鹽酸地芬尼多片質量分析

耿韞 郄冰冰

·藥物研究·

鹽酸地芬尼多片質量分析

耿韞 郄冰冰

目的 采用法定檢驗方法和探索性研究方法相結合評價鹽酸地芬尼多片的質量現狀及存在問題。方法 采用現行標準對抽驗樣品進行法定檢驗；分別采用顯微鏡和粒度分析儀，分析原料藥晶型和粒度及其分布情況；測定樣品在不同pH值溶出介質中的溶出曲線；采用SPSS軟件檢驗結果進行統計分析。結果 法定檢驗樣品152批，151批合格，合格率為99%；鹽酸地芬尼多原料藥晶型相同；采用AV值進行溶出相似性比較，僅1家企業4條溶出曲線與標準曲線一致。結論 目前國內鹽酸地芬尼多片總體質量較好，現行標準能夠控制產品質量，但與原研制劑相比，需進一步提高處方及生產工藝。

鹽酸地芬尼多；片劑；溶出度；質量分析

鹽酸地芬尼多片為列入國家基本藥物目錄的鎮吐藥，商品名為“眩暈停”，為抗眩暈類非處方藥藥品。可用于治療多種原因或疾病引起的眩暈、惡心與嘔吐。國內于1975年合成本品，并進行了藥理試驗和臨床觀察，于1981年正式生產。鹽酸地芬尼多片常見不良反應有口干、心悸、頭昏、頭痛、嗜睡、不安和輕度胃腸不適，偶有幻聽、幻視、定向力障礙、精神錯亂、憂郁等，偶見皮疹、一過性低血壓反應等，一般在停藥后消失。口服吸收快，組織分布以心肝較高，腎濃度較低。中國藥典2000年版起收載，國外藥典均未收載本品種，全國共有36家藥品生產企業。本文在法定檢驗的基礎上，結合探索性研究，評價本品種質量現狀及存在的問題，并在試驗過程中考察現行質量標準對藥品質量的可控性。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 島津LC-20AT高效液相色譜儀；Agilent6890氣相色譜儀；天大RCZ-8M全自動溶出儀；粒度分布檢測儀。

1.2 試藥 鹽酸地芬尼多對照品由中檢院提供，批號100841-200501；烯化合物對照品由本所提供，批號HBHX20101020；152批鹽酸地芬尼多片為流通領域和生產企業抽取樣品，其中糖衣片147批，薄膜衣片5批，標示規格均為25 mg。

2 法定檢驗方法與結果

本次收到樣品批號覆蓋2010年10月1日前后，分別執行Chp2005和Chp2010[1,2]。經按法定標準檢驗，總體合格率99%，關鍵檢驗項目符合或近似符合正態分布。見圖1。

圖1 法定標準檢驗結果分布情況

3 探索性研究方法與結果[3]

3.1 雜質來源考察 鹽酸地芬尼多在生產中極易產生一個主要雜質——烯化合物，即1，1-二苯基-4哌啶-1-丁烯鹽酸鹽，該雜質是生產過程中因酸性介質而產生的鹽酸地芬尼多的脫水產物。

色譜柱：Shimadzu VP-ODS(250 mm 4.6 mm，5 m)；以0.5%三乙胺溶液(用磷酸調節pH值至 4.0)- 甲醇(44∶56)為流動相；檢測波長210 nm，流速0.8 ml/min。

取本品細粉適量(相當于鹽酸地芬尼多25 mg)，精密稱定，置50 ml量瓶中，加流動相適量，振搖使鹽酸地芬尼多溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取雜質Ⅰ對照品25 mg，精密稱定，置50 ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為雜質Ⅰ對照品溶液；分別精密量取上述兩種溶液各1 ml，置同一100 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。

本次評價樣品原料藥主要來自3家生產企業，按照現行標準檢驗，廠家2原料藥的烯化合物高于其他廠家，見表1。原料和制劑的典型HPLC圖譜顯示，制劑中的雜質主要來源于原料藥。見圖2。

表1 原料藥有關物質測定結果

圖2 鹽酸地芬尼多典型HPLC圖譜

3.2 溶出曲線考察[4]采用漿法50轉分別測定樣品在水、pH值1.2、pH值4.0和pH值6.8四種介質中的溶出曲線，對影響藥物溶出行為的主要因素包括原料藥的晶型和粒度、制劑的處方和工藝進行考察，并依據溶出曲線相似性(AV值)進行評價。

F2因子在進行參比與受試制劑的溶出度曲線比校過程中，時間的點間隔無需相等，但兩者所取各時間點必須一致。比較一般選擇每個處方的12個劑量單位的測定均值來進行處理。因為不考慮參比和受試制劑批內樣本間。內樣本間差異較大時，用F2因子來評價兩者溶出度曲線的相似性時候需要謹慎，從第2個

時間點至最后1個時間點溶出結果的變異F2值與平均偏差之間非線性關系，它只適用于描述參比與受試制劑溶出度曲線的相似性，而不能用于評價受試。

3.2.1 測定方法:色譜柱：Diamonsil ODS(200 mm 4.6 mm，5 m)；以0.5%三乙胺溶液(用磷酸調節pH值至4.0)-甲醇(44：56)為流動相；檢測波長210 nm。以水900 ml為溶出介質，轉速為50 r/min，依法操作，經30分鐘時，取溶液，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液20 μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸地芬尼多對照品約12.5 tng，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每毫升中含25 μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算每片的溶出量。

3.2.2 相似度比較分析:僅1家企業薄膜衣片的4條溶出曲線與參考曲線“基本相似”，其他企業的薄膜衣片和糖衣片與參考曲線差異較大，雖然在水、pH值1.2和pH值4.0中能夠達到規定溶出量，但在pH值6.8中均未溶出，表明在工藝控制上與原研產品還存在差距，見圖3、4。

