炎性細胞因子與原發性高血壓發病機制關系的探究

季 也，蔡虎志，陳青揚，危致芊，吳治諺，李 琰，鄧 旭，劉佑暉，陳新宇

炎性細胞因子與原發性高血壓發病機制關系的探究

季 也1，蔡虎志2，陳青揚1，危致芊1，吳治諺1，李 琰1，鄧 旭1，劉佑暉1，陳新宇2

炎癥對諸多疾病的發生和發展有重要作用，亦是目前醫學領域研究的焦點。炎癥所涉及的介質和細胞信號傳導通路很多，其中核轉錄因子-κB(NF-κB)信號通路起著主導地位，該通路調控的靶基因產物多為炎癥反應介質，包括炎性細胞因子、炎性酶、黏附分子和受體四大類型，與原發性高血壓關系密切。目前對炎性細胞因子研究較多。現將炎性細胞因子與原發性高血壓發病機制關系的探究予以綜述。

原發性高血壓；炎性細胞因子；發病機制；靶基因產物；炎癥發應

原發性高血壓(essential hypertension，EH)是以體循環動脈壓升高為主要臨床表現的心血管綜合征[1]，是重要的心腦血管疾病的危險因素，可致使心、腦、腎等重要臟器損傷或衰竭。

1 原發性高血壓流行現狀

隨著社會經濟迅速發展，慢性非傳染性疾病(簡稱慢性病)已成為全球嚴峻的公共衛生問題，而高血壓逐年增長的發病率在慢性病中不容樂觀。據Kearney等[2]資料顯示，全球2000 年有26.4%的成年人患高血壓，預計到2025 年總患病率將達29.2%；CRACG(Comparative Risk Assessment Collaborating Group)亦指出高血壓是全球首位的死因因素，全球第三位的疾病負擔[3]。我國高血壓患病現狀亦不容忽視。新中國成立以來3次大規模對高血壓流行狀況調查及多次對中國居民營養與健康狀況調查后發現，我國成人高血壓患病率已由1959 年的5.11% 升至2002 年的17.65%[4]，最新發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告(2015)》[5]顯示，2012 年我國成年人高血壓患病率為25.2%，目前我國成人高血壓病人約為2.6億。

2 炎癥與原發性高血壓

原發性高血壓是多因素相互影響而機制復雜的疾病。目前多從遺傳、基因、環境、體液等因素及神經生物學機制方面進行闡述[6]。

近年來，從炎性角度研究高血壓已成為熱點，國內外文獻均可證實炎癥與高血壓的發生、發展及轉歸密切相關，而高血壓通過血液流變學加重炎性反應[7]。血管內存在多個炎癥因子和炎癥通路，而Toll (Toll-like-receptors ，TLRs)信號轉導通路是其中的一條重要炎癥通路，TLR4是研究的重點，Marketou 等[8]的研究表明TLR4 與原發性高血壓密切相關。

TLR4信號通路主要分為髓樣分化蛋白88(MyD88)依賴型和非MyD88依賴型。這兩者都可活化核轉錄因子-κB(NF-κB)使腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)及β等炎性因子在人體的臟器及血管等病變處過度表達，這些大量表達的炎性因子對血管壁的浸潤會產生相應的炎癥反應，刺激血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖和變化，最終發生血管重塑[9-10]，促使血壓升高。

3 炎性細胞因子與原發性高血壓

炎性細胞因子是由免疫細胞(如單核細胞、巨噬細胞)和某些非免疫細胞(如血管內皮細胞、成纖維細胞)產生和分泌，具體有白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子等幾類。相關研究[11]認為高血壓病人的血管內皮細胞功能受損后可激活單核巨噬細胞系統，使體內炎性細胞因子水平升高，引發細胞因子反應逐級放大的瀑布效應，進而引起全身炎癥反應綜合征。并且，炎性細胞因子水平升高在一定程度上預示高血壓的發展及預后，若炎性細胞因子過多則提示高血壓病不可逆[12]。現將炎性細胞因子與原發性高血壓的關系闡述如下。

3.1 白介素類 白細胞介素( Interleukin，IL)是一個龐大家族，從1994 年發現至今已有38種。Natarajan 等[13]研究表明大多白介素能促進血管平滑肌細胞DNA合成及增殖，與原發性高血壓關系密切。查閱文獻后，發現目前明確證實與原發性高血壓相關的白介素主要為：IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18、IL-33。

3.1.1 IL-1 IL-1促使原發性高血壓的發生、發展可能與其導致血管重構有關[14]。 增加血管平滑肌細胞(VSMC)增殖、損傷血管內皮細胞結構和功能、促進心臟成纖維細胞增多。李曉霞等[15]也認為IL-1對VSMC有著多重和復雜的作用，在正常情況下，IL-1調控VSMC增殖平衡；在高血壓病理狀態下，VSMC增殖失衡，促生長效應占優勢，血管內皮細胞結構和功能隨之損傷。IL-1 也可刺激血管內皮細胞(VEC)產生內皮素( ET-1)，加重血管壁損傷和自身免疫應答效應，致使血管重塑。

