試驗藥物管理中存在的問題及對策探討

劉峰++鄧貴新++李雪芹++王桂鳳

[摘要] 在藥物臨床試驗過程中，研究藥物的管理是試驗過程中的重要組成部分。本文根據廣東省中山市人民醫院藥物臨床試驗機構試驗藥物管理中存在的主要問題，如試驗藥物管理疏漏，登記表格復雜；專業科室藥物管理混亂，不能規范管理藥物；手寫處方增加研究者工作量；無溫濕度監控系統，難以保證藥物有效性和安全性等，通過修訂、完善試驗藥物管理制度及標準操作規程，成立機構藥房，進行免費藥物編碼，使用溫濕度監控系統，加強試驗藥物監控等措施提高了試驗藥物的管理。強調各機構應根據實際情況，制訂適合自己機構的藥物管理制度及標準操作規程，并不斷完善，以提高試驗藥物管理的可操作性，從而保證試驗藥物的安全、有效。

[關鍵詞] 藥物臨床試驗；試驗藥物；管理；問題；對策

[中圖分類號] R197.323 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（b）-0128-04

Discussion on the problems and countermeasures in the management of experimental drugs

LIU Feng DENG Guixin LI Xueqin WANG Guifeng

Drug Clinical Trial Institution， Zhongshan People's Hospital， Guangdong Province， Zhongshan 528403， China

[Abstract] In the process of drug clinical trials， the experimental drug management is an important part in the process of study. According to the main problems in the management of experimental drugs in Drug Clinical Trial Institution， Zhongshan People's Hospital， such as management oversight in experimental drugs， the registration form is complicated； the drug management of professional department is so disorder that it can not be managed normatively； the hand-written prescription increases the workload of researchers； there is no monitoring system of temperature and humidity， so it is difficult to guarantee the drug efficacy and safety， and so on， through using the measures of revising and perfecting experimental drug management system and standard operation procedure， establishing institutional pharmacy， taking free drug coding， using the temperature and humidity monitoring system to strengthen the experimental drug monitoring. It is emphasized that the institutions should formulate the experimental drug management system and standard operation procedure for their own institutions and continue to improve base on the actual situation， in order to improve the operability of experimental drug management， so as to ensure the safety and efficacy of experimental drugs.

[Key words] Drug clinical trial； Experimental drugs； Management； Problems； Countermeasures

試驗用藥物是指用于臨床試驗中的試驗藥物、對照藥品或安慰劑[1]。試驗用藥物的管理是《藥物臨床試驗質量管理規范》實施過程中的重要內容，是藥品注冊現場核查和藥物臨床試驗機構資格認定與復核檢查的一個重點關注環節[2-3]。廣東省中山市人民醫院（以下簡稱“我院”）自設立藥物臨床試驗機構之日起，就制訂了試驗藥物相關管理制度及標準操作規程（standard operation procedure，SOP），用來規范試驗藥物的管理。但在運行管理過程中存在不少問題，作為機構藥物管理員，筆者對近年我院藥物臨床試驗機構試驗藥物管理過程中存在的問題和解決措施進行歸納、分析、總結，現報道如下：

1 存在的問題

1.1 試驗藥物管理疏漏，登記表格復雜

試驗用藥物的管理應包括接收、保管、分發、回收、銷毀等方面的信息。我院舊版藥物管理制度沒有對特殊情況下試驗藥物的管理提出明確要求，如出現超溫、機構藥物室突然停電等突發狀況時藥物管理員應如何應對，對試驗藥物也無要求進行質控。另《試驗藥物接收、發放和回收標準操作規程》中試驗藥物交接表格較多，詳見圖1。表格較多，但存在不少問題。一是填寫內容多，增加藥物管理員工作量，且無表格體現藥物庫存量；二是表格存在重復填寫現象，如大部分試驗藥物都在試驗結束時才回收試驗藥物，導致機構試驗藥物回收表和剩余藥物處置表中的具體明細一樣；三是回收試驗藥物時不知該填哪個表格，如從科室回收是填機構回收表還是科室回收表；四是部分表格意義不大，如機構藥物管理登記表。

1.2 專業科室藥物管理混亂，不能規范管理藥物

專業科室管理藥物雖然少了跟機構藥物管理交接環節，方便研究護士發藥，但也存在不少問題：一是保存條件難以滿足要求。如神經內科需冷藏的試驗藥物，由于冰箱濕度大，藥物外包裝已磨損，不能有效辨認試驗藥物編號，存在發藥混淆的風險。二是科室藥物管理人員不固定，涉及多名藥物管理員，藥物管理較混亂，不能及時記錄溫濕度，溫度超溫時不知如何處理。三是科室藥物管理人員均為非藥學專業人員，藥物接收、保管、發放、返還等環節的操作不規范[4]，如內分泌科接收冷藏藥物時，該藥物并非通過冷鏈運輸，而是由監查員監查時順路帶過來，雖然泡沫箱內置有干冰，但無法保證運輸過程中溫度在保存范圍內，又如接收藥物時并無藥檢報告，或者大盒包裝標簽合格，而里面的小包裝并無藥物編號等情況，科室均予以簽收藥物。

