功能性消化不良患者抑郁狀態(tài)與血清白介素6水平的相關性

劉洪娜，蘇少慧，胡義亭，王玉珍

(1.河北醫(yī)科大學 研究生學院， 河北 石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院 消化內一科， 河北 石家莊 050051)

·論著·

功能性消化不良患者抑郁狀態(tài)與血清白介素6水平的相關性

劉洪娜1，2，蘇少慧1，2，胡義亭2，王玉珍2

(1.河北醫(yī)科大學 研究生學院， 河北 石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院 消化內一科， 河北 石家莊 050051)

目的 探討精神心理因素引起血清白細胞介素6 (IL-6)水平變化及導致消化不良癥狀的可能機制。方法 選取漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分為輕中度抑郁(≥8且≤35分)的48例功能性消化不良(FD)患者為病例組，同期HAMD評分顯示沒有抑郁癥狀(<8分)的40例FD患者為對照組。測定所有患者血清IL-6水平，進行消化不良癥狀評分。結果 病例組血清IL-6水平、消化不良癥狀評分高于對照組(P<0.05)；血清IL-6水平與HAMD評分、消化不良癥狀評分呈正相關(P<0.01)；消化不良癥狀評分與HAMD評分呈正相關(P<0.01)。結論 精神心理因素在FD發(fā)病過程中起重要作用，患者抑郁程度越重，其血清IL-6水平越高，消化不良癥狀也越重。

消化不良；抑郁癥；白細胞介素6

功能性消化不良(FD)是指起源于胃、十二指腸區(qū)域，具有上腹痛、上腹脹、早飽、惡心等癥狀，但缺乏任何引起上述癥狀的器質性、系統(tǒng)性或代謝疾病的一組臨床綜合征。流行病學統(tǒng)計顯示，歐美國家中FD人群發(fā)病率達19%～41%，平均32%；國內為18%～45%，約占胃腸病專科門診的50%[1]。以往研究認為其發(fā)病與胃腸動力障礙、內臟高敏感性、胃酸分泌過多、幽門螺桿菌感染、遺傳易感性等因素相關，近年來隨著生物-心理-社會醫(yī)療模式的發(fā)展，精神心理因素及腦腸軸功能失調、細胞因子等因素與FD發(fā)病的關系備受關注[2]。流行病學調查發(fā)現(xiàn)FD患者中抑郁癥的發(fā)生率可高達57.0%～70.0%[3]。抑郁癥患者經(jīng)常以軀體癥狀，尤其是腹部不適、反酸燒心等胃腸道癥狀為主訴就診于綜合科室[4]。研究顯示細胞因子介導的炎癥反應可能是抑郁癥的發(fā)病機制之一[5]，血清白細胞介素6(IL-6)為促炎細胞因子，與抑郁癥、胃腸功能有一定的相關性。然而，國內外對合并抑郁的FD患者IL-6水平變化相關報道較為少見。本研究通過對FD患者進行漢密頓抑郁量表(HAMD)評分，檢測血清IL-6水平，探討精神心理因素在FD發(fā)病過程中的作用以及伴抑郁的FD患者血清IL-6水平變化導致消化不良癥狀的可能機制及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2016年1-6月河北省人民醫(yī)院消化科門診及住院部FD患者88例，進行HAMD量表評分，HAMD評分≥8且≤35分的FD患者為病例組，共48例，其中男11例，女37例。年齡(59.02±8.96)歲，體重指數(shù)(BIM)(23.50±2.58)kg/m2；HAMD評分<8分的FD患者為對照組，共40例，其中男12例，女28例。年齡(59.20±8.52)歲，BMI(23.40±2.44)kg/m2，兩組性別、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)所有患者符合羅馬Ⅲ關于FD的診斷標準[6]：①含有以下癥狀的一種或多種：上腹痛、上腹燒灼感、餐后飽脹和早飽；②呈持續(xù)反復發(fā)作的慢性過程：病程超過6個月，且近3個月癥狀持續(xù)(3個月內每個月癥狀持續(xù)大于3天)；③以上癥狀在排便后仍不能緩解；④排除可以解釋的代謝性、系統(tǒng)性及器質性病變。(2)符合中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD-3)神經(jīng)癥中軀體形式障礙之胃腸紊亂的診斷標準。(3)經(jīng)胃鏡檢查除外胃炎伴糜爛、潰瘍、腫瘤等器質性病變。(4)近期查血、尿、便3大常規(guī)、生化全項、腹部超聲結果正常者。(5)所有研究對象入組之前需簽署知情同意書，能夠配合完成HAMD量表及消化不良癥狀評分。排除標準：(1)伴有心、腦、腎、肝膽脾等嚴重系統(tǒng)性疾病者，如高血壓、糖尿病、肝炎、甲狀腺功能亢進癥等。(2)其他嚴重精神心理疾病，近期服用抗抑郁藥者。(3)妊娠期或哺乳期患者。(4)腹部手術史。(5)合并腸易激綜合征者。

