妊娠合并糖尿病的治療

孫鑫

(1.中國醫科大學人民醫院內分泌三科，沈陽110016；2.遼寧省人民院內分泌三科)

妊娠合并糖尿病的治療

孫鑫1,2

(1.中國醫科大學人民醫院內分泌三科，沈陽110016；2.遼寧省人民院內分泌三科)

文章對妊娠合并糖尿病的治療進行介紹。

糖尿??；妊娠；治療

1 醫學營養治療

醫學營養治療的目的是使糖尿病孕婦的血糖控制在正常范圍，保證孕婦和胎兒的合理營養攝入，減少母兒并發癥的發生。2005年以來的兩項隨機對照試驗為GDM營養治療和管理提供了強有力的證據。一旦確診為GDM，應立即對患者進行醫學營養治療和運動指導，并進行如何監測血糖的教育等。醫學營養治療和運動指導后，FPG及餐后2 h血糖仍異常者，推薦及時應用胰島素。

1.1 每日攝入總能量 應根據不同妊娠前體質量和妊娠期體質量的增長速度而定。雖然需要控制糖尿病孕婦每日攝入的總能量，但應避免能量限制過度，妊娠早期應保證≥1 500 kcal/d(1 kcal=4.184 kJ)，妊娠晚期≥1 800 kcal/d。碳水化合物攝入不足可能導致酮癥的發生，對孕婦和胎兒都會產生不利影響。

1.2 碳水化合物 推薦飲食碳水化合物攝入量占總能量的50%～60%為宜，碳水化合物≥150 g/d對維持妊娠期血糖正常更為合適。應盡量避免食用蔗糖等精制糖，等量碳水化合物食物選擇時可優先選擇低血糖指數食物。無論采用碳水化合物計算法、食品交換份法或經驗估算法，監測碳水化合物的攝入量是血糖控制達標的關鍵策略。當僅考慮碳水化合物總量時，血糖指數和血糖負荷可能更有助于血糖控制。

1.3 蛋白質 推薦飲食蛋白質攝入量占總能量的15%～20%為宜，以滿足孕婦妊娠期生理調節及胎兒生長發育之需。

1.4 脂肪 推薦飲食脂肪攝入量占總能量的25%～30%為宜。但應適當限制飽和脂肪酸含量高的食物，如動物油脂、紅肉類、椰奶、全脂奶制品等，糖尿病孕婦飽和脂肪酸攝入量不應超過總攝入能量的7%；而單不飽和脂肪酸如橄欖油、山茶油等，應占脂肪供能＞1/3。減少反式脂肪酸攝入量可降低低密度脂蛋白膽固醇并增加高密度脂蛋白膽固醇水平，故糖尿病孕婦應減少反式脂肪酸的攝入量。

1.5 膳食纖維 是不產生能量的多糖。水果中的果膠、海帶、紫菜中的藻膠、某些豆類中的胍膠和魔芋粉等具有控制餐后血糖上升程度、改善葡萄糖耐量和降低血膽固醇的作用。推薦攝入量25～30 g/d。飲食中可選用富含膳食纖維的燕麥片、養麥面等粗雜糧以及新鮮蔬菜、水果、藻類食物等。

1.6 維生素及礦物質 妊娠期鐵、葉酸和維生素D的需要量增加了1倍，鈣、磷、硫胺素、維生素B6的需要量增加了33%～50%，鋅、核黃素的需要量增加了20%～25%，維生素A、B12、C、硒、鉀、生物素、煙酸和每日總能量的需要量增加了18%左右。因此，建議妊娠期有計劃地增加富含維生素B6、鈣、鉀、鐵、鋅、銅的食物，如瘦肉、家禽、魚、蝦、奶制品、新鮮水果和蔬菜等。

1.7 餐次的合理安排 少量多餐、定時定量進餐對血糖控制非常重要。早、中、晚三餐的能量應控制在每日攝入總能量的10%～15%、30%、30%，每次加餐的能量可以占5%～10%，有助于防止餐前過度饑餓。醫學營養治療過程應與胰島素應用密切配合，防止發生低血糖。膳食計劃必須實現個體化，應根據文化背景、生活方式、經濟條件和受教育程度進行合理的膳食安排和相應的營養教育。