1.3 手寫處方增加研究者工作量

我院信息化程度高，全面建成了數字化醫院，患者就醫實現了無紙化、無膠片化運作[5]。但目前我院并無臨床試驗電子信息化管理系統，因此在開具試驗藥物時與臨床實際操作不一樣，需由研究者手寫處方，藥物管理員根據手寫處方發放試驗藥物。手寫處方除了增加了研究者工作量外，部分研究者字跡潦草，導致藥物管理員發放藥物時不好辨認，存在發錯試驗藥物的潛在危險。

1.4 無溫濕度監控系統，難以保證藥物的有效性和安全性

成立藥物臨床試驗機構之初，機構只購買了普通溫度計，此種溫度計只能查看和登記即時溫度，登記前是否超溫，溫度超出多少和多久不可溯源。使用溫度記錄儀后雖能查看一段時間內的最低和最高溫度，但藥物管理員無法在第一時間獲取藥物超溫情況，具體超溫時間點、最高溫和最低溫維持時間也不得而知，因此對于超溫藥物的處理有滯后性，特別是在下班后或節假日，更是無法做出即時處理[6]。如不能及時發現超溫情況，將嚴重影響試驗藥物質量甚至不能使用。如我院腫瘤專業需冷藏的腫瘤藥物，因科室藥物管理員休假，沒有做好溫度登記交接，休假期間無人登記溫度，監查員監查時發現此情況，查看溫濕度記錄儀，其最高溫度為25℃，超出冷藏范圍。因不能確定超溫具體時間，只能認定未登記溫度期間均為超溫，且溫度均為25℃。將此情況通報申辦方后，申辦方判定該試驗藥物不能再繼續使用。因試驗藥物較貴重，數量較多，給申辦方造成了一定的損失和資源浪費。

2 解決措施

2.1 修訂、完善試驗藥物管理制度及SOP，簡化藥物相關表格

修訂的藥物管理制度中，增加了特殊情況下機構試驗用藥物的管理。試驗藥物室如超出規定溫、濕度正常值范圍時，要求機構藥物管理員及時采取調控措施，確保貯存條件符合要求，并做好記錄。必要時轉移藥品，通知申辦方/合同研究組織（contract research oraganization，CRO），以確保用藥安全；藥物室突然停電，應立即通知電工班及時維修，嚴禁任何人打開冰箱，同時觀察冰箱溫度，如冰箱溫度超出藥物保存溫度范圍，藥物管理員應將試驗藥物轉移至其他冰箱進行貯存；若有關部門提前告知停電時間，機構藥物管理員應提前做好準備，預計停電時間較長則應將試驗藥物轉移至其他冰箱，并要求每季度對機構保存的藥物進行質控[7]，質控內容包括試驗藥物專人管理情況、試驗藥物存放條件和溫濕度記錄、超溫情況、試驗藥物隨機發放、試驗藥物交接記錄、包裝盒、空瓶等回收情況以及近期或失效藥物等信息。另對機構藥物相關表格進行了簡化、合并，簡化、合并后機構藥物相關表格由6個減為2個，詳見圖2。簡化后的表格更加清楚、明了試驗藥物的流向，涵蓋了試驗藥物的全過程管理。如在“機構試驗用藥物接收/分發表”中增加了藥物庫存量一欄，由于每張表格只記錄一種藥物，因此一張表格中可直接看到試驗藥物接收/發放日期、發放數量和庫存量，也可在“機構試驗用藥物回收/處理登記表”一張表中清楚了解到回收日期、回收數量、處理數量和處理方式等。通過修訂、完善試驗藥物管理制度及SOP，簡化藥物相關表格，機構試驗藥物管理更加流暢、規范且易于操作。

2.2 成立機構藥房，加強試驗藥物管理

為加強試驗藥物管理，機構成立了機構藥房，設置專職機構藥物管理員，同時規定試驗用藥物的接收、分發和回收均應由機構藥物管理員負責。機構藥物管理員為藥學專業人員，接收試驗藥物時，機構藥物管理員按批文、藥檢證書核對藥物名稱、試驗編碼、劑型、劑量、規格、效期、批號、數量以及生產廠家等信息，對保存溫度有特殊要求的試驗藥物，在送貨單及藥物交接表上記錄隨藥物接收的溫度計編號及溫度。對溫度超出正常保存值范圍內的藥物，將該批試驗藥物按原保存條件獨立放置，及時通知監查員，并要求申辦方或CRO出具書面通知是否可繼續使用，以保證試驗藥物的有效性和安全性[8-9]。試驗過程中，大部分的試驗藥物由機構藥房保管，專業科室或門診藥房根據試驗進展，只申請一定基數的試驗藥物保存，試驗結束后，機構藥物管理員予以回收試驗藥物，并將剩余試驗藥物退還給申辦方/CRO。通過此規定，既加強了機構藥物管理員對試驗藥物的管理，也方便了科室/門診發放藥物，減輕了科室/門診藥物管理員工作量。另外通過減少科室/門診保存試驗藥物的時間和數量，將科室/門診保存不當帶來的不良影響降至最低。試驗藥物管理流程見圖3。