1.3HAMD評分HAMD評分總分<8分：正常，沒有抑郁癥狀；總分8～20分：輕度抑郁；總分21～35分：中度抑郁；總分>35分：嚴重抑郁。

1.4IL-6水平檢測 所有患者均空腹8～10小時，于清晨抽取靜脈血5ml，收集于真空管，室溫靜置1～2小時后，3 000rm，離心15分鐘，取上清，分裝保存于-80 ℃冰箱備用，檢測IL-6水平。

1.5 消化不良癥狀評分 對所有患者進行消化不良癥狀評分。主要癥狀包括餐后飽脹感、早飽感、上腹疼痛、食欲減退、噯氣。并以下列標準計分：0分：無癥狀；1分 ：輕度，需稍加注意才感到癥狀，不影響日常生活 ；2分：中度，可自覺癥狀，尚不影響日常生活；3分：重度，經(jīng)常發(fā)生，影響日常生活和工作。各項癥狀積分總和即為該患者的癥狀評分。

2 結 果

2.1 血清IL-6、HAMD評分、消化不良癥狀評分 病例組血清IL-6水平、HAMD評分、消化不良癥狀評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組血清IL-6、HAMD評分、消化不良癥狀評分比較

2.2 相關分析 病例組血清IL-6水平與HAMD評分、消化不良癥狀評分呈正相關；消化不良癥狀評分與HAMD評分呈正相關。見表2；圖1～3。

表2 血清IL-6與消化不良癥狀評分、HAMD評分相關分析

圖1 血清IL-6與HAMD評分相關分析

圖2 血清IL-6與消化不良癥狀評分相關分析

圖3 消化不良癥狀評分與HAMD評分相關分析

3 討 論

早在1884年Stiller曾提出“心因性消化不良”的概念，指出胃部不適患者中60%～70%可能存在“神經(jīng)/心因性消化不良”[7]。FD是臨床上的多發(fā)病、常見病，目前機制尚不清楚，其癥狀與胃腸動力障礙、內臟高敏感性相關，然而大部分患者應用促胃腸動力藥和抑酸藥治療效果欠佳，尤其是對一些病情較重且反復的患者療效甚微[8]。壓力和抑郁與各種消化疾病相關，可能是功能性消化不良、腸易激綜合癥及胃癌的誘發(fā)因素[9]。2016年，羅馬委員會在消化疾病周上提出了FD的新診斷標準-羅馬Ⅳ，認為FD不應被視為單一的功能障礙，強調了腦和內臟的緊密聯(lián)系并指出腦腸軸的重要性[10]。由此可見FD不單是一種胃腸動力障礙性疾病，而是一種與精神心理因素密切相關的心身疾病[4]。

研究顯示，F(xiàn)D患者中有抑郁情緒的占42%。FD的臨床表現(xiàn)可能是抑郁癥患者的軀體化表現(xiàn)[11]。本研究顯示，HAMD評分為輕中度抑郁的FD患者的消化不良癥狀評分與HAMD評分呈正相關，表明心理因素參與了FD的發(fā)生，心理測評可以一定程度上反映患者消化不良癥狀的嚴重程度，此結果與當前文獻報道一致。現(xiàn)階段，抑郁癥的發(fā)病機制尚不清楚，Maes等[12]及Farré等[13]曾提出“抑郁癥的炎癥反應假說”，認為抑郁癥是一種神經(jīng)免疫紊亂性疾病。越來越多證據(jù)表明，抑郁癥與免疫激活和炎癥反應存在一定的相關性，細胞因子作為神經(jīng)調質，在抑郁癥的致病過程中具有重要作用[14-15]。有人提出環(huán)境因素，尤其是壓力，可以使中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境發(fā)生改變，釋放的促炎細胞因子導致慢性神經(jīng)炎癥，影響神經(jīng)遞質代謝、神經(jīng)內分泌功能和神經(jīng)再生，進而影響抑郁狀態(tài)[16]。薈萃分析得出結論：外周血IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和C反應蛋白(CRP)是抑郁癥患者最可靠的炎性生物標記物[17]。

