妊娠糖尿病早期識別的必要性

，邢玉微，許樟榮

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼 NSW1000；2.石家莊市第二醫院 糖尿病管理中心，河北 石家莊 050051；3.解放軍第306醫院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

·專題·

妊娠糖尿病早期識別的必要性

JenciaWong1，邢玉微2，許樟榮3

(1.悉尼阿爾弗雷德王子醫院 糖尿病中心，澳大利亞 悉尼NSW1000；2.石家莊市第二醫院 糖尿病管理中心，河北 石家莊 050051；3.解放軍第306醫院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

孕期輕度的高血糖(低于非妊娠糖尿病的血糖數值)和不良的妊娠結局呈線性相關。但是由于以下幾個因素，不良妊娠結局(HAPO)研究是基于孕晚期的血糖與HAPO關系的研究；非糖尿病妊娠早期血糖數據有限；血糖在整個孕期變化較大，我們不能在整個孕期應用同樣診斷切點。盡管對孕早期的妊娠糖尿病診斷標準存在爭議，但已有研究顯示孕早期的血糖水平預示了HAPO。悉尼阿爾弗雷德王子醫院糖尿病中心研究顯示孕早期的高血糖即使經過血糖控制仍然沒有降低HAPO的風險?；蛟S這與胎兒血糖偷竊現象，新生兒高胰島素血癥緩解了母親的高血糖等因素有關。目前尚沒有有效的研究提示血糖干預可以減少HAPO。需要關注妊娠期的高血糖。了解孕早期高血糖和HAPO的關系。

糖尿病，妊娠；妊娠結局；血糖；診斷；血紅蛋白A，糖基化

JenciaWong教授是澳大利亞悉尼阿爾弗雷德王子醫院的高級內分泌專家，同時是悉尼大學悉尼醫學院的臨床副教授。也是國際糖尿病聯合會教育中心-阿爾弗雷德王子糖尿病中心的臨床試驗和研究小組的主要負責人。她目前擔任澳大利亞糖尿病研究項目撥款委員會高級主席，同時也是一個澳大利亞糖尿病研究基金會的董事。她也服務于澳大利亞國立糖尿病審計咨詢小組，同時也是屬于澳大利亞糖尿病學會和澳大利亞內分泌學會的委員。Email:Jencia.Wong@sswahs.nsw.gov.au

許多研究證實妊娠糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)增加多種不良妊娠結局(hyperglycemiaandadversepregnancyoutcome，HAPO)風險[1]，治療的獲益僅限于在懷孕24周及之后被診斷出的婦女。對于24周后診斷的GDM而言，治療的獲益非常有限[2]?；诖耍话愎J從孕24周開始進行GDM篩查，國際糖尿病和妊娠研究組(InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroups，IADPSG)修訂了GDM的診斷標準，并且世界衛生組織(WHO)也采納了這一診斷標準，即75g糖耐量試驗，如果空腹血糖≥5.1mmol/L，餐后1小時血糖≥10.0mmol/L，2小時血糖≥8.5mmol/L，任何一項符合標準即可診斷GDM。那么孕24周前及孕早期進行血糖檢測是否合理呢？首先讓我們看一下以下兩名患者，女性30歲，有糖尿病家族史，體重指數(BMI)22.5kg/m2，孕24周查空腹血糖5.9mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)5.4%，根據現行的診斷標準可以診斷為GDM；另一例患者同樣有糖尿病家族史，BMI22.5kg/m2，HbA1c5.4%，不同的是孕8周查空腹血糖5.9mmol/L。這例患者患者可以診斷為GDM嗎？誰有更高的HAPO的風險，治療目標是什么？ 下面將從孕期高血糖的分類，孕早期GDM的定義，對早期GDM治療是否有效，目前的干預措施等幾個方面為大家介紹一下最新的臨床研究結果，或許可以告訴我們答案。