2.3 進行免費藥物編碼，方便研究者開具處方

為方便研究者開具電子處方，機構藥物管理員對提供免費藥物的臨床試驗進行單獨編碼。此編碼具有特異性，每個編碼對應一個試驗一種藥物一個規格。機構藥物管理員將編碼、藥物名稱及規格發送至臨床藥品物流中心，臨床藥品物流中心協助將新的編碼錄入我院HIS系統，并開放權限，研究者可直接從電子病歷中開具電子處方。

2.4 使用溫濕度監控系統，加強試驗藥物監控

為加強試驗藥物溫濕度管理，機構購買了溫濕度監控系統。該溫濕度監控系統可隨時隨地、24 h不間斷對試驗藥物保管條件進行監控。機構藥物管理員可在網站或微信公眾號隨時查看即時溫濕度，也可查看和打印歷史保存溫度和最低、最高值，并可設置超溫報警提醒，如溫濕度超過設置范圍，平臺將以短信、郵件等方式提醒機構藥物管理員，因此藥物管理員可在第一時間了解超溫情況并及時采取調控應急措施[10]，做好超溫及事件處理記錄，以減少超溫對試驗藥物帶來的影響，從而保證試驗藥物的安全和有效。

3 成效和不足

通過修訂、完善試驗藥物管理制度及SOP，成立機構藥房，設置專職機構藥物管理員，進行免費藥物編碼，使用溫濕度監控系統等措施，完善和規范了試驗用藥物的管理方法和模式，在方便研究者和藥物管理員操作的同時，試驗藥物管理成效明顯得以改善。

一是加強了特殊情況下試驗藥物的管理。機構藥房超低溫冰箱曾因制冷效果不明顯，不能保證溫度在保存范圍，醫院也曾告知長時間停電，根據修訂、完善的管理制度及SOP，將試驗藥物進行轉移貯存。另簡化藥物相關表格后，提高了藥物表格填寫效率和準確性，可操作性也得以加強。

設置專職機構藥物管理員并加強質控過程后，機構藥物管理員在質控過程中發現科室藥物管理員未隨機發放藥物，或未按實際時間記錄溫濕度等問題，將問題反饋后，加強了科室藥物管理員的認識，科室藥物管理得以改善，未再出現此類問題。而機構藥物管理員在試驗藥物管理中充分體現專業性，能較好地從專業角度完成對試驗用藥物的接收、儲存、發放、回收及返還等環節工作。如在接收試驗藥物時，機構藥物管理員發現硝酸甘油片保存條件為在陰涼條件下保存，但運輸過程未采取冷鏈運輸，不能保證硝酸甘油片的安全性，因此拒絕接收此批藥物，從而保證了試驗藥物的安全。

對試驗藥物進行免費編碼后，試驗藥物與我院電子病歷系統實現無縫對接，研究者與常規診療活動一樣，可以方便地在我院電子病歷系統中開具試驗藥物，從而減少了研究者工作量，提高了工作效率，優化了操作流程，避免手寫處方丟失導致數據不能溯源等問題[11]。如表1所示，為內分泌科開具的藥物臨床試驗處方，“內分泌”表示開展臨床試驗科室名稱，“重組人胰島素注射液”為試驗藥物名稱，“來得時”為伴隨用藥，因此該處方開具的藥物為“來得時”和試驗藥物“重組人胰島素注射液”。試驗結束時，機構藥物管理員通知臨床藥品物流中心鎖定相應藥物編碼，以保證試驗藥物不能再開具。

使用溫濕度監控系統后，試驗藥物溫濕度管理得以完善，管理成效大幅提高。從表2可知，出現超溫情況后，包括節假日在內，機構藥物管理員均能在3 h內對超溫事件進行處理，從而最大限度減少超溫對試驗藥物的影響，保證了試驗藥物的安全和有效。

通過以上措施，雖然規范了試驗藥物管理，提高了可操作性，但也存在不足，如專業科室/門診藥房還需保存少量試驗用藥，因醫院門診電子處方格式固定，不能增加受試者編號等信息，還需門診藥物管理員書寫等。這些不足可通過試驗藥物中心化管理和試驗藥物信息化管理系統[12]等措施解決。

4 討論

臨床試驗中試驗用藥品的管理貫穿試驗于全過程，加強試驗藥品的管理是避免試驗結果的偏差、保證藥物臨床試驗質量的重要環節之一[13]。《藥物臨床試驗質量管理規范》第十章雖然提及了試驗用藥品的管理，但并無規定具體的管理模式。雖然試驗用藥品中心化管理是必然趨勢[14]，但由于各醫院的規模、體制不一，因此各臨床試驗機構應根據自己醫院的實際狀況進行利弊分析，選擇最有利于本機構開展臨床試驗，最能節省人力、物力并保證臨床試驗質量的一種藥物管理模式[15]，且兼具可行性的試驗用藥物管理制度和SOP，以保證臨床試驗的順利進行。

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（收稿日期：2017-04-15 本文編輯：張瑜杰）