胃腸道系統(tǒng)的運動和分泌受中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)共同支配，易受到內外環(huán)境刺激的影響，是與精神心理相關性最強的系統(tǒng)。胃腸道的功能狀態(tài)與精神心理狀態(tài)關系密切[18]。腦腸軸將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)連接起來，形成雙向環(huán)路，對胃腸運動及功能進行調節(jié)[19]。精神心理應激可破壞邊緣系統(tǒng)與下丘腦間的平衡，通過腦腸軸影響胃腸道功能及黏膜屏障完整性，同時患者胃腸道改變可反饋至大腦，對患者精神心理產(chǎn)生反向作用[20]。神經(jīng)胃腸病學的發(fā)展揭示出精神心理因素、腦腸軸紊亂、消化道黏膜低度炎癥與細胞因子在FD中起作用。心理應激通過大腦邊緣系統(tǒng)和下丘腦使自主神經(jīng)功能發(fā)生改變，激發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致神經(jīng)內分泌、免疫功能失調[21]。由于下丘腦-垂體-腎上腺軸對內外環(huán)境刺激的高反應性，皮質激素合成增加，細胞因子水平升高，使機體處于“警戒”狀態(tài)，誘發(fā)消化道發(fā)生低度黏膜炎癥反應和免疫應答，造成黏膜屏障功能受損，誘導腸神經(jīng)系統(tǒng)重塑，導致胃腸運動障礙和內臟高敏感性[22-23]。此外，肥大細胞參與了應激對胃腸運動的影響[20]，心理應激可改變胃腸道免疫力， 特別是肥大細胞激活， 釋放的5羥色胺、IL-6、組胺、白三烯等炎性介質，導致內臟感覺異常。綜上所述，我們推測免疫細胞釋放的炎癥介質可介導胃腸動力改變和內臟敏感性增高[24]。

細胞因子不但在免疫炎癥反應中起重要作用，而且具有廣泛的生物學功能，如同神經(jīng)遞質和激素，是神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)間相互作用的重要物質，參與機體的內環(huán)境穩(wěn)態(tài)及疾病的發(fā)生[25]。由炎性細胞釋放的炎癥因子可作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)、腸道平滑肌和Cajal間質細胞，影響胃腸道動力和內臟敏感性，導致消化不良[26]。研究顯示FD患者的胃排空延遲與細胞因子釋放有關[27]。IL-6是一種影響腎上腺應激反應和胃蠕動的非特異性炎性細胞因子，薈萃分析證實IL-6已成為抑郁癥有效的生物學標志物，可反映抑郁嚴重程度[17]。IL-6分泌增加激活炎癥過程是抑郁癥潛在的病理基礎。當人群暴露于各種抑郁相關的壓力環(huán)境時，如童年虐待、低社會經(jīng)濟地位、消極的人際交往或父母離世等，IL-6水平會明顯升高。與抑郁癥的情感表現(xiàn)相比，IL-6可能與軀體癥狀的發(fā)展更相關。雖然IL-6通常被描述為一個促炎細胞因子，但更準確地應稱為一個炎癥應答細胞因子，IL-6的增多引起下丘腦-垂體-腎上腺軸及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，誘發(fā)消化道黏膜的炎癥反應和免疫應答，激活胃腸道黏膜下層的神經(jīng)元，導致胃腸蠕動及分泌紊亂[28]；也可使外周的感受器閾值變低，導致內臟高敏感性，進而引起消化道癥狀。高宏[29]研究顯示，F(xiàn)D患者IL-6水平明顯高于體檢健康者，表明IL-6可能是引起FD的一大誘因，在FD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。本研究中伴抑郁的FD患者血清IL-6水平顯著高于無抑郁的FD患者，IL-6水平與HAMD評分、消化不良癥狀評分呈正相關，推測IL-6不僅參與FD的發(fā)生，也可能與FD病情變化相關。抑郁可使IL-6水平進一步升高，加重消化不良癥狀，F(xiàn)D患者可能是由于精神心理因素引起的高血清IL-6水平導致消化不良癥狀。抑郁程度越重的患者，機體血清IL-6水平越高，IL-6作為神經(jīng)內分泌免疫網(wǎng)絡調控的中間介質，使胃腸蠕動、腺體分泌功能減弱，內臟的敏感性增高，出現(xiàn)消化不良癥狀。

