糖尿病腎臟病患者尿白蛋白排泄率與骨代謝生化指標相關性分析

苗翠曉 馮正平

重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科，重慶400016

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是 糖尿病常見微血管并發癥之一，是糖尿病致死、致殘的主要原因。UAER是早期診斷DKD的敏感指標。糖尿病是慢性腎臟病的主要原因之一，慢性腎臟病患者易出現鈣磷代謝紊亂、礦物質代謝失衡［1］。相關研究顯示DKD患者骨脆性增加、骨折風險增高［2］。骨代謝生化指標可較骨密度提前半年至1年的時間發生改變，可反映骨代謝、預測骨折風險、評估抗骨質疏松藥物療效［3］。但目前關于UAER與骨代謝生化指標之間關系的研究尚少，因此本研究以重慶地區絕經后女性和50歲及以上男性的2型糖尿病患者為研究對象，分析UAER與骨代謝生化指標的相關性，為臨床防治腎性骨病提供理論依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年10月至2015年6月于重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科住院的2型糖尿病患者，根據納入排除標準選取302名研究對象，其中男性126名，女性176名。按UAER的水平將其分為3組，正常白蛋白尿組:UAER ＜30 mg/(g．Cr)，共132名(男53名，女79名);微量白蛋白尿組:30 mg/(g．Cr)≤UAER ＜300 mg/(g．Cr)，共 101 名(男44名，女57名);大量白蛋白尿組:UAER≥300 mg/(g．Cr)，共69名(男29名，女40 名)。

1.1.1 納入標準:①符合1999年WHO糖尿病診斷標準。②腎小球濾過率大于60 mL/(min.1.73 m2)。③男性大于等于50歲，女性為自然絕經1年以上。

1.1.2 排除標準:①患有影響骨代謝、UAER疾病的患者，如甲狀旁腺疾病、甲狀腺疾病、骨轉移癌、垂體疾病、腎上腺疾病、肝功能不全、尿路感染、原發性腎小球腎炎等。②伴有嚴重感染、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高糖高滲綜合征等。③近期服用影響骨代謝的藥物，如雙膦酸鹽、糖皮質激素、鈣劑等。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況采集:記錄研究對象的年齡、女性絕經年限、糖尿病病程、體重、身高。計算體重指數(body mass index，BMI)BMI=體重/身高2(kg/m2)。

1.2.2 檢測設備:骨密度:采用美國HOLOGIC公司的Discovery A骨密度儀雙能X線吸收法(DXA)測量患者L1－4、股骨頸、全髖部、大轉子、Ward三角BMD，單位為g/cm2。尿肌酐及尿白蛋白采用透光比濁法。血清25(OH)D3采用雙抗夾心酶聯免疫法。血清骨堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素采用化學發光法。P1NP、β-CTX、BGP采用電化學法。肝功、腎功、Ca、Mg、P采用自動生化分析。HbA1c采用高壓液相離子交換層析法。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS 23.0軟件分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，對所有計量資料進行正態性檢驗及方差齊性檢驗，多樣本組間比較正態分布采用Kruskal-Wallis秩和檢驗、非正態分布采用方差分析。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗。Spearman等級相關分析UAER與骨代謝生化指標及一般指標之間的相關性。P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 各組2型糖尿病患者一般資料

各組間年齡、女性絕經年限、性別構成、BMI比較差異均無統計學意義 (P＞0.05)。糖尿病病程及HbA1c在大量白蛋白尿組最高、正常白蛋白尿組最低，且組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of basic characteristics among different groups

2.2 各組2型糖尿病患者血Ca、P代謝調節指標

血Ca、P、Mg水平在三組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。血25(OH)D3水平隨著UAER升高逐漸降低，大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 各組血Ca、P代謝調節指標的比較(±s)Table 2 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indexes among different groups(±s)

表2 各組血Ca、P代謝調節指標的比較(±s)Table 2 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indexes among different groups(±s)

