肝陽偏亢，內風時起”，治以滋液熄風，補陰潛陽。清代王清任將中風后半身不遂，偏身麻木歸因于“氣虛血瘀”，并創立了補陽還五湯治療中風恢復期。

對于卒中復發，明·秦景明《病因脈治》有云“中風之癥……一年半載，又復舉發；三四發作，其病漸重”，闡述了中風病容易復發，且愈發愈重。清代沈金鰲亦提及“若風病既愈，而根株未能懸拔，隔一兩年或數年必再發，發則必加重，或至喪命”說明中風復發是因未能治根，相當于現代危險因素失于控制。

中風恢復及后遺癥期，多以“虛”“瘀”為主，治宜搜風化痰，通絡化瘀，補益氣血等，現在多以補陽還五湯、地黃飲子等加減化裁以去除風、火、痰、瘀等病理因素，兼以固護正氣，使邪無所依，達到中風二級預防的目的。

總結前人經驗，在治療及預防卒中方面取得一定成果，或在活血化瘀基礎上處方用藥，或以補陽還五湯為基礎加減化裁，制成多種中成藥或聯合西藥用于腦梗后治療及預防再中。燈盞生脈膠囊主要成分為人參、麥冬、五味子、燈盞細辛，功能益氣養陰，活血健腦，鈔建峰[32]通過多中心納入IS病人1 240例，按1∶1隨機分為燈盞生脈組和對照組，兩組在西醫基礎治療上加燈盞生脈膠囊或安慰劑膠囊，隨訪1年后，治療組卒中復發率2.9%，對照組復發率5.16%(Plt;0.05)。一項評價腦安膠囊與阿司匹林在預防腦梗療效的大型臨床試驗[33]中共納入卒中高危人群4 415例，隨機分為腦安膠囊組和阿司匹林50 mg/d組和70 mg/d組，平均隨訪16個月，結果顯示，校正年齡、性別差異后，腦安膠囊組中風發病率較阿司匹林50 mg、70 mg組，分別下降了50.2%、36.0%。腦心通膠囊由補陽還五湯化裁而來，功能益氣活血、化瘀通絡。涂燕芬等[34]將219例既往有腦梗死病人分為治療組和對照組，兩組均抗血小板、調脂等基礎治療，治療組加用腦心通膠囊，平均隨訪1年，兩組在腦血管事件的累計發病率上無統計學意義，而缺血性腦血管事件的發生，有統計學意義(治療組7.41% vs 對照組 14.16%)，兩組不良反應的發生率無統計學意義。

6 結 語

中藥在中風二級預防中潛力巨大。辨證施治是中醫認識和治療疾病的基本原則，現代中藥對中風預防方面的研究很少以辨證分型的方式選擇適合病人體質的治療方案，對卒中病人不予辨證就施用某一中成藥，由此可能會低估中藥預防中風的療效。現有的中藥對卒中二級預防的臨床試驗設計或缺少對照，或缺少統一療效評價標準，加之大部分此方面研究納入病例過少，隨訪時間短等問題，所得結果不能為國際認可。因此，在解決上述問題的基礎上，嚴格臨床試驗設計，有望提高中醫藥在中風二級預防中的地位，為世界IS病人帶來福利。

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2016-10-27)

(本文編輯 王雅潔)

R743.3 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.013

1672-1349(2017)21-2706-04

上海市科學技術委員會重點項目(No.14401970300)

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俞曉飛，E-mail：doctorxiaoyu@sina.com

信息：黨翠嬌，蔡定芳，俞曉飛.缺血性腦卒中內科二級預防現狀[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2706-2709.