初診急性心肌梗死患者血漿FGF-21水平及臨床意義

孫小蒙 張恒 范慧 王廣

·論著·

初診急性心肌梗死患者血漿FGF-21水平及臨床意義

孫小蒙 張恒 范慧 王廣

目的 探討初診急性心肌梗死患者血漿成纖維細胞生長因子21(FGF-21)水平及其與血糖、血脂以及心肌梗死事件的關系。方法 應用ELISA方法測定初診55例急性心肌梗死患者(急性心肌梗死組)及正常人52例(正常對照組)的血漿FGF-21水平，比較不同人群血漿FGF-21水平，分析初診急性心肌梗死患者血漿FGF-21水平與體重指數(BMI)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、SUA(血尿酸)、血脂[三酰甘油(TG)、高敏C-反應蛋白(Hs-CRP)、門冬氨酸轉移酶(AST)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)]以及急性心肌梗死事件等的關系。結果 急性心肌梗死伴有2型糖尿病組BMI、TG、BUN、SCr、SUA、Hs-CRP、AST、FBG、HbA1c、FGF-21均高于正常對照組，TC、HDL-C、LDL-C均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。急性心肌梗死未伴有2型糖尿病組BUN、SCr、SUA、AST、FBG、HbA1c、FGF-21均高于正常對照組，TC、HDL-C、LDL-C均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。急性心肌梗死伴有2型糖尿病組年齡、BUN、SCr、FBG、HbA1c、BNP、CKMB均高于急性心肌梗死未伴有2型糖尿病組，差異均有統計學意義(P<0.05)。初診急性心肌梗死患者患者FGF-21水平與TG呈正相關(r=0.627，P=0.000)。健康人群中，血漿FGF-21水平與TG呈正相關(r=0.318,P=0.0016)。多元Logistic回歸顯示，年齡、HbA1c、FGF-21是的急性心肌梗死的獨立危險因素。結論 心肌缺血而引起心肌損傷時，患者血漿FGF-21存在代償性的分泌量增加，可能在心肌保護過程中起了作用。

心肌梗死,急性；成纖維細胞生長因子-21；2型糖尿病

自2000年Nishimura等[1]首先在小鼠胚胎中發現成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)以來，它已經成為研究熱點之一。研究顯示，FGF-21具有高效并持續調節機體糖脂代謝，提高胰島β細胞功能及數量，改善血脂等功能，并且能夠有效地改善胰島素抵抗[2-4]。但目前針對急性心肌梗死患者的FGF-21水平的研究還很少，本研究探討初診的急性心肌梗死患者血漿FGF-21水平及其與血糖、血脂以及心肌梗死事件的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2013年8月至2013年12月于我院CCU住院行經皮冠狀動脈介入(PCI)首次確診急性心肌梗死并給予治療的患者55例[其中伴有2型糖尿病患者28例(DM和AMI組)， 未伴有2型糖尿病患者27例(AMI組)]；同期來我院門診體檢健康志愿者52例(對照組)。急性心肌梗死診斷均符合1999年ACC/AHA關于急性心肌梗死的診斷標準。2型糖尿病診斷標準符合1999年WHO修訂的糖尿病診斷標準。健康體檢者均經OGTT證實為正常糖耐量。患者均排除既往陳舊性心肌梗死、合并有嚴重心功能不全、惡性心律失常、陳舊性腦梗死、腦出血后遺癥、嚴重凝血功能障礙、妊娠及其他內分泌疾病。

1.2 方法 收集一般臨床資料,生化檢測數據及輔助檢查結果,計算體重指數(BMI)。測定血漿FGF-21水平,試劑由Merck Millipore公司的提供，應用ELISA方法測定患者的血漿FGF-21水平，并分析患者血漿FGF-21水平及血漿FGF-21水平及其與血糖空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂以及急性心肌梗死事件的相互關系。

2 結果

2.1 3組基本情況比較 急性心肌梗死患者伴有2型糖尿病患者的體重指數(BMI)、TG(三酰甘油)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血尿酸(SUA)、高敏C-反應蛋白(Hs-CRP)、門冬氨酸轉移酶(AST)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、FGF-21均高于正常對照組，總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。急性心肌梗死患者未伴有2型糖尿病患者BUN、SCr、SUA、AST、FBG、HbA1c、FGF-21均高于正常對照組，TC、HDL-C、LDL-C均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。急性心肌梗死患者伴有2型糖尿病患者的年齡、BUN、SCr、FBG、HbA1c、BNP、CKMB均高于急性心肌梗死患者未伴有2型糖尿病患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1,圖1。