注:與正常白蛋白尿組比較，#P＜0.05;與微量白蛋白尿組比較，*P＜0.05

大量白蛋白2．28 ±0．40 2．26 ±0．10 2．23 ±0．10 Mg(mmol/L) 0．85 ±0．19 0．82 ±0．07 0．84 ±0．17 P(mmol/L) 1．17 ±0．19 1．17 ±0．24 1．20 ±0．42 25(OH)D3(ng/mL)15．23 ±6．42 13．93 ±5．12 10．70 ±4．58#*PTH(pg/mL)尿組Ca(mmol/L)項目 正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組37．88 ±16．85 37．37 ±18．49 38．77 ±17．24

2.3 各組2型糖尿病患者骨轉換標志物

血P1NP水平在正常白蛋白尿組最高，隨著UAER的升高逐漸降低，大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組相比差異有統計學意義(P＜0.05)，微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組相比差異無統計學意義(P＞0.05)。隨著UAER的升高，β－CTX逐漸升高、BGP逐漸降低，大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組相比差異有統計學意義(P＜0.05)，大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組比較無統計學差異(P＞0.05)。BALP在三組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 各組骨轉換生化標志物比較(±s)Table 3 Comparison of biochemical markers of bone turnover among different groups(±s)

表3 各組骨轉換生化標志物比較(±s)Table 3 Comparison of biochemical markers of bone turnover among different groups(±s)

注:與正常白蛋白尿組比較，#P＜0.05;與微量白蛋白尿組比較，*P＜0.05

大量白蛋白尿組PINP(ng/mL) 50.60±13.05 46.47±10.43 38.92±8.53#*項目 正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組β-CTX(ng/mL) 0.397±0.138 0.436±0.158# 0.497±0.156#BALP(μg/L) 4.34±3.65 3.84±2.49 3.43±2.02 BGP(ng/mL) 17.47±4.92 15.41±5.58# 14.39±3.75#

2.4 各組2型糖尿病患者骨密度的比較

三組間L1-4、全髖部、股骨頸、大轉子、Ward三角BMD比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 各組骨密度比較(g/cm2，±s)Table 4 Comparison of bone mineral density among different groups(g/cm2，±s)

表4 各組骨密度比較(g/cm2，±s)Table 4 Comparison of bone mineral density among different groups(g/cm2，±s)

項目 正常白蛋白尿組微量白蛋白尿組大量白蛋白尿組L1-40.780±0.133 0.796±0.169 0.801±0.162全髖部 0.767±0.113 0.755±0.150 0.747±0.146股骨頸 0.635±0.108 0.626±0.128 0.625±0.118大轉子 0.586±0.086 0.576±0.112 0.572±0.104 Wards三角0.469±1.126 0.455±0.134 0.432±0.143

2.5 2型糖尿病患者UAER與一般指標及骨代謝生化標志物相關性分析

2型糖尿病患者 P1NP、BGP、25(OH)D3與UAER呈負相關，相關系數 r分別為:－0.335、－0.334、－ 0.371，P 值分別為:0.000、0.000、0.000。HbA1c、β－CTX、年齡、糖尿病病程與UAER呈正相關，相關系數分別為:0.377、0.279、0.131、0.365，P 值分別為:0.000、0.000、0.022、0.000。見表5。

表5 2型糖尿病患者各指標與UAER的Spearman相關Table 5 The correlation analysis between UAER and the others

3 討論

BMD可反映部分骨強度。本研究將2型糖尿病患者分為正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組，發現3組間BMD比較差異均無統計學意義(P ＞0.05)。該結果與 Montagnani等［4，5］研究結果相一致，且BMD受骨質增生、骨折等影響較大。以上可知，DKD患者腎臟病變進展至大量白蛋白尿期時BMD尚未發生明顯變化，因此可能需要早期檢測骨代謝生化指標來評估骨代謝狀況。