2 胰島素治療

胰島素是大分子蛋白，不通過胎盤，并且妊娠期應用胰島素不會影響孕婦內源性胰島素分泌而引起產后胰島素分泌異常。因此，ADA指南中明確指出，胰島素是妊娠合并糖尿病個體化治療的一線用藥，人胰島素及胰島素類似物均可以用作妊娠期的降糖治療。在長期的臨床實踐中，我們已經肯定了普通人胰島素在妊娠期降糖中的療效及安全性。而胰島素類似物，雖然在非妊娠的1型或2型糖尿病患者中的療效和安全性已得到明確證實，但對于其在妊娠期間的使用仍較為慎重。目前，臨床上速效胰島素類似物有門冬胰島素及賴脯胰島素，長效胰島素類似物包括地特胰島素、甘精胰島素。不同國家的指南中納入的可以應用于妊娠期降糖治療的胰島素類似物不盡相同，美國食品和藥物管理局(FDA)批準的有門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素；我國2014版《妊娠合并糖尿病診治指南》中推薦使用的兩種胰島素類似物為門冬胰島素與地特胰島素，這兩種胰島素類似物也已通過我國國家食品藥品監督管理局(CFDA)批準，用于妊娠期降糖治療。

目前，已有較多的臨床證據證實門冬胰島素和地特胰島素在妊娠期間使用的有效性與安全性。一項在322例妊娠或者計劃妊娠的1型糖尿病患者中進行的隨機對照研究結果顯示，門冬胰島素與普通人胰島素降低HbA1c的幅度相似，但是門冬胰島素組的平均餐后血糖增幅要顯著低于普通人胰島素組。低血糖發生風險方面，門冬胰島素組孕婦嚴重低血糖事件、夜間嚴重低血糖事件的發生風險，較普通人胰島素組孕婦均有降低趨勢，風險降低分別為28%與52%。此外，門冬胰島素組整體治療滿意度顯著優于普通人胰島素組。另一項研究中入組310例1型糖尿病妊娠婦女，其中門冬胰島素+地特胰島素組152例，門冬胰島素+重組人胰島素組158例。結果發現，在孕36周時兩組的HbA1c水平相當，但是門冬胰島素+地特胰島素組的空腹水平均顯著低于門冬胰島素+重組人胰島素組。兩組的低血糖發生率無顯著差異。之后，對該研究人群進行的包括妊娠結局和新生兒健康的評估研究同樣顯示出了門冬胰島素和地特胰島素在妊娠結局方面良好的安全性。

2.1 常用的胰島素制劑及其特點

2.1.1 超短效人胰島素類似物 門冬胰島素已被CFDA批準可用于妊娠期。其特點是起效迅速，藥效維持時間短，具有最強或最佳的降低餐后血糖的作用，不易發生低血糖，用于控制餐后血糖水平。

2.1.2 短效胰島素 其特點是起效快，劑量易于調整，可皮下、肌內或靜脈注射使用。靜脈注射胰島素后能使血糖迅速下降，半衰期5～6 min，故可用于搶救DKA。

2.1.3 中效胰島素 是含有魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子的混懸液，只能皮下注射而不能靜脈使用。注射后在組織中蛋白酶的分解作用下，胰島素與魚精蛋白分離，釋放出胰島素再發揮生物學效應。其特點是起效慢，藥效持續時間長，其降低血糖的強度弱于短效胰島素。

2.1.4 長效胰島素類似物 地特胰島素也已經被CFDA批準應用于妊娠期，可用于控制夜間血糖和餐前血糖。

2.2 胰島素應用時機 糖尿病孕婦經飲食治療3～5 d后，行血糖輪廓試驗，包括夜間血糖、三餐前30 min及三餐后2 h血糖及尿酮體。如果空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L，或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L，或調整飲食后出現饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超過妊娠期標準者，應及時加用胰島素治療。

2.3 胰島素治療方案 最符合生理要求的胰島素治療方案為：基礎胰島素聯合餐前超短效或短效胰島素?；A胰島素的替代作用可持續12～24 h，而餐前胰島素起效快，持續時間短，有利于控制餐后血糖。應根據血糖監測結果，選擇個體化的胰島素治療方案。

基礎胰島素治療：選擇中效胰島素睡前皮下注射，適用于空腹血糖高的孕婦；睡前注射中效胰島素后空腹血糖已經達標，但晚餐前血糖控制不佳者，可選擇早餐前和睡前2次注射，或者睡前注射長效胰島素。

餐前超短效或短效胰島素治療：餐后血糖升高的孕婦，進餐時或餐前30 min注射超短效或短效人胰島素。

胰島素聯合治療：中效胰島素和超短效或短效胰島素聯合，是目前應用最普遍的一種方法，即三餐前注射短效胰島素，睡前注射中效胰島素。由于妊娠期餐后血糖升高顯著，一般不推薦常規應用預混胰島素。