IL-1包括IL-1α、IL-1β，與高血壓關系密切的是IL-1β。國外有報道：原發性高血壓病人的血漿IL-1β水平顯著高于健康人群和有高血壓家族史的血壓正常者，且高血壓病人IL-1β水平與高血壓分級呈正相關。其機制可能為：①刺激并增殖血管平滑肌細胞；②引起血管內皮細胞形態和細胞內骨架結構改變；③顯著增加平滑肌細胞膜Ca2+的通透性導致Ca2+內流增加，血管收縮，血壓升高。

3.1.2 IL-2 既往研究表明IL-2既可使血壓升高，又可起到降壓作用。IL-2可激活粒細胞和單核細胞釋放血管活性物質如血栓素A2(TXA2)、前列腺素E2(PGE2)以及肽類白三烯等，同時產生的氧自由基可直接使平滑肌收縮或間接使內皮依賴性舒張因子失活及減少前列環素2(PGI2)釋放，進而影響血管張力，導致血壓增高[16]。

周文泉等[17]探討IL-2的降壓作用及其機制時，發現小劑量IL-2能有效降壓，并認為IL-2的降壓效應并非藥物直接作用，而是通過外源性IL-2的補充而糾正可溶性白介素2受體(sIL-2R)的異常表達，產生較持久的降壓作用。數十年前，有學者做了大量的動物實驗，證實IL-2能降低自發性高血壓大鼠血壓，可使之降到正常水平且無明顯毒副作用。

3.1.3 IL-4 IL-4與原發性高血壓成惡性循環關系。血壓高可使血管痙攣收縮，導致血管內皮重構，刺激分泌更多的IL-4；而IL-4能促使血管平滑肌細胞增殖[13]，且IL-4可促進脂蛋白代謝[18]，最終可致動脈粥樣硬化，從而促進高血壓的進程。陸銘等[19]的試驗亦表明：原發性高血壓病情加重時，IL-4分泌隨之增多，可致免疫功能的紊亂更明顯。

3.1.4 IL-6 Bautista等[20]報道，IL-6與高血壓存在獨立的相關性。 IL-6影響血壓的可能機制：①使白細胞易于黏附于血管內皮細胞，增加血管阻力；②損傷血管內皮功能；③促進平滑肌細胞增殖，平滑肌細胞內的Ca2+濃度升高，加強血管收縮[21]；④對血管緊張素原產生影響，可使Ang Ⅱ受體上調，外周阻力血管收縮；⑤可能與多種高血壓危險因素協同起作用。

3.1.5 IL-7 楊軍等[22]的試驗表明：IL -7參與、促進EH的發展過程。IL-7影響EH可能存在以下因素：①IL-7受體作用于外周T細胞引起炎性反應異常，參與EH發生、發展；②促進IL-8高表達[23]，IL-8可趨化中性粒細胞，直接導致高血壓炎癥損傷；③激活單核源性炎性因子，浸潤血管內膜，加重血管損傷、擴大外周血管炎癥[24]；④IL-7可活化血小板，促進動脈硬化及粥樣斑塊形成，使血壓升高。

3.1.6 IL-8 高血壓的病情程度與IL-8具有相關性[25]。有研究顯示[26]：高血壓病人血清中IL-8水平明顯升高，抗炎后其血清水平明顯下降。其影響血壓的機制：對中性粒細胞有趨化作用，可誘導中性粒細胞進入炎癥灶，直接損傷細胞，同時使Ca2+內流，血管阻力增加，血壓升高[27]。

3.1.7 IL-10 IL-10是抗炎因子，能抑制IL-1、IL-6等促炎因子的產生，減輕炎癥損傷，還可發揮對血管內皮和心臟的保護作用[28]。一項針對韃靼人的基因檢測發現[29]，IL-10-627×C/×C具有保護和預防高血壓的發生，可降低高血壓病人心腦血管疾病的發病率。另有動物實驗證明IL-10對有發生出血性休克意識的自發性高血壓大鼠進行治療，不僅減輕了器官損害，還降低了死亡率[30]。

3.1.8 IL-17 高血壓病人IL-17水平顯著高于正常人[31]。其導致EH機制可能為：①使白細胞及血管平滑肌細胞趨化，使之聚集在血管下游。大量白細胞，尤以巨噬細胞增殖最突出[32]，直接加劇動脈粥樣硬化。②損傷血管內皮細胞，使舒血管物質NO減少，血管對舒血管因子的反應減弱，致使血管阻力增加[33]。

3.1.9 IL-18 Vilarrase等[34]在研究中提出IL-18在高血壓致動脈粥樣硬化過程中可能有重要作用。其促使高血壓的可能機制：①Valente等[35]發現IL-18 可通過促進血管平滑肌細胞的增殖和遷徙達到血管重塑。②加重血管內皮的損害，使內皮細胞分泌血管活性物質平衡失調，間接促進了血管收縮，外周阻力增高。③促使巨噬細胞和血管內皮細胞產多種炎性因子，加重血管的炎癥反應[36]。

