細胞穿膜肽在藥物傳遞系統中的應用

王詠+于廣華+孫玲+辛俊勃+程錦

摘 要：細胞穿膜肽是一類能夠穿透細胞膜并且不損壞細胞膜結構的小分子多肽，該多肽由不多于40個氨基酸組成。研究表明，將細胞穿膜肽與小分子藥物、蛋白質以及納米載體（如脂質體等）結合起來，促進這類藥物或載體穿透腫瘤細胞膜，從而實現對腫瘤細胞的靶向性。該文重點介紹細胞穿膜肽的特點，作用機制以及它在藥物傳遞系統中的應用。

關鍵詞：細胞穿膜肽 藥物傳遞系統 應用

中圖分類號：Q516 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2017）07（b）-0241-02

藥物傳遞系統是藥物制劑新技術和新劑型研究成果的典型代表，主要包括緩控釋給藥系統、透皮給藥系統和靶向給藥系統等。以透皮給藥系統和靶向給藥系統為例，傳統的透皮給藥制劑主要采用化學促滲透法[1]，而化學促滲方法對大分子藥物的經皮給藥效果不顯著；傳統的靶向給藥制劑，例如多肽修飾的靶向脂質體，當其到達腫瘤靶部位時，受體與配體結合，雖然藥物可在靶部位釋放，但是無法進入腫瘤細胞內部，進而抗腫瘤效果不明顯。研究表明，細胞穿膜肽可促進大分子藥物的透皮吸收，以及促進藥物或納米載體穿透腫瘤細胞，從而廣泛應用于藥物傳遞系統中。

1 細胞穿膜肽的種類及特點

細胞穿膜肽（CPPs）是一類由氨基酸組成的小分子多肽，其中氨基酸的個數一般不多于30個[2]。隨著研究的深入，細胞穿膜肽的數量不斷增加，目前沒有一個統一的標準。CPPs根據其來源不同可分為3類[3]：（1）天然來源CPPs，這是一類天然蛋白質上的多肽區域，負責將蛋白質向細胞轉運。主要包括HIV-1 TAT，HSV-1等。（2）典型CPPs，這是根據天然CPPs設計出來的具有細胞穿透能力的CPPs，包括Pep-1，MPG等。（3）合成CPPs，一般由兩條或兩條以上天然序列多肽合成所得。不同的CPPs具有一些共同特點[4]：生理pH條件帶正電荷、有兩親性、很強的跨膜轉運能力。

2 細胞穿膜肽的作用機制

細胞穿膜肽是目前藥物傳遞系統研究的熱點，但是對于細胞穿膜肽在藥物傳遞系統中的作用機制仍無統一定論，目前對其機制的描述包括兩類，一類是通過滲透作用進入細胞，另一類是通過包吞作用進入細胞。

2.1 滲透作用機制

由于細胞穿膜肽以陽離子為主，因此，細胞穿膜肽的穿膜機制可能與其荷電有關。Herce 等[5]研究細胞穿膜肽的陽離子性質使細胞穿膜肽易于與細胞內磷脂相互作用，從而促進細胞穿膜肽進入細胞。

2.2 胞吞作用機制

胞吞作用主要包括攝取大顆粒物質的胞吞作用和小顆粒物質的胞飲作用。攝取很大程度取決于細胞穿膜肽所連接的藥物，當連接大分子物質時，先通過胞吞進入細胞內，再通過胞飲進入細胞質[6]。

3 細胞穿膜肽在傳遞系統中的應用

近年來，細胞穿膜肽作為分子載體應用于藥物傳遞系統的研究越來越廣泛。Uchida[7]等將人工合成的一種功能肽AT-1002Tat以及siRNA通過物理混合的方式制成復合物，通過熒光共聚焦顯微鏡觀察到siRNA能高效地透過大鼠的皮膚。目前現已有報道將其用于過敏性皮炎的治療，并且在動物實驗上取得效果。章衛華[8]等將整合素受體RGD和細胞穿膜肽共同修飾紫杉醇脂質體，通過細胞實驗觀察其對肺癌細胞的抑制率。研究表明，細胞穿膜肽修飾后增強了脂質體的入胞能力，從而增強抗腫瘤效果。Dasai等[9]將細胞穿膜肽鏈接到固體脂質納米粒上用于經皮給藥，通過體外激光共聚焦實驗發現，經過細胞穿膜肽修飾的納米粒在毛囊層和表皮層均可觀察到，與未經修飾組相比，細胞穿膜肽修飾的脂質納米粒使塞來昔布的經皮滲透能力提高3～6倍。

4 結語

綜上所述，由于細胞穿膜肽的低毒性和較好的穿膜效率，使其在透皮給藥系統以及靶向給藥系統中得到較為廣泛的應用，隨著研究的越來越深入，細胞穿膜肽對在藥物傳遞系統中具有良好的應用前景。

參考文獻

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