三陰性乳腺癌的主要分子靶向治療及其研究進展

摘要：三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）均呈陰性的一種特殊類型的乳腺癌。TNBC約占所有乳腺癌的10%-20%，其許多生物學特性和基底細胞樣型乳腺癌相似，但兩者之間存在某些差異。TNBC與其它乳腺癌相比，預后性更差，因缺乏內分泌及抗HER2治療的靶點，目前尚無針對性的標準治療方案。近年，TNBC治療研究的焦點逐漸集中在分子靶向藥物上，包括表皮生長因子受體（EGFR）抗體類等藥物。這些藥物研究的進展，有望給TNBC患者提供更多的治療，以提高治愈率，改善預后。

關鍵詞：三陰性乳腺癌；靶向治療

一、EGFR的靶向治療

（一） EGFR過表達

Bryan BB等【1】于2006年首次明確提出了三陰性乳腺癌（TNBC）的概念，此概念一提出，便受到了醫學界廣泛的重視，被認為是一種乳腺癌亞型，這類乳腺癌具有侵襲力強，遠處轉移風險高，預后差，無有效治療手段的等特點。國外報道TNBC占乳腺癌病例的10-24%。表皮生長因子受體（EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，在機體的發育過程中起著重要的作用。因此，在正常人體細胞以及在一些良性病變中都有EGFR的表達，但不是過表達。當EGFR出現過表達，它會促進細胞向惡性轉化，導致病理性的改變。許多研究顯示，在大約1/3的人體惡性腫瘤中EGFR都存在過表達現象【2】。

近年來，隨著對EGFR研究深入，越來越多的的專家學者把目光集中在了EGFR上，試圖將EGFR作為治療TNBC的突破口。Wang X等【3】曾報道了多種腫瘤中都存在著EGFR過表達伴隨著EGFR基因擴增的現象，例如結腸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等，但SemirVranic MD和K.Park等通過大量的研究，發現在乳腺癌中缺乏EGFR基因的擴增，盡管在乳腺癌中明顯存在著EGFR的過表達【4】。Pintens S 等【5】的實驗結果發現EGFR擴增率8.8%，遠低于過表達例數所占的比例（53.7%。），因此他們認為在TNBC中，EGFR基因擴增與EGFR過表達之間存在必然聯系的結論不足證明。

（二）EGFR單抗治療

EGFR單克隆抗體是與內源性配體競爭結合EGFR，通過抑制酪氨酸激酶的激活、促進EGFR內化等作用產生抗腫瘤效應。此外，單克隆抗體也可與抗癌藥物或毒素相偶聯，從而達到特異性抑制腫瘤生長之目的。對于TNBC，臨床上治療方法主要是全身系統性化療。然而，相關臨床試驗指出西妥昔單抗單藥治療晚期TNBC的反應率僅為6%，西妥昔單抗作用下，腫瘤內EGFR信號通路活化的抑制率僅為27.8%【6】.西妥昔單抗單藥耐藥可能與EGFR持續循環指細胞表面而非受降解以及PI3K/Akt等旁路信號通路異常活化有關【7】。EGFR相關的ERBB2信號通路的激活能引起EGFR單抗西妥昔單抗的導向性治療。ERBB2信號轉導抑制劑可以恢復細胞對于西妥昔單抗的敏感性。因此，對于那些有西妥昔單抗耐藥性的TNBC患者，可以使用ERBB2抑制劑結合西妥昔單抗治療【8】。

二、VEGF抗體靶向治療

（一） VEGF 與相關致癌機制

血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管生成的主要因子，很多研究已經證實高表達VEGF的乳腺癌患者生存期往往較短【9】。VEGF在TNBC患者中過表達，可能成為判斷TNBC預后不良的獨立預測指標之一【10】。在腫瘤組織中，VEGF高表達一方面能促進內皮細胞增殖、遷移、誘導血管形成，促進腫瘤持續生長；另一方面能提高血管通透性，促進單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞浸潤，有利于腫瘤基質形成和腫瘤細胞進入新生血管，為腫瘤的侵襲和轉移創造條件【11】。

在研究VEGF中，人們發現p53基因是目前腫瘤界研究最活躍的基因之一，它對于細胞周期以及細胞程序化死亡的調控起重要作用。P53基因突變與乳腺癌的發生發展密切相關。據報道，在人類乳腺癌中p53基因的突變率為15%-60%【12】。栗艷松實驗【13】中發現p53在TNBC組中陽性率為67.2%，在NTNBC組中的陽性率為47.2%，表明TNBC具有更強的增殖活性，分化更差，侵襲性更強。