1 孕期高血糖的分類

孕期高血糖的發生率在全球逐年攀高，孕期高血糖主要包括妊娠前存在的糖尿病和孕期的高血糖，其中大多數為GDM，前者包括1型糖尿病，2型糖尿病，其他類型糖尿病(諸如纖維囊性化，單基因糖尿病，類固醇激素誘導的糖尿病等)；后者包括孕期顯性糖尿病和GDM，這其中涵蓋了未診斷的孕前存在的2型糖尿病，進展中的1型糖尿病，單基因糖尿病和類固醇激素誘導的糖尿病。相較于GDM，孕前糖尿病合并妊娠者的母親和胎兒的風險更高。一般來說，孕期高血糖對母嬰的具體風險包括自然流產、胎兒異常、先兆子癇、胎兒宮內死亡、巨大兒、新生兒低血糖和新生兒高膽紅素血癥等。隨著血糖的升高，各種并發癥的發生率也明顯上升。此外，孕期高血糖可能增加后代以后罹患肥胖和2型糖尿病的風險。

GDM的診斷標準一直在演變[3]。目前IADPSG和WHO推薦的診斷標準來源于高血糖與HAPO研究，該研究是一項基礎的流行病學調查，主要旨在觀察糖耐量結果略好于顯性糖尿病患者的這部分人群，評估她們的糖耐量結果與不良后果風險的相關性。研究納入了25 000余例孕婦，進行了妊娠24～32周血糖與妊娠結局的調查，證實血糖升高對母嬰妊娠結局產生不良影響，并且這種影響隨血糖升高呈連續性增加。即使血糖輕度升高而未達到以往認為的異常水平，其負面作用仍然存在。HAPO研究結果顯示，妊娠女性高血糖與主要終點中的以下指標有連續相關性：新生兒出生體重大于第90百分位數、剖宮產、新生兒低血糖、臍血C肽水平大于第90百分位數，28周前的發現的血糖升高使巨大兒的發生風險增加75%。對輕度血糖升高的妊娠婦女進行干預，能夠降低某些HAPO的發生。HAPO研究結果引發了對GDM診斷標準的思考?；贖APO研究WHO/IADPSG制定了GDM的診斷標準，美國糖尿病學會(ADA)于2011年修訂了GDM的篩查和診斷標準：①在有糖尿病危險因素的個體中，產前首次就診時按照糖尿病診斷標準來篩查未診斷的2型糖尿??；②對于未能確診糖尿病的孕婦，可在妊娠24～28周采用75g口服葡萄糖耐量試驗(oralglucosetolerancerest，OGTT)篩查GDM，診斷切點為：空腹血糖≥5.1mmol/L或1小時血糖≥10.0mmol/L或2小時血糖≥8.5mmol/L，滿足任何一點血糖值即可診斷GDM；③GDM婦女在產后6～12周進行糖尿病篩查，以確定是否永久存在糖尿??；④有GDM病史的婦女應至少每3年進行糖尿病篩查，以確定是否發展為糖尿病或糖尿病前期。

對于孕早期有高危因素的孕婦進行血糖的篩查主要是為了及早發現糖尿病合并妊娠的患者。對于GDM的診斷標準與非妊娠糖尿病診斷標準一致，即HbA1c≥6.5%，空腹靜脈血糖≥7.0mmol/L，2小時血糖≥11.1mmol/L。

但是對于孕早期血糖介于正常血糖與糖尿病診斷標準之間的妊娠婦女，全球各衛生組織機構對于其診斷還存在爭議。IADPSG和WHO都推薦整個孕期都應用相同的診斷標準來診斷GDM，即在24周前妊娠婦女如果空腹血糖≥5.1mmol/L，餐后1小時血糖≥10.0mmol/L，2小時血糖≥8.5mmol/L，任何一項符合標準即可診斷GDM。這樣診斷孕早期的GDM是否合理呢？HAPO研究的結論是基于24周后即孕晚期血糖輕度升高和HAPO的關系。關于孕早期的血糖與妊娠不良結局的研究資料有限。且在正常妊娠過程中存在血糖的變異性，比如在孕早期的正常妊娠婦女會存在生理性的血糖下降[4-5]。因此如果按照IADPSG推薦的整個孕期應用現行的GDM的診斷標準或許并不合理，會存在過度診斷的情況。一項中國的研究顯示第一次隨訪如果妊娠婦女的空腹靜脈血糖≥5.1mmol/L，只有39.8%的孕婦會發展到GDM，對于中國人，或許將空腹血糖切點定于6.1mmol/L，對于GDM的診斷更具有特異性[6]。