2.2 相關性分析 初診急性心肌梗死患者FGF-21水平與TG呈正相關(r=0.627，P=0.000)。健康人群中，血漿FGF-21水平與TG呈正相關(r=0.318,P=0.0016)。見圖2、3。

表1 3組人群基本臨床情況比較 ±s

注：與AMI組比較，*P<0.05；與正常對照組比較，#P<0.05

2.3 初診急性心肌梗死相關因素的Logistic回歸分析 以是否心肌梗死為因變量，年齡、性別、BMI、FBG、HbA1c，FGF-21為自變量，進行LOGSTIC回歸分析，結果顯示：年齡、HbA1c、FGF-21是的急性心肌梗死的獨立危險因素。見表2。

3 討論

FGF-21主要在肝臟表達[5,6]，骨骼肌和脂肪組織也有表達[7-9]。在肝臟中FGF-21調節糖脂代謝受到過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisomeproliferα,PPARα)調節，通過PPARα配體可以刺激FGF-21表達[6,10]。而在脂肪細胞中，FGF-21受過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorsγ，PPARγ)調節[11]；Dutchak等[12]研究表明FGF-21是通過增加3T3-L1細胞和人前脂肪細胞中葡萄糖載體-1(GLUT-1)的表達來增加非胰島素依賴的葡萄糖攝取的。Wente等[13]的研究顯示，FGF-21在控制胰島β細胞的分泌中起重要作用，在給予健康大鼠注射FGF-21后，也可發現胰島細胞表達胰島素mRNA和蛋白水平增加，但不引起葡萄糖誘導的胰島素分泌增加。

圖1 急性心肌梗死患者伴或未伴2型糖尿病和正常對照者的血漿FGF-21水平

圖2 急性心肌梗死患者血漿FGF-21水平與TG的相關性

圖3 健康人群血漿FGF-21水平與TG的相關性

指標β值S.EORP值年齡0.0650.0281.065(1.008～1.124)0.024HbA1c3.2441.11825.644(2.864～229.608)0.004FGF-210.0120.0061.012(1.001～1.023)0.038

Lin等[14]研究顯示，冠心病患者的血漿FGF-21水平高于健康人群，且冠心病患者的血漿FGF-21與TG正相關，Yun等[15]研究顯示FGF-21是冠心病的獨立危險因素，與本實驗研究結果一致。柳景華等[16]研究表明心肌細胞與心臟微血管內皮細胞中FGF-21基因有表達。研究證明，FGF-21內分泌通路的上游調節劑PPARa，具有調脂、抑制炎性因子釋放、誘導抗氧化酶等作用，可拮抗動脈粥樣硬化的形成以及增強心肌抗氧化能力，一定程度上減輕心肌缺血性損傷與再灌注損傷[17,18]。心臟可能既是FGF-21的來源也是其靶目標[19]。研究顯示，Sirt1在心臟保護方面起作用，Sirt1可以阻止心肌肥厚、缺血再灌注損傷以及心肌的氧化應激[20-23]。在Liu等[24]的研究中顯示，急性心肌缺血時，肝FGF-21基因的轉錄增加了11倍,來自于脂肪組織和肝臟的FGF-21是上調的,BAD蛋白磷酸化參與了FGFR1/b-Klotho-PI3K-Akt1介導的對心臟保護起作用的信號傳導通路，進而減少細胞凋亡和保護心肌細胞存活。FGFR1可以激活PI3K-AKTL信號傳導通路,介導細胞凋亡的磷酸化,進而減少細胞凋亡和保護心肌細胞存活。Lenart-Lipinska等[25]對87例糖尿病患者進行2年的隨訪發現，FGF-21對2型糖尿病患者的心血管事件有預測價值。Plannavila等[26]研究顯示的人心肌細胞衰竭時出現FGF-21,ucp3，SOD2s上調，發現了FGF-21的抗心肌氧化應激方面的作用。