（二） VEGF靶向治療藥物

在新輔助化療過程中，貝伐珠單抗聯合化療在HER2陰性的早期乳腺癌患者，尤其是在TNBC患者中病理完全緩解率（PCR）較高。Sikov等在CALGB 40603研究【14】中還發現TNBC的不同亞型對貝伐珠單抗的反應存差異。關于小分子抑制劑，舒尼替尼是一種抗VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑。在臨床前研究中，舒尼替尼子在包括乳腺癌在內的很多細胞株和動物移植瘤模型中表現出很強的抑制腫瘤增殖和侵襲的作用【15】。一項二期臨床試驗的結果顯示，TNBC患者與其他MBC患者應用舒尼替尼單藥治療的總反應率分別為15%和11%，表明TNBC患者從舒尼替尼治療中獲益更多【16】。此外，還應注意小分子抑制劑可能引起一些不良反應，包括皮疹等。因此，舒尼替尼對治療TNBC患者的療效即安全性序進一步研究。

三、結語與展望

多項研究表明，三陰性乳腺癌多發生于絕經前的年輕女性，由于TNBC中ER，PR和HER2均呈陰性，而且缺乏內分泌及抗HER2治療的靶點，因此目前尚無針對性的標準治療方案。多年來，研究主要集中于化療藥物的選擇，多數患者早已接受紫杉類等治療，但一旦復發轉移，可選擇的藥物很少，患者的預后極差。于是，近幾年來，人們將TNBC治療熱點轉向分子靶向藥物，這些藥物研究的進展，有望給TNBC患者提供更多的治療選擇。但由于細胞的耐藥性以及藥物出現的不良反應等，這些療法還在進一步研究中。

參考文獻

[1]Bryan BB， Schnitt SJ， Collins LC. Ductal carcinomain situ with basal-like phenotype： a possible precursor to invasive basal-like breast cancer []].Mod Pathol， 2006.19（5）：617-621

[2]Mendrola JM， Berger MB， King MC，et al. The Single transmembrane domains of erbB receptors self associate in cell membranes [J]. J Biol Chem，2002，227（7）：4704-4712

[3]Rakha EA， EI-Sayed ME， Green AR，etal.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer，2007，109（1）：25-32.

[4]Wang X，Jones TD et al.Amplications of EGFR gene and protein expression of EGFR， Her-2/neu， c-kit and androgen receptor in phyllodes tumor of the prostate[J]. Mod Pothol，2007，20：175-182.

[5]Pintens S， Neven P， Drijkoningen M， et al. Triple negative breast cancer： a study from the point of view of basal CK5/6 and HER-1 [J]. J Clin Pathol，2009，62（7）：624-628

[6]Carey LA， Rugo HS， et al. TBCRC 001：randomized phase II study of cetuximub in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer [J]. J Ciln Oncol，2012，30（21）：2615-23

[7]Tao JJ， Castel P， Radosevic-Robin N， et al. Antagonism of EGFR and HER3 Enhances the Response to Inhibitors of the PI3k-Akt Pathway in Triple-Negative Breast Cancer [J]. Sci Signal，2014，7（318）：81-90

[8]KimioYonesaka，Kreshnik，et al. Activation of ERBB2 Signaling Causes Resistance to theEGFR-Directed Therapeutic Antibody Cetuximab [J]. ScienceTranslationalMedicine，2011，3（99）：86-99

[9]Shivakumar S， Prabhakar BT， Jayashree K， et al. Evaluation of serum vascular endothelial growth factor （VEGF） and microvessel density（MVD） as prognostic indicators in carcinoma breast. [J] Cancer RasClin Oncol，2009，135：627-636

[10]Schneider BP， Gray RJ， Radovich M， et.al. Prognostic and predictive value of tumor vascular endothelial growth factor gene amplification in metastatic breast cancer treaed with paclitaxel with and without bevacizumab； result from ECOG 2100 [J]. Clin Cancer Res，2013，19（5）：1281-1289

[11]Steeg PS. Tumor metastasis： mechanistic insights and clinical challenges [J]. Nat Med，2006，12（8）：895-904

[12]肖曉光，王晶，劉新元.應用PCR-SSCP法檢測乳腺癌患者血中p53基因突變.大連醫科大學學報，2006，28：414-416

[13]栗艷松.VEGF和p53在三陰性乳腺癌中的表達及臨床意義.河北醫藥，2014，36（19）：2903-2905

[14]Sikov WM， Berry DA， er al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to IIItriple-negative breast cancer： CALGB 40603 （Alliance） [J]. J Clin Oncol，2015，33（1）：13-21

[15]Chinchar E， Makey KL， Gibson J， et al. Sunitnib significantly suppresses the proliferation， migration， apoptosis resistance， tumror angiogenesis and growth of triple-negative breast cancer but increases breast cancer stem cells [J]， Vasc Cell，2014，6：12.

[16]Burstein HJ， Elias AD， Rugo HS， et al. Phase II study and secretion in breast cancer cells [J]. Oncogene，2002，21（50）：7730-7739

作者簡介：作者：張婧；出生年月：1996年11月9日；專業：生物技術；籍貫：內蒙古自治區包頭市；民族：漢族；學校學院：內蒙古大學生命科學學院