糖尿病藥物治療新進展

，劉 珊，許樟榮

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼 NSW1000； 2.石家莊市第二醫院 糖尿病二科，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

·專題·

糖尿病藥物治療新進展

TedWu1，劉 珊2，許樟榮3

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼NSW1000； 2.石家莊市第二醫院 糖尿病二科，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

降糖藥物的安全性日益受到重視，新型藥物上市前要進行嚴格的臨床觀察，科學評估其心血管及腎臟安全性。近期關于鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制劑恩格列凈的臨床研究結果揭曉，顯示其具有心血管及腎臟保護作用，預示這類藥物良好的應用前景。同時，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物利拉魯肽也顯示出了良好的心血管保護作用，在降低體重方面也有較多獲益。

糖尿病；藥物療法；胰高血糖素樣肽1；恩格列凈；利拉魯肽

TedWu，博士，高級內分泌專家和悉尼阿爾弗雷德王子醫院糖尿病中心主任，RPAH醫師培訓中心主任。對于臨床糖尿病方面、教學和研究方面有很深的造詣。其研究方向是糖尿病并發癥的防治和管理，并發表了很多相關的文章和著作，出席了多個國際會議并做報告。 自2002年起負責海外大專醫學院的研究生在阿爾弗雷德王子醫院的網絡學習，并且幫助編纂大專醫師教育課程。在阿爾弗雷德王子醫院的糖尿病中心，自1998年制定并且發布了新的網上糖尿病教育課程，包括CD，網絡，收音機，電話會議，社會媒體，國際導師制和交互式的網絡研討會。推動了阿爾弗雷德王子醫院糖尿病中心成為國際糖尿病聯盟教育中心。Email:ted.wu@sswahs.nsw.gov.au

隨著對糖尿病發病機制研究的不斷深入，針對不同作用靶點的新型降糖藥物層出不窮，在重視藥物降糖作用的同時，藥物的心血管安全性也備受關注。自2008年起，美國食品藥品監督管理局(FDA)制定了評估降糖藥物心血管安全性的行業標準，每種降糖藥物上市前都要經過嚴格的心血管安全性評估，以確保其不會導致心血管疾病風險增高。近幾年，關于新型降糖藥物心血管安全性的多項大型臨床研究不斷揭曉，下面為大家介紹最新的一些臨床研究結果。

1 恩格列凈(EMPA-REG研究)

關于二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制劑(沙格列汀、西格列汀、阿格列汀)的大型臨床研究(SAVOR-TIMI，TECOS，EXAMINE)，在心血管保護方面均得出陰性結果[1]。然而，隨著2017年EMPA-REG研究結果的揭曉，大家對于恩格列凈這一鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制劑有了全新的認識，這不僅包括其降糖作用，還包括心血管安全性和腎臟安全性。該研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照設計，在全球共納入2型糖尿病患者7 020例，平均隨訪時間3.1年。

1.1 心血管保護作用EMPA-REG研究的主要復合心血管終點事件為心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，結果顯示治療組主要心血管終點事件明顯下降(HR=0.86，P=0.0382)。其中心血管死亡風險在治療組顯著降低(HR=0.62，P<0.0001)；非致死性心肌梗死在治療組有下降趨勢(HR=0.87，P=0.2189)，但其差異無統計學意義；而在治療組中非致死性卒有增高趨勢(HR=1.24，P=0.1638)，但差異無統計學意義[2]。因此，該結果提示，具有心血管事件高風險的2型糖尿病患者，在常規治療基礎上應用恩格列凈治療可使心血管死亡相對風險降低38%。

1.2 腎臟保護作用 因為SGLT-2抑制劑會使大量葡萄糖由尿液中排除，因此人們會擔心恩格列凈會進一步損傷腎臟。但事實上，EMPA-REG研究顯示，通過4年的臨床觀察，恩格列凈在腎臟的4項主要復合終點上取得了陽性的結果，可以延緩白蛋白尿的進展，延緩血肌酐的升高，降低腎臟替代治療的發生率、減少腎功能衰竭導致的死亡[3-4]。值得注意，接近80%受試者基線時已服用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑(ARB)類藥物治療。研究發現，不同研究組在新發白蛋白尿方面差異無統計學意義。然而，恩格列凈組和安慰劑組分別有11.2%和16.2%患者進展至大量白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值>300mg/g)(絕對風險下降約5%，相對風險下降38%)；恩格列凈組和安慰劑組分別有0.3%和0.6%患者需要起始腎臟替代治療(絕對風險下降約0.3%，相比風險下降55%)。