2.4 妊娠期胰島素應用的注意事項 ①胰島素初始使用應從小劑量開始，0.3～0.8 U/(kg·d)。每天計劃應用的胰島素總量應分配到三餐前使用，分配原則是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。每次調整后觀察2～3 d判斷療效，每次以增減2～4 U或不超過胰島素每天用量的20%為宜，直至達到血糖控制目標。②胰島素治療期間清晨或空腹高血糖的處理：夜間胰島素作用不足、黎明現象和Somogyi現象均可導致高血糖的發生。前兩種情況必須在睡前增加中效胰島素用量，而出現Somogyi現象時應減少睡前中效胰島素的用量。③妊娠過程中機體對胰島素需求的變化：妊娠中、晚期對胰島素需要量有不同程度的增加；妊娠32～36周胰島素需要量達高峰，妊娠36周后稍下降，應根據個體血糖監測結果，不斷調整胰島素用量。

3 口服降糖藥在GDM孕婦中的應用

大多數GDM孕婦通過生活方式的干預即可使血糖達標，不能達標的GDM孕婦應首先推薦應用胰島素控制血糖。目前，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲在GDM孕婦中應用的安全性和有效性不斷被證實。但我國尚缺乏口服降糖藥治療GDM的相關研究，且這兩種口服降糖藥均未納入我國妊娠期治療糖尿病的注冊適應證。但考慮對于胰島素用量較大或拒絕應用胰島素的孕婦，應用上述口服降糖藥物的潛在風險遠遠小于未控制的妊娠期高血糖本身對胎兒的危害。因此，在知情同意的基礎上，部分GDM孕婦可慎用。

3.1 格列本脲 是臨床應用最廣泛的治療GDM的口服降糖藥，作用靶器官為胰腺，99%以蛋白結合形式存在，極少通過胎盤屏障。目前臨床研究顯示，妊娠中、晚期GDM孕婦應用格列本脲與胰島素治療相比，療效一致，但前者使用方便，且價格便宜。但用藥后發生子癇前期和新生兒黃疸需光療的風險升高，少部分孕婦有惡心、頭痛及低血糖反應。

3.2 二甲雙胍 可增加胰島素的敏感性，目前的資料顯示，妊娠早期應用對胎兒無致畸性，在多囊卵巢綜合征的治療過程中對早期妊娠的維持有重要作用。由于該藥可以透過胎盤屏障，妊娠中晚期應用對胎兒的遠期安全性尚有待證實。

4 妊娠合并DKA的處理

4.1 妊娠合并DKA的臨床表現及診斷 惡心、嘔吐、乏力、口渴、多飲、多尿，少數伴有腹痛、皮膚黏膜干燥、眼球下陷，呼氣有酮臭味，病情嚴重者出現意識障礙或昏迷；實驗室檢查顯示高血糖＞13.9 mmol/L，尿酮體陽性，血pH＜7.35、二氧化碳結合力＜13.8 mmol/L，血酮體＞5 mmol/L及電解質紊亂。

4.2 發病誘因 妊娠期間漏診、未及時診斷或治療的糖尿??；胰島素治療不規范；飲食控制不合理；產程中和手術前后應激狀態；合并感染；使用糖皮質激素等。

4.3 治療原則 給予胰島素降低血糖，糾正代謝和電解質紊亂，改善循環，去除誘因。

4.4 治療具體步驟及注意事項 ①血糖過高者(＞16.6 mmol/L)先予胰島素0.2～0.4 U/kg一次性靜脈注射。②胰島素持續靜脈滴注：0.9%氯化鈉注射液+胰島素，按胰島素0.1 U/(kg·h)或4～6 U/h的速度輸入。③監測血糖：從使用胰島素開始監測血糖1次/h，根據血糖下降情況進行調整，要求平均每小時血糖下降3.9～5.6 mmol/L或超過靜脈滴注前血糖水平的30%。達不到此標準者，可能存在胰島素抵抗，應將胰島素用量加倍。④當血糖降至13.9 mmol/L，將0.9%氯化鈉注射液改為5%葡萄糖液或葡萄糖鹽水，每2～4 g葡萄糖加入1 U胰島素，直至血糖降至＜11.1 mmol/L，尿酮體陰性，并可平穩過度到餐前皮下注射治療時停止補液。⑤注意事項：補液原則先快后慢、先鹽后糖；注意出入量平衡。開始靜脈胰島素治療且患者有尿后要及時補鉀，避免出現嚴重低血鉀。當pH＜7.1，二氧化碳結合力＜10 mmol/L，HCO3-＜10 mmol/L時可補堿，一般用5%的碳酸氫鈉100 mL+注射用水400 mL，以200 mL/h的速度靜脈滴注，至pH≥7.2或二氧化碳結合力＞15 mmol/L時停止補堿。

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1672-7185(2017)08-0009-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.08.008

2017-07-03)