P1NP和β－CTX是國際骨質疏松癥基金會推薦使用的骨代謝標志物。P1NP是反映骨形成的特異和敏感指標，其特點為穩定性好、不受激素影響［6］。本研究發現2型糖尿病患者P1NP在微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較有下降但無統計學差異，大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。相關性分析顯示P1NP與UAER呈負相關(P=0.000，r= －0.335)。這與高明、遲海燕等［7，8］研究的結果一致，說明2型糖尿病患者在微量白蛋白尿期骨形成已經開始減弱，大量白蛋白尿期骨形成下降更明顯。β-CTX是1型膠原降解產物，間接反映破骨細胞活性，β-CTX升高提示骨吸收增加，骨質流失。本研究發現β-CTX隨著UAER的升高顯著升高，相關性分析提示β-CTX與UAER呈正相關。Maghbooli等［9］將204名2型糖尿病患者按是否有糖尿病微血管病變分組，發現β-CTX隨著糖尿病微血管病變的加重呈上升趨勢，該結果與我們研究的結果類似。以上提示糖尿病腎臟疾病早期已經存在骨吸收增強，隨著腎功能損害的加重骨形成減弱，骨量流失加劇，骨折風險增加。

BGP是一種非膠原蛋白，血清BGP可直觀地反映成骨細胞活性，是成骨細胞功能、骨質礦化的特異指標。本研究發現2型糖尿病患者隨著腎臟病變的加重BGP逐漸降低，微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較有統計學差異(P＜0.05)。Chen等［10］的研究結果與我們的研究結果相一致。即DKD早期成骨質礦化作用減弱，從而導致骨質量降低。

25(OH)D3是體內維生素D的主要儲存形式，可用于評估人體維生素D的營養狀況。本研究發現2型糖尿病患者25(OH)D3水平隨著腎臟病變的進展逐漸降低，大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組比較均有統計學差異(P＜0.05)，相關性分析示25(OH)D3與UAER呈負相關，并且隨著DKD病情進展25(OH)D3降低程度越明顯。以上結果可知DKD患者存在維生素D的缺乏。趙真等［11］得出類似的結論。維生素 D缺乏可激活RAS系統(腎素-血管緊張素-醛固酮系統)活性，促進腎臟病變的發生發展［12］。因此25(OH)D3缺乏或不足可能是DKD的危險因素之一。動物實驗研究發現維生素D可促進骨形成，抑制骨吸收［13］。維生素D減少可導致骨形成降低、骨吸收增強，從而導致骨質疏松。PTH是調節鈣、磷代謝的主要激素之一，其分泌受血清Ca離子的調節。本研究中2型糖尿病患者隨著UAER的升高PTH有上升趨勢、血Ca有下降趨勢但均無統計學差異，血P、血Mg亦無顯著性變化。該結果可能與研究對象選取有關，本研究人群腎小球濾過率均高于60 mL/(kg.1.73 m2)。

HbA1c是評估糖尿病患者血糖控制情況的重要指標。本研究發現HbA1c、年齡、糖尿病病程與UAER呈正相關。Shao等［14］發現DKD的發生發展與血糖控制情況、年齡、糖尿病病程關系密切。Zhou等［15］研究顯示2型糖尿病患者更好地控制血糖后UAER較前明顯降低。高糖引起DKD的機制尚未完全明確，現有多種機制被提及。Kitada等［16］表示高糖破壞多元醇通路，激活甘油二酯-蛋白激酶C通路，進而增加氧化應激、促進糖基化終末產物的形成。此外，高糖不僅引起信號通路的改變，還可產生有毒代謝產物引起血管功能紊亂，如引起血管內皮損傷、炎癥及細胞凋亡等。Achemlal等［17］研究發現高糖導致BGP降低提示成骨減弱、骨形成減少、骨吸收增加。以上可知良好的血糖控制可延緩DKD的發展，同時對減少骨量丟失有一定作用。

綜上所述，糖尿病腎臟病患者易出現骨代謝紊亂，礦物質代謝失衡。骨代謝生化指標如P1NP、β-CTX、BGP、25(OH)D3能較BMD更早期地反映骨代謝狀態。糖尿病腎臟病患者早期檢測骨代謝生化指標可為臨床骨質疏松的預防和治療提供理論依據。