3.1.10 IL-33 IL-33/sST2信號轉導通路在心血管系統疾病發病過程中起重要作用[37]。ST2是IL-33的受體，主要包括一種可溶性蛋白(可溶性ST2，sST2)和一種跨膜形式蛋白(ST2L)。sST2不僅與血壓有關聯，還可以預測血壓升高趨勢[38]。其致病機制可能與ST2參與炎癥反應及影響血管內皮功能有關。

3.2 干擾素-γ 干擾素(Inteferon，INF)是一個大的基因家族，可分為3型，主要包括IFN-α、IFN-β和IFN-γ，與EH研究較多的是INF-γ。IFN-γ具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用，可延緩高血壓病的進程[39]。其可能機制：①減少細胞內Ca2+含量及降低內皮素(ET)的表達；②刺激血管平滑肌細胞中誘生性一氧化氮合成酶(iNOS) 的mRNA表達水平增加，提高血管內NO的濃度[40]。

3.3 腫瘤壞死因子-α 腫瘤壞死因子-α與高血壓病的發生、發展相互作用。具體機制如下[15]：①直接的細胞毒作用，破壞血管內皮細胞結構和功能的完整性，導致內皮功能障礙；②促進IL-1的分泌，參與血管平滑肌細胞的增殖、分化和調控，使血管壁增厚、管腔狹窄，外周阻力增高。③激活粒細胞和單核細胞，同時產生的氧自由基可直接使平滑肌收縮或間接使內皮依賴性舒張因子失活，增加收縮血管效應；④啟動血小板的聚積，形成血栓，增加微循環阻力。另有研究發現[41]：原發性高血壓大鼠大腦內的TNF-α，可通過調節室旁核內神經遞質去甲腎上腺素水平引起血壓高時交感神經興奮，從而使得血壓維持在較高水平。

3.4 刺激集落因子(CSF) 刺激集落因子在單核-巨噬細胞增殖分化及維持功能活動中起重要作用，該因子與EH有重要相關性。劉澤軍等[42]證實： CSF-1、IFN-γ等細胞因子與高血壓晝夜節律密切相關。白天血壓升高與CSF-1呈正相關，與IFN-γ呈正相關；夜間血壓下降與IFN-γ 正相關，與CSF-1 負相關。CSF-1在此反應中可能與血管重塑相關[43]。

粒細胞集落刺激因子(G-CSF)參與高血壓心血管及心室重構[44]。韓金旺等[45]也發現：高血壓病病人血清巨噬細胞刺激集落因子受體(M-CSFR)濃度與血壓水平呈正相關，且M-CSFR水平升高在血管內膜損傷和動脈粥樣硬化過程中起重要作用。

3.5 生長因子 生長因子可刺激細胞生長的活性，既往研究認為轉化生長因子(TGF)-β1、α；胰島素樣生長因子(IGF)1；肝細胞生長因子(HGF)等與EH有關。

3.5.1 TGF-β1有研究顯示原發性高血壓病人TGF-β1水平顯著升高[46]；而TGF-β1過表達的小鼠也表現出血壓的升高[47]。其引起血壓升高的機制可能有兩種：①通過影響血管活性物質的水平升高血壓，TGF-β1可抑制有擴血管作用的NO產生，增加縮血管物質ET-1的表達[48]。②血管結構重塑增加外周循環阻力。

3.5.2 TGF-α TGF-α可能參與低密度脂蛋白損傷內皮的過程，使血管重構，外周阻力增加，動脈血壓升高。

3.5.3 IGF1 高血壓與IGF1關系報道上有矛盾的現象。Jiang等[49]發現循環中IGF1與血壓間存在正相關。有研究卻發現在胰島素抵抗病人，與血壓呈負相關；另有也報道示IGF1通過減少平滑肌細胞鈣內流和血管緊張素Ⅰ形成，降低血管阻力，從而降低血壓。近年有關IGF1與高血壓關系研究甚少，待繼續研究。

3.5.4 LGF 小劑量LGF即可在短期內對心血管系統產生有利影響，如降低血壓、改善血管重構、改善動脈粥樣硬化[50]。

4 小 結

炎性細胞因子與EH的發生、發展密切相關，對兩者關系進一步深入研究，不僅能更好地了解高血壓可能的發病機制，更重要的是為高血壓的治療引入新思路、新方法，以期控制高血壓的進展，降低高血壓并發癥及其致殘率、致死率。

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2016-08-15)

(本文編輯 王雅潔)

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.21.015

1672-1349(2017)21-2712-04

1.湖南中醫藥大學研究生院(長沙 410007)；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院

陳新宇，E-mail：chenxinyuchen@163.com

信息：季也，蔡虎志，陳青揚，等.炎性細胞因子與原發性高血壓發病機制關系的探究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(21)：2712-2715.