有趣的是，在恩格列凈治療組起始治療4周內，患者腎小球濾過率(eGFR)有明顯下降，隨后的3年趨于穩定，停藥1個月后患者的eGFR又回到了基線水平，而安慰劑組患者的eGFR則呈進行性下降，提示恩格列凈使用早期可逆性的降低eGFR，之后會發揮長期的腎臟保護作用。

1.3 亞洲人群臨床數據 之前的多項大型臨床研究納入的亞洲人群數量并不多，所以并不確定對于同一種降糖藥物，亞洲人群是否與其他人種一樣可以得出同樣的結果。EMPA-REG研究納入了大量亞洲患者(21.6%研究對象為亞裔)，其中主要為東亞和東南亞國家患者，提供了豐富的亞洲證據。在心血管事件發生率方面，亞洲患者獲益明顯大于整體研究對象，這包括心血管病死率、全因病死率和心力衰竭住院率均明顯下降；在腎臟保護方面，亞洲人群獲益較少，其原因目前尚不明確；在卒中方面，亞洲患者致死性卒中和非致死性卒中發生率高于整體研究人群，但是與安慰劑組相比，致死性卒中和非致死性卒中發生率差異無統計學意義[5]。

1.4 可能增加卒中風險 恩格列凈治療組非致死性卒中的發生率增高，但差異無統計學意義。研究者按卒中發生的時間進行亞組分析，發現卒中多發生于停藥后1年以后[6]，這可能與意向性治療有關，不能將卒中的發生完全歸咎于恩格列凈的使用，但是目前原因尚不清楚，但結果提示在停用恩格列凈后要密切觀察患者的卒中發生情況。對卒中發生人群進行亞組分析，發現歐洲患者卒中發生率高于其他人群，并且隨著基線糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的升高，卒中的發生風險逐漸增高；其原因可能為大量尿糖的排泄而導致血壓的降低，從而增加卒中的發生風險。由于EMPA-REG研究揭示的恩格列凈很好的心血管保護作用，所以該藥被FDA、歐洲心臟病學會(ESC)、美國糖尿病學會(ADA)、加拿大糖尿病學會(CDA)、澳大利亞糖尿病學會等推薦為既具有降糖作用，同時具有心血管保護作用的降糖藥物推薦在臨床使用[7-8]。

2 利拉魯肽(LEADER研究)

LEADER研究旨在伴心血管事件高風險的成年2型糖尿病患者中，評估標準治療聯合利拉魯肽組和標準治療聯合安慰劑治療組患者心血管事件發生情況的差異，共納入9 340例2型糖尿病患者，其中81.3%有心血管病史，隨訪時間3.5～5年。

2.1 心血管保護作用 該研究結果揭示了利拉魯肽可減少患者心血管死亡風險(HR=0.87，P<0.001)，但在對復合終點的3個終點事件逐一分析時發現，只有心血管事件死亡風險的降低(HR=0.78，P=0.007)，非致死性心肌梗死和非致死性卒中與安慰劑組比較差異無統計學意義[9]。

2.2 微血管保護作用 利拉魯肽能夠降低首次發生微血管事件風險(HR=0.84，P=0.02)，主要是降低腎損傷風險，體現在利拉魯肽明顯延緩首次腎臟事件的發生時間(HR=0.78，P=0.003)；與安慰劑組相比，利拉魯肽組尿蛋白與肌酐比值降低19%(P<0.001)；兩組eGFR均有中等程度降低[9]。

2.3 對體重的影響LEADER研究顯示，利拉魯肽組體重顯著減輕2～9kg[10]。以往關于利拉魯肽的研究均顯示其有降低體重的作用，基線不同體重指數的患者使用利拉魯肽，均能獲得體重的降低[11]，還能減少內臟脂肪[12]。

2.4 降糖作用及安全性 利拉魯肽治療組HbA1c較安慰劑組降低0.4%(P<0.01)；隨訪3年利拉魯肽組HbA1c達標(HbA1c<7.0%，HbA1c<7.5%，HbA1c<8.0%)的比例均更高。利拉魯肽低血糖風險降低20%，重度低血糖風險降低31%。在研究期間，利拉魯肽組首次啟用胰島素或口服降糖藥(OAD)治療的時間延長(HR=0.63，0.59～0.68)。

3 索瑪魯肽(SUSTAIN-6研究)

索瑪魯肽是一種長效的胰高血糖素樣肽1(GLP-1)類似物，關于其臨床研究SUSTAIN-6(入組3297例，治療104周)卻沒有得到心血管獲益的結果，但是研究發現非致死性卒中的發生率較安慰劑組明顯降低[13]。值得深思的是索瑪魯肽治療組視網膜病變的惡化率明顯增加，分析發現索瑪魯肽治療組在研究結束時，HbA1c水平明顯低于安慰劑組[13]，提示血糖下降速度過快導致了視網膜病變的惡化，且該研究觀察例數較少(n=3 300)，隨訪時間短(2年)，提示該研究的設計缺陷較多，ADA已經表明不會接受該項研究結果作為臨床證據。