當然，由非妊娠數據外推得出的HbA1c≥6.5%(48mmol/mol)被推薦用于界定GDM，但并非是檢測在<20周妊娠期由OGTT定義的孕早期糖尿病的最佳閾值。為此，新西蘭奧塔哥大學婦產科RuthHughes等進行了一項研究，旨在確定HbA1c的最佳閾值，用以檢測孕早期糖尿病及識別HAPO。該研究納入2008-2010年新西蘭基督城的16 222例妊娠婦女，Hughes等為孕婦提供了首次產前HbA1c測定，并對所有孕婦的妊娠結局進行了收集，另有部分孕婦同時進行了OGTT。研究表明：在所有受試者中，排除轉入GDM治療的部分患者，相比HbA1c<5.9%的孕婦(n=8 174)，HbA1c在5.9%～6.4%之間的孕婦患者(n=200)均有HAPO。因此Hughes等建議將孕早期HbA1c≥5.9%(41mmol/mol)確定為糖尿病檢測及識別不良妊娠結果風險升高的孕婦的最佳閾值?？崭轨o脈血糖6.1～6.9mmol/L作為孕早期GDM的診斷[7-8]。

2 認識早期GDM是否重要？

既然對于孕早期的GDM的診斷尚存爭議，孕早期的GDM是否值得關注？多項國際研究顯示相對于孕晚期的血糖，孕早期的血糖升高與大于胎齡兒，巨大兒，黃疸，死產等不良的妊娠結局有明顯相關性[8-9]，由于母體的高血糖會濃度依賴性的通過胎盤到達胎兒，胎兒的高血糖會刺激自身的胰島素大量分泌，導致胎兒高胰島素血癥和肥胖，進而緩解了母體的高血糖狀態，從而使母體的血糖假性正?；?。這一胎兒偷竊血糖現象也在一定程度上解釋了孕早期血糖控制的重要性，以及為何孕晚期有效的血糖控制并沒有完全減慢胎兒的加速生長，或許我們從24周之后進行血糖干預已經為時過晚[10-11]。Sweeting等[12-13]研究顯示和孕晚期高血糖相比，孕早期的高血糖更容易導致母親產后血糖異常，大于胎齡兒，巨大兒等HAPO，即便我們及時進行干預依然沒有降低不良事件的風險。

3 對早期GDM治療是否有效

ACHOIS研究和MFMU研究都認為通過對孕24周后診斷的GDM婦女進行血糖管理可以獲益，研究認為通過積極治療可降低圍產期并發癥如剖宮產、巨大兒、新生兒低血糖癥以及肩難產等的發生[14-15]。但是尚缺乏對于孕早期，即孕24周前的干預治療是否有效的隨機對照研究。Rowan等[16]研究顯示對于GDM患者，并且HbA1c介于5.9%～6.4%之間的人群進行孕早期的血糖干預，與孕晚期的患者相比，除了先兆子癇，HAPO是相同的。這提示對于孕早期的GDM患者，且HbA1c>5.9%的患者進行血糖干預是有益的。但是Sweeting等[13]研究顯示盡管在孕早期進行了血糖干預仍然未能減少HAPO的發生，提示我們需要關注的不僅僅是血糖，但這需要更多的證據。

