血清Cys C、β2-MG聯合尿α1-MG、β2-MG在亞臨床肝腎綜合征診斷中的意義

紀桂賢， 高福來， 付麗坤， 李 莉， 謝長順， 張利利

秦皇島市第一醫院消化內科，河北 秦皇島 066000

血清Cys C、β2-MG聯合尿α1-MG、β2-MG在亞臨床肝腎綜合征診斷中的意義

紀桂賢， 高福來， 付麗坤， 李 莉， 謝長順， 張利利

秦皇島市第一醫院消化內科，河北 秦皇島 066000

目的 探討腎功能正常肝硬化患者血清Cys C、血清β2-MG；尿α1-MG、尿β2-MG的變化在亞臨床肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)診斷中的意義。方法 選取2011年8月-2013年8月符合標準的秦皇島市第一醫院住院肝硬化患者90例，根據不同表現及病因分組，采用生化儀檢測血清β2-MG、血清Cys C，尿α1-MG、尿β2-MG。結果 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組、對照組比較，血清Cys C、血清β2-MG、尿β2-MG、尿α1-MG明顯升高(P<0.05)；肝硬化無腹水組與對照組比較，血清Cys C、尿β2-MG、尿α1-MG輕度升高，差異無統計學意義(P>0.05)；血清β2-MG顯著升高(P<0.05)；不同病因肝硬化腹水患者之間血清Cys C、血清β2-MG、尿β2-MG、尿α1-MG差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 血清Cys C、β2-MG聯合尿α1-MG、β2-MG可及早識別亞臨床HRS，為HRS 的早期預防和治療提供依據。

肝腎綜合征；血清Cys C；血清β2-MG；尿α1-MG；尿β2-MG

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)是終末期肝病及肝衰竭患者的嚴重并發癥，其病死率50%～90%[1]，HRS的機制主要是腎動脈顯著收縮及體循環舒張調節功能紊亂，從而導致動脈血壓降低，腎動脈灌注嚴重不足，腎小球濾過率(GFR)明顯降低。肝硬化患者出現腹水后即進入失代償期，由于門脈高壓及大量組織液漏入腹腔，導致全身血流動力學改變，內臟動脈擴張及動靜脈分流，有效循環血量不足，刺激交感神經及腎素-血管緊張素醛固酮(RAAS)，引起腎動脈收縮，內徑變小，腎血流阻力升高，同時由于肝功能損傷產生一些有毒物質，這些有毒物質的清除減慢，加重上述激素對腎血管的收縮作用，導致腎血流阻力進一步升高，腎灌注減少，最終導致腎血流量減少和GFR下降，導致腎功能衰竭。在肝硬化的早期階段，常規腎功能檢查尚正常時就已經有了腎臟損傷。

目前臨床診斷HRS的主要指標為血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，但上述指標受多種因素影響，不能準確反映腎臟情況，因此尋找靈敏度和特異度高的檢測指標可為HRS的早期預防和治療提供重要的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年8月-2013年8月秦皇島市第一醫院住院的肝硬化患者90例，按腹部CT或彩超結果分為肝硬化無腹水組和肝硬化腹水組，其中肝硬化無腹水組30例，男20例，女10例，年齡(49.63±12.80)歲(28～69歲)，肝硬化腹水組60例，男42例，女18例，年齡(52.31±11.24)歲(32～67歲)。肝硬化腹水組病例按病因不同進一步分為肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組、其他病因肝硬化組。每組各20例。

1.2 納入及排除標準 病例組納入標準:(1)符合肝硬化診斷標準(經臨床、實驗室、影像學檢查等確診的肝硬化，符合全國高等學校教材《內科學》(第七版)中的肝硬化診斷標準)。(2)常規腎功能檢查正常。病例組排除標準：(1)1周內發生消化道出血。(2)1周內使用過利尿劑、β受體阻滯劑或其他影響腎血流動力學的藥物。(3)合并HRS(HRS診斷符合全國高等學校教材《內科學》(第七版)中的HRS診斷標準)。(4)合并心衰、糖尿病、高血壓及其他器質性腎臟疾病。對照組：選取同期在秦皇島市第一醫院健康體檢中心進行健康體檢者30名，男18名，女12名，年齡(54.96±11.95)歲(28～65歲)。

1.3 檢測儀器 日立7170全自動生化分析儀。

1.4 方法 受試者禁食水8 h，抽空腹靜脈血采用全自動生化分析儀檢測血清胱抑素(Cystatin C, Cys C)、血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)。晨起排空潴留尿后，飲水500 ml，1 h后收集尿液，送檢α1-微球蛋白(α1-microglobulin, α1-MG)、β2-MG。