圖3 《日本藥品體外溶出試驗信息庫》中鹽酸地芬尼多片溶出曲線

圖4 四種介質中的典型溶出曲線

3.2.3 處方和工藝對比結果:根據“3.2.1”結果，對各廠家的處方和工藝進行對比分析，結果顯示溶出較好的1家企業采用的包衣材料為LE白色包衣粉，而非其他廠家采用的胃溶型薄膜包衣粉；而糖衣片的包衣過程對技術要求較高，并且有些廠家添加了明膠，會產生膠聯形成膠質層，使藥物不易溶出。經對薄膜衣片和糖衣片溶出行為進行對比分析，認為薄膜衣在保證藥品有效性方面優于糖衣。

3.3 原料藥晶型 《日本藥局方第十五改正書》(2006年版)于本品的概述中明確指出，本品存在多晶型現象。根據初步實驗考察，國產本品中至少存在針狀和矩形板狀兩種不同形狀的晶體，兩者是否屬于不同晶型，尚待進一步研究。本品種目前使用的原料藥均為矩形板狀結晶，初步推斷屬同一晶型，見圖5。

圖5 原料藥結晶典型顯微圖譜

3.4 原料藥粒度及其分布 本品在水中略溶，為難溶性口服固體制劑原料藥，為保證藥品的有效性，需進行粒度分布對比考察。結果均由廠家3提供原料藥的兩家生產企業，樣品在pH值6.8中的溶出行為完全不同，因此初步推斷原料藥粒度不是影響藥品溶出行為的直接因素。另外，廠家3的1批原料藥與另外兩家差別較大，說明在原料藥合成過程中各廠家存在差異。見表2。

表2 原料藥粒度測定結果

3.5 樣品保存條件對檢驗結果的影響分析 本次抽驗樣品保存條件為溫度4℃～28℃，相對濕度20%～80%，溫度和相對濕度范圍較大。采用SPSS相關分析法考察保存溫度、濕度對主要檢驗指標的潛在影響。結果顯示，有關物質(烯化合物和其他雜質)與溫度有較顯著的相關性(P<0.05)；含量與濕度有較顯著的相關性(P<0.05)，說明嚴格控制樣品的保存條件，能更有效地保證藥品的質量穩定。見表3。

表3 多因素相關分析結果

注：*P<0.05,#P<0.01

4 討論

4.1 法定檢驗和探索性研究結果顯示本品種總體質量較好，現行質量標準項目設置較全面，能夠反應企業間工藝控制上的差別，優于國外同品種質量標準。

4.2 由于不同年齡和不同體質的人群腸胃pH值不同，只有在4種pH值中均能有效溶出的藥品，才能保證在各類人群中的有效性，檢驗結果發現大部分樣品在pH值6.8介質中溶出較差，建議企業查找原因，改進工藝。

4.3 經對各廠家處方和工藝進行對比分析，確定造成溶出度差異的主要原因為包衣材料。由于糖衣片的包衣過程對技術要求較高，并且有些廠家添加了明膠，會產生膠聯形成膠質層，使藥物不易溶出，因此認為薄膜衣片優于糖衣片。

4.4 統計分析顯示有關物質(烯化合物和其他雜質)與溫度有顯著的相關性，含量與濕度有較顯著的相關性，建議制定合理的溫、濕度貯存范圍，保證藥品質量。

4.5 經SFDA網站查詢，國內已注冊的生產企業37家，批準文號37個，標識規格均為25mg。原料藥生產企業10家，批準文號10個，本次評價收到全國內樣品152批。抽取樣品涉及的生產企業和批準文號占國內已注冊的生產企業和批準文號比例較小，經調研了解到，由于受市場競爭和銷售滯后等因素的影響，大多數企業重新調整了產品結構，已多年未生產。因此。本次評價抽驗樣本依然具有一定的代表性。

4.6 本次抽驗樣品貯藏條件為溫度4～28℃，相對濕度20%～80%，單位較大。

4.7 不同廠家相同包裝樣品有效期相差較大(12個月)，經對廠家的長期穩定性數據考察，并結合本次檢驗結果，認為樣品在有效期內，質量較穩定，無顯著變化。

4.8 注重風險指數結果的分析，通過風險評估，建議對風險較高的企業，在加強行政監管的同時，提供技術支持，從技術角度幫助其分析原因，提高制劑工藝水平，真正保證人民用藥安全有效。

4.9 粒度分布指用特定的儀器和方法反映出粉體樣品中不同粒徑顆粒占顆粒總量的百分數。有區間分布和累計分布兩種形式。區間分布又稱為頻率分布，它表示一系列粒徑區間中顆粒的百分含量。累計分布也叫積分分布，它表示小于或大于某粒徑顆粒的百分含量。

4.10 藥物的晶型 同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效,該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一。

4.11 分別對鹽酸地芬尼多原料藥進行了溶劑干擾試驗，高溫破壞，酸破壞，堿破壞，光照破壞和氧化破壞試驗，結果顯示本品在高溫，堿，光照和氧化破壞條件下，均產生較少的降解產物，且能與主成分的色譜峰完全分離。在酸中不穩定，降解產物主要為烯化合物。

4.12F2計算公式只適用于受試與參比制劑的平均累積釋放度差值小于100時的溶出度曲線比較如果二者的差值大于100，就要保證藥物溶出90%以上，緩釋制劑，腸溶制劑藥物釋放需達到80%以上，或達到釋放平臺。

1 中國藥典.第2部.2005版.北京：化學工業出版社.2005.490-491.

2 中國藥典.第2部.2010版.北京：化學工業出版社.2010.678.

3 金少鴻，粟曉黎