總之，F(xiàn)D的發(fā)病機制復雜且多樣，精神心理因素在FD的發(fā)病中起重要作用。臨床醫(yī)生應注意識別精神心理障礙，在給予常規(guī)治療同時，注重精神心理治療，包括認知行為治療、心理疏導及抗焦慮、抑郁藥物治療等。采用心身結合的治療方法，改善患者消化不良癥狀和不良情緒[30]。今后可通過增加樣本，增加縱向研究，進一步探討腦腸軸、血清IL-6在FD發(fā)病過程中的作用及相關機制。

[1] 楊昌妮，劉純倫.精神心理因素與功能性消化不良的相關性研究進展[J].重慶醫(yī)學， 2015， 44(15) :2129-2131.

[2]VanOudenhoveL，AzizQ.Recentinsightsoncentralprocessingandpsychologicalprocessesinfunctionalgastrointestinaldisorders[J].DigLiverDis， 2009， 41(11): 781-787．

[3]FilipovicBF，RandjelovicT，IlleT，etal.Anxiety，personalitytraitsandqualityoflifeinfunctionaldyspepsia-sufferingpatients[J].EurJInternMed， 2013， 24(1): 83-86.

[4] 王曉民，寧翠霞，員曉輝，等.功能性胃腸疾病與抑郁癥的關系及治療[J].中國醫(yī)藥導報， 2012， 9(16):32-34.

[5] 李紅毛，葉萌.抑郁癥發(fā)病機制的免疫學研究進展[J].中國免疫學雜志， 2016， 32(5): 760-763.

[6]DrossmanDA.ThefunctionalgastrointestinaldisordersandtheRomeIIIprocess[J].Gastroenterology， 2006， 130(5): 1377-1390.

[7]VanOudenhoveL，VandenbergheJ，DemyttenaereK，etal.Psychosocialfactors，psychiatricillnessandfunctionalgastrointestinaldisorders:ahistoricalperspective[J].Digestion， 2010， 82(4): 201-210.

[8] 王霞，陳玉龍.氟哌噻噸美利曲辛對伴抑郁的功能性消化不良患者療效的多中心隨機對照臨床研究[J].中華消化雜志， 2013， 33(7): 446-450.

[9]LeeSP，SungIK，KimJH，etal.Theeffectofemotionalstressanddepressionontheprevalenceofdigestivediseases[J].JNeurogastroenterolMotil，2015， 21(2): 273-282.

[10]StanghelliniV，ChanFK，HaslerWL，etal.Gastroduodenaldisorders[J].Gastroenterology， 2016， 150(6): 1380-1392.

[11] 石鴻藍.精神心理因素與功能性消化不良的相關性分析[J]. 世界臨床醫(yī)學， 2016， 10(7):71.

[12]MaesM.Evidenceforanimmuneresponseinmajordepression:areviewandhypothesis[J]．ProgNeuropsychopharmacolBiolpsychiatry， 1995， 19 (1): 11-38.

[13]FarréR，VanheelH，VanuytselT，etal.Infunctionaldyspepsia，hypersensitivitytopostprandialdistentioncorrelateswithmeal-relatedsymptomseverity[J].Gastroenterology， 2013， 145(3): 566-573.

[14] 徐永君，盛慧，倪鑫.抑郁癥發(fā)病機制研究進展[J].安徽醫(yī)科大學學報，2012，47(3):323-326.

[15]MillerAH，RaisonCL.Theroleofinflammationindepression:fromevolutionaryimperativetomoderntreatmenttarget[J].NatRevImmunol. 2015， 16(1):22-34.

[16] 馮驍，高志濤，王輝.細胞因子誘導抑郁癥的發(fā)病機制[J].醫(yī)學綜述， 2011， 17(21): 3234-3236.

[17]HowrenMB，LamkinDM，SulsJ.AssociationsofdepressionwithCreactiveprotein，IL-1，andIL-6 :ameta-analysis[J].PsychosomMed， 2009， 71(2):171-186.

[18]KoloskiNA，JonesM，KalantarJ，etal.Thebrain-gutpathwayinfunctionalgastrointestinaldisordersisbidirectional:a12-yearprospectivepopulation-basedstudy[J].Gut， 2012， 61(9): 1284-1290.