2 結果

2.1 肝硬化腹水組、肝硬化無腹水組、對照組血清Cys C、β2-MG的比較 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組及對照組比較，血清Cys C、β2-MG均明顯升高(P<0.001)。肝硬化無腹水組血清Cys C略高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)；肝硬化無腹水組血清β2-MG明顯高于對照組(P<0.05，見表1)。

組別例數血清CysC血清β2-MG肝硬化腹水組601.72±0.413.14±1.16肝硬化無腹水組301.02±0.282.31±0.57對照組300.89±0.221.66±0.39

2.2 肝硬化腹水組、肝硬化無腹水組、對照組尿α1-MG、尿β2-MG比較 肝硬化腹水組與肝硬化無腹水組及對照組比較，尿α1-MG、尿β2-MG均顯著升高(P<0.001)。而肝硬化無腹水組與對照組比較，尿α1-MG、尿β2-MG略升高，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

組別例數尿α1-MG尿β2-MG肝硬化腹水組6017.98±12.030.82±0.60肝硬化無腹水組308.60±2.270.21±0.16對照組305.11±1.260.19±0.10

2.3 不同病因肝硬化腹水患者血清Cys C、血清β2-MG的比較 肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組及其他病因肝硬化組三組間比較，血清Cys C、β2-MG差異均無統計學意義(P>0.05,見表3)。

組別例數血清CysC血清β2-MG肝炎后肝硬化組301.76±0.393.07±1.18酒精性肝硬化組301.72±0.393.13±1.16其他病因肝硬化組301.68±0.473.22±1.19

2.4 不同病因肝硬化腹水患者尿α1-MG、尿β2-MG的比較 肝炎后肝硬化組、酒精性肝硬化組及其他病因肝硬化組三組間尿α1-MG、尿β2-MG差異均無統計學意義(P>0.05，見表4)。

組別例數尿α1-MG尿β2-MG肝炎后肝硬化組3016.69±12.370.79±0.51酒精性肝硬化組3017.47±11.300.91±0.71其他病因肝硬化組3019.08±12.750.77±0.60

3 討論

目前國內外對HRS診斷標準比較明確，但對肝硬化腹水患者早期腎功能損傷(亞臨床HRS)的診斷指標研究較少，并且對不同病因肝硬化腹水患者腎功能早期損傷的對比研究較少。因此，本研究通過檢測SCr及BUN正常的肝硬化患者血清Cys C、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG并分析不同肝硬化病因對上述指標的影響，探討血清Cys C在診斷與識別肝硬化腹水患者亞臨床HRS的意義，為早期發現亞臨床HRS，預防HRS的發生提供理論依據。

在已知的反映GFR及腎功能損傷的內源性指標中，BUN、SCr是目前廣泛應用于臨床并被作為判斷腎功能受損的指標，但其存在一定局限性，同時在不同程度上受到某些因素的影響，由于腎臟強大的代償功能，只有GFR小于50%時才出現BUN、SCr的升高，不能作為反映早期GFR變化及腎功能損傷的內源性標志物。菊粉清除率(inulin clearance, Cin)是目前國內外公認的評估GRF的金標準，但受其價格、操作及排泄物污染等影響，不適合常規應用。內生肌酐清除率(endogenous creatinine clearance rate, Ccr)評價GFR比SCr更準確，因此廣泛應用于臨床，但其檢查方法麻煩，受SCr測定的影響，并且Ccr的計算公式存在著缺陷，且公式多來源于非肝硬化患者，因此應用于肝硬化患者評價GFR需進一步研究。α1-MG產生比較穩定，容易通過腎小球濾過膜，絕大部分又能在腎小管被重新吸收，不受尿pH的影響，已成為國內外公認的反映早期腎小管損傷的敏感指標之一[2]。但α1-MG在重癥肝炎、肝壞死時因其生成減少，致使腎小球濾過功能損傷時也不能明顯升高。有國內研究[3]表明，血β2-MG比SCr能更準確地反映GFR，在肝硬化早期即升高，但因肝硬化患者免疫功能發生紊亂，使血β2-MG釋放與合成增多，不能單獨用來評價肝硬化患者腎功能損傷。β2-MG只能由近端腎小管重吸收，當近端腎小管功能受損時，它的重吸收減少，尿β2-MG濃度會升高，因此可作為評價腎小管功能早期損傷的敏感指標[4]。但尿β2-MG在酸性尿中容易分解，并受尿路感染、IgG腎病、惡性腫瘤等外界因素影響。血清Cys C是一種非糖基化堿性蛋白質, 分子量小，可以自由通過腎小球濾過，在腎小管細胞內被完全分解，不能重新吸收入血，且不能在腎小管分泌，腎臟是其唯一的清除器官，且不受年齡、性別、感染、肌肉狀態等影響，因此近年的研究[5]表明，血清Cys C是一種較為理想的評價GFR的內源性物質，可作為預測血BUN、SCr水平正常的肝硬化患者HRS發生的有效指標。