2017年ADA大會上，研究者Vilsb?ll教授做出對視網膜病變的相關結果進行了進一步分析，總結出3條索瑪魯肽組視網膜病變結果不佳的可能原因。與整體研究人群相比，視網膜病變患者：①基線時病程更長，血糖控制更差；發生視網膜病變的參與者與整個研究人群相比，糖尿病病程更長(17.5年vs13.9年)，平均HbA1c水平更高(9.4%vs8.7%)，且接受胰島素治療的比例更高(75.9%vs58.0%)。②先前可能存在視網膜病變；當排除79例基線時已合并糖尿病視網膜病變史的患者后分析發現，索瑪魯肽組的視網膜病變發生率并不升高，而是與安慰劑組相當。③更易發生于HbA1c快速下降的患者：發生視網膜病變的患者在治療初期(16周時)HbA1c更迅速下降，下降幅度大于整體人群。對基線患有糖尿病視網膜病變的患者進行分析可以看出，無論是接受索瑪魯肽治療還是安慰劑，HbA1c下降幅度越大，發生視網膜病變的比例越高。因此，研究者建議，在給予患者索瑪魯肽這類降糖作用較強的治療方案時應遵循與胰島素類似的指導意見；對于已患視網膜病變尤其是需要玻璃體內給藥或光凝治療的患者，應從較小劑量開始，并緩慢加量以保證安全。

4 坎格列凈(CANVAS研究)

坎格列凈是另一種SGLT-2抑制劑，其大型臨床研究CANVAS在研究階段就已經多次被FDA發出警告，因為研究過程中發現治療組患者截肢的風險增加，骨折的風險增加，治療后30天內卒中的風險增加(恩格列凈卒中發生的時間在停藥后30天以后)，同類藥物卻有如此差別，這是一個值得深思的問題，2017年ADA公布CANVAS最新結果顯示，坎格列凈組心血管病總體風險降低14%，與安慰劑組相比，坎格列凈組心血管死亡、非致死性心梗和卒中風險顯著降低(95%CI=0.75～0.97，P<0.0001)，心力衰竭住院風險降低33%。但復合終點的各組分及全因死亡在兩組之間的差異無統計學意義，這可能與其入選患者基線時合并心血管疾病的比例不高有關(約2/3，而恩格列凈EMPA-ERG研究中達到99%)。坎格列凈組出現eGFR降低、終末期腎病或腎臟性死亡的風險較安慰劑組降低40%；但截肢風險是安慰劑組的2倍，其機制目前尚不清楚，有待進一步的研究證實[14]。

近期還會有多項新型降糖藥物的大型臨床研究揭曉，包括CAROLINA、CARMELINA、EXSCEL、REWIND、DECLARE-TIMI、VERTIS、DEVOTE研究，他們是關于SGLT-2抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1受體激動劑心血管安全性的臨床研究。希望這些新型降糖藥物在有效降糖的同時，能夠更好的降低患者心腦血管事件的發生率，更好的保護靶器官，延緩并發癥的發生、發展，使患者長久獲益，減少病痛折磨。有效提高生存質量，更好地減少社會醫療負擔。

(根據悉尼大學阿爾弗雷德王子醫院糖尿病中心主任TedWu教授在石家莊市第四屆國際糖尿病論壇上的講稿整理)

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Updateindiabetesmedications

TedWu1，LiuShan2，XuZhangrong3

1.DiabetesCenter，RoyalPrinceAlfredHospital，SydneyNSW1000，Australia; 2.DepartmentofDiabetes，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter， 306HospitalofPLA，Beijing100101，China

LiuShan，Email:lsivy_81@163.com

Thesafetyofglucoseloweringmedicationsisanimportantissue.Newmedicationsmustundertakerigorousstudyinclinicaltrialstoassessthecardiovascularandrenalsafetybeforebeingusedinclinicalpractice.Recently,aclinicaltrialshowedempagliflozinhadprotectiveeffectoncardiovascularandkidney.TheoutcomesindicatedawideclincalapplicationforSGLT-2inhibitor.Atthesametime,liraglutideshowedaprotectiveeffectoncardiovascularandweightloss.

diabetesmellitus;drugtherapy；glucagon-likepeptide1；empagliflozin;liraglutid

劉珊，Email:lsivy_81@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0654-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.003

2017-08-03 編輯:王秋紅