4 能否阻止GDM的發生，發展

通過上述研究發現單純的血糖控制沒有減少GDM的HAPO。腸道微生物菌群(腸內細菌的群落)能影響宿主炎癥途徑、葡萄糖和脂類代謝，在其他環境中，腸道菌群的改變已表明對這些宿主反應的影響。益生菌是一種改變腸道菌群的方法，但其對妊娠代謝環境的影響了解甚少。有研究提示對于年齡超過35歲的高齡產婦和有GDM病史的孕婦通過補充益生菌鼠理糖乳桿菌可以減少GDM的發生風險[17-18]。 但Crowther等[19]研究表明接受低升糖指數飲食指導的妊娠婦女和接受高升糖指數飲食指導的妊娠婦女相比，GDM的發生風險沒有明顯差異。我們需要更多的關于孕期進行飲食干預效果的證據。一項中國的小樣本的隨機對照研究提示早期生活方式干預在一定程度上可以減少GDM發生率，但是需要更多有效的證據[20]。

5 總結

有證據顯示孕早期的GDM和HAPO有關，即便進行積極的血糖干預，治療仍然無法避免HAPO的產生。也許這和胎兒偷竊血糖現象，胎兒高胰島素血癥，最終限制了母體血糖控制的獲益有關。在孕24周的胎兒已經出現加速生長，所以也許我們干預的太晚了。因此，在孕早期進行篩查有助于發現孕婦是否有HAPO的風險。但是，關于孕早期GDM診斷切點還存在爭議，可能存在過度治療的風險，現有的證據提示孕早期GDM的診斷是HbA1c>5.9%。關于對孕早期進行血糖干預的獲益證據有限。目前我們知道孕早期的GDM的研究領域仍然存在許多空白，但是毋庸置疑孕早期的GDM帶來的各種風險最高，回顧最初的兩名患者，第2名患者依照目前的診斷標準可以診斷GDM，并且不良事件的風險更高，我中心擬定的孕早期GDM的干預目標是12周前空腹血糖<6mmol/L，1小時血糖<7.5mmol/L。我們需要更多高質量、大樣本的研究來判斷孕早期血糖和不良結局的關系，以指導孕早期GDM診斷的血糖閾值和孕早期GDM的治療目標，需要更多特異性干預的研究[21]。

(根據悉尼阿爾弗雷德王子醫院糖尿病中心JenciaWong教授在石家莊市第四屆國際糖尿病論壇上的講稿整理)

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Necessitytorecognizeearlygestationaldiabetesmellitus

JenciaWong1，XingYuwei2，XuZhangrong3

1.DiabetesCentre，RoyalPrinceAlfredHospital，SydneyNSW1000，Australia; 2.CenterofDiabetesMellitusManagement，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter， 306HospitalofPLA，Beijing100101，China

XingYuwei，Email: 510835700@qq.com

Thereisalinearassociationbetweenglucoseinearlygestationaldiabetesmellitus(GDM)andoutcomes.Butwecannotusethesamecriteriainearlypregnancy，becauseglucosethresholdsbasedonrelationshipsinlaterpregnancy；verylittledataareavailableonglucoseinnormalpregnancy；glucosevariesovertrimestersinnormalpregnancy.DespiteuncertaintyovercurrentlyrecommendeddiagnosticcriteriaforearlyGDM，severalstudiesshowedthatglucoselevelsinearlypregnancypredictedpregnancycomplications.Someevidencessupportedforpoorpregnancyoutcomesevenintreatment.Maybethisisassociatedwithfetalglucosestealphenomenon，fetalhyperinsulinemia，potentiallyattenuatematernalglucoselevel.Asthereislimitedevidencethatinterventionimprovespregnancyoutcomes，itistimetorecognizeearlyGDM.

diabetes，gestational；pregnancyoutcome；bloodglucose；diagnosis；hemoglobinA，glycosylated

邢玉微，Email: 510835700@qq.com

R

A

1004-583X(2017)08-0661-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.005

2017-08-03 編輯:武峪峰