本研究表明肝硬化無腹水患者尿α1-MG與對照組比較差異無統計學意義，而肝硬化腹水患者較對照組及無腹水組明顯升高，考慮肝硬化無腹水時無腎功能損傷，而在出現腹水后出現腎小管功能損傷，尿α1-MG升高。肝硬化有腹水或無腹水患者血清β2-MG較健康組均明顯升高，在合并腹水患者中升高更明顯，而尿β2-MG在肝硬化無腹水患者與健康組對比中無明顯差異，而在合并腹水的肝硬化患者中顯著升高。血清Cys C水平>1.5 mg/L在肝硬化無腹水組有4例，而在腹水組有47例，其整體水平在肝硬化無腹水組與對照組之間無顯著性差異，在腹水組患者與無腹水組及對照組之間比較顯著升高。

上述對腎功能的檢查指標結果表明，血清Cys C、BUN、SCr、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG 在肝硬化無腹水組與對照組比較無顯著性差異，說明肝硬化無腹水組患者無明顯腎功能損傷的表現，而上述指標在肝硬化腹水患者中明顯升高，說明肝硬化腎功能損傷發生在腹水基礎上，血清Cys C、血清β2-MG等反映腎小球濾過功能的指標升高，與尿α1-MG、尿β2-MG等反映腎小管等功能的指標升高一起說明了肝硬化腹水患者出現了早期腎功能損傷，表現在腎小球濾過功能下降及腎小管功能損傷兩方面，肝硬化腹水患者同時存在著腎小球濾過功能損傷及腎小管功能損傷為特征的早期腎功能損傷。上述指標在不同病因肝硬化腹水患者之間比較無顯著性差異。

綜上所述，肝硬化腹水患者在BUN、SCr升高之前即早期腎功能損傷，血清Cys C、血清β2-MG、尿α1-MG、尿β2-MG的變化從不同角度反映了肝硬化患者腎小球及腎小管的早期損傷，可作為診斷亞臨床HRS的指標。

[1]Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis [J]. J Hepatol, 2008, 48(Suppl 1): S93-S103.

[2]Alter ML, Kretschmer A, Von Websky K, et al. Early urinary and plasma biomarkers for experimental diabetic nephropathy [J]. Clin Lab, 2012, 58(7-8): 659-671.

[3]劉志武, 李莉, 譚榜云, 等. 血清β2微球蛋白在慢性乙型肝炎中的臨床意義探討[J]. 檢驗醫學與臨床, 2010, 7(7): 636-637.

[4]谷茂林. HBV相關慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清β2微球蛋白和胱抑素C聯合檢測的臨床意義[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013, 29(4): 280-282. Gu ML. Diagnostic value of serum β2-microglulin and cystatin C measurements for liver disease [J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(4): 280-282.

[5] Adiyanti SS, Loho T. Acute kidney injury (AKI) biomarker [J]. Acta Med Indones, 2012, 44(3): 246-255.

(責任編輯：王全楚)

The significance of serum Cys C and β2-MG combined with urine α1-MG and β2-MG on hepatorenal syndrome diagnosis

JI Guixian, GAO Fulai, FU Likun, LI Li, XIE Changshun, ZHANG Lili

Department of Gastroenterology, the First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China

Objective To investigate clinical significance of serum Cys C and β2-MG and urine α1-MG and β2-MG changes in patients with subclinical hepatorenal syndrome (HRS). Methods Ninety cirrhotic patients in the First Hospital of Qinhuangdao were chosen for the study from Aug. 2011 to Aug. 2013. According to clinical manifestations and causes grouping, serum Cys C, β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were detected by biochemical analyzer, serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were compared in different groups of patients. Results Compared with cirrhosis without ascites group and the control group, serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG were significantly increased in liver cirrhosis ascites group (P<0.05). Compared with control group, serum Cys C, urine α1-MG, urine β2-MG were elevated in cirrhosis without ascites group, but there was no significant difference (P>0.05). Serum β2-MG was significantly higher (P<0.05); serum Cys C, serum β2-MG, urine α1-MG, urine β2-MG had no significant difference in different causes of liver cirrhosis ascites patients (P>0.05). Conclusion Serum Cys C, serum β2-MG combined with urine α1-MG, urine β2-MG identify subclinical HRS to provide the basis for the early prevention and treatment of HRS.

Hepatorenal syndrome; Serum Cys C; Serum β2-MG; Urine α1-MG; Urine β2-MG

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.022

紀桂賢，碩士研究生，副主任醫師，研究方向：消化系統疾病研究。E-mail: 826817146@qq.com

張利利，碩士研究生，主治醫師。E-mail:zhangll0059@163.com

R575

A

1006-5709(2017)07-0802-03

2017-02-08