[19]HuangW，JiangSM，JiaL，etal.Effectofamitriptylineongastrointestinalfunctionandbrain-gutpeptides:adouble-blindtrial[J].WorldJGastroenterol，2013， 19(26): 4214-4220.

[20] 段麗萍.心理應激在功能性胃腸病發(fā)病中的潛在機制[J].中華消化雜志，2011， 31(6):361-363.

[21]OkumuraT，TannoS，OhhiraM.PrevalenceoffunctionaldyspepsiainanoutpatientclinicwithprimarycarephysiciansinJapan[J].JGastroenterol， 2010， 45(2): 187-194.

[22] 韓麥，段麗萍.功能性胃腸病與精神障礙共病的研究進展[J].中華醫(yī)學雜志， 2010， 90(22) : 1580-1582．

[23]JonesMP，DilleyJB，DrossmanD，etal.Brain-gutconnectionsinfunctionalGIdisorders:anatomicandphysiologicrelationships[J].NeurogastroenterolMotil， 2006， 18(2): 99-103.

[24]BercikP，VerduEF，CollinsSM.Isirritablebowelsyndromealow-gradeinflammatoryboweldisease? [J].GastroenterolClinNorthAm， 2005， 34(2): 235-245.

[25] 張艷美.抑郁癥與細胞因子[J].國外醫(yī)學(精神病學分冊)， 2000， 27(2):122-124.

[26] 侯陳鳳，陳建永，潘鋒.功能性胃腸病與胃腸道黏膜炎癥和免疫[J].浙江中西醫(yī)結合雜志， 2014， 24(4): 379-381.

[27]TalleyNJ.Functionaldyspepsia:newinsightsintopathogenesisandtherapy[J].KoreanJInternMed， 2016， 31(3):444-456.

[28] 曾俊，唐亮.功能性消化不良患者血清白介素-6濃度與焦慮抑郁評分的相關性研究[J]. 臨床和實驗醫(yī)學雜志， 2015， 14(3):207-209.

[29] 高宏.功能性消化不良患者血漿中NPSR1、CGRP及IL-6的表達水平及臨床意義[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志(電子版)，2016， 8(8):57-59.

[30]WilliamsM，BudavariA，OldenKW，etal.Psychosocialassessmentoffunctionalgastrointestinaldisordersinclinicalpractice[J].JClinGastroenterol， 2005， 39(10): 847-857.

Relationshipbetweenfunctionaldyspepsiawithdepressionandseruminterleukin6level

LiuHongna1，2，SuShaohui1，2，HuYiting2，WangYuzhen2

1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China; 2.DepartmentofGastroenterology，HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China

SuShaohui，Email:13613116257@163.com

ObjectiveToexplorethepossiblemechanismandclinicalsignificanceofseruminterleukin6 (IL-6)levelandthedigestivesymptomsinpatientscausedbythementalfactors.MethodsTotally48functionaldyspepsia(FD)patientswithHamiltonDepressionScale(HAMD)formild-to-moderatedepression(HAMD8points≤scores≤35points)wereselectedasthecasegroup.Meanwhile， 40FDpatientswithnodepressionsymptom(HAMDscores<8points)inthesameperiodwereselectedasthecontrolgroup.TheserumIL-6intwogroupsweremeasuredandtheindigestionsymptomwasscoredinthecasegroup.ResultsTheserumlevelofIL-6incasegroupwassignificantlyhigherthanthatofcontrolgroup(P<0.05).TheHAMDscoresandtheindigestionsymptomscoresincasegroupweresignificantlyhigherthanthoseofcontrolgroup(P<0.05).TheserumlevelofIL-6andHAMDscoreswerepositivelycorrelated(P<0.01).TheserumlevelofIL-6andtheindigestionsymptomscoreswerepositivelycorrelated(P<0.01).TheindigestionsymptomscoresandHAMDscoreswerepositivelycorrelatedincasegroup(P<0.01).ConclusionThementalfactorsplayimportantroleinthepathogenesisofFD.Themoredepressedpatientsare，thehighertheirserumIL-6are，andthemoreseveretheirdyspepticsymptomsare.

dyspepsia;depression;interleukin6

蘇少慧，Email: 13613116257@163.com

R

A

1004-583X(2017)08-0699-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.013

2017-04-24 編輯:王秋紅