本研究的意義在于探討了FGF-21在心血管疾病方面的意義，為冠心病的預防、診斷以及治療提供新的思路。目前，針對FGF-21的相關研究主要集中在糖尿病方面，如參與機體葡萄糖和脂肪代謝，改善胰島素抵抗，提高胰島β細胞功能。但是，FGF-21在心血管方面的動物實驗和臨床研究還十分有限。FGF-21是否以心血管組織為靶點，發揮抗炎及抗氧化作用，保護心肌缺血，拮抗動脈粥樣硬化與缺血再灌注損傷的發生還有待進一步證實，其確切的生物學作用機制還有待進一步研究。

1NishimuraT,NakatakeY,KonishiM，etal.IdentificationofanovelFGF,FGF-21,preferentiallyexpressedintheliver.BiochimBiophysActa,2000,1492:203-206.

2KharitonenkovA.ShiyanovaTL,KoesterA,etal.FGF-21asanovelmetabolicregulator.JClinInvest,2005,115:1627-1635.

3GalmanC,LundasenT,KharitonenkovA,etal.ThecirculatingmetabolicregulatorFGF-21isinducedbyprolongedfastingandPPARalphaactivationinman.CellMetab,2008,8:169-174.

4GalmanC,LundasenT,KharitonenkovA,etal.ThecirculatingmetabolicregulatorFGF-21isinducedbyprolongedfastingandPPARalphaactivationinman.CellMetab,2008,8:169-174.

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10BadmanMK,PissiosP,KennedyAR,etal.Hepaticfibroblastgrowthfactor21isregulatedbyPPARalphaandisakeymediatorofhepaticlipidmetabolisminketoticstates.CellMetab,2007,5:426-437．

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24LiuSQ,RobertsD,KharitonenkovA,etal.EndocrineprotectionofischemicmyocardiumbyFGF-21fromtheliverandadiposetissue.SciRep,2013,3:2767-2777.

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The plasma levels of FGF-21 in patients with acute myocardial infarction by preliminary diagnosis and its clinical significance

SUNXiaomeng,ZHANGHeng,FANHui,etal.

DepartmentofEndocrinology,ChaoyangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China

Objective To observe the changes of plasma levels of fibroblast growth factor 21(FGF-21) in newly diagnosed acute myocardial infarction (AMI) patients, and to explore the correlation between its levels and plasma glucose,blood lipoids as well as AMI events.Methods The plasma levels of FGF-21 were detected by ELlSA in 55 cases of AMI (AMI group) and 52 healthy subjects (control group),and the correlation between the plasma levels of FGF-21 in newly diagnosed AMI patients and BMI,FBG,HbA1c,BUN,SCr,SUA,TG,Hs-CRP,AST,HDL-C,LDL-C,AMI events was evaluated by multivariate logistic regression analysis.Results The levels of BMI,TG,BUN,SCr,SUA,Hs-CRP,AST,FBG,HbA1c,FGF-21in AMI with type 2 diabetes group were significantly higher than those in control group,however, the levels of TC,HDL-C,LDL-C were significantly lower than those in control group (P<0.05). Moreover the levels of BUN,SCr,SUA, AST,FBG,HbA1c,FGF-21 in AMI without diabetes group were significantly higher than those in control group,however, the levels of TC,HDL-C,LDL-C were significantly lower than those in control group (P<0.05). The patient’s age,the levels of BUN,SCr,FBG,HbA1c, BNP,CKMB in AMI with type 2 diabetes group were significantly higher than those in AMI without diabetes group (P<0.05). The levels of FGF-21 in first diagnosed AMI patients were positively correlated with those of TG (r=0.627,P<0.01).In healthy subjects,the plasma levels of FGF-21 were positively correlated with those of TG (r=0.318,P<0.01). The multivariant Logistic regression showed that patient’s age, HbA1C,FGF-21 were independent risk factors of AMI.Conclusion The plasma levels of FGF-21 are compensationally increased when myocardial ischemia results in myocardial damage,which may play an important role during myocardial preservation.

acute myocardial infarction；fibroblast growth factor 21；type 2 diabetes mellitus

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.002

項目來源：國家自然科學基金項目(編號：81270369)；北京市自然科學基金項目(編號：7142060)

100020 北京市，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科

王廣，100020 北京市，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科；

E-mail:drwg6688@aliyun.com

R 542.22

A

1002-7386(2017)17-2569-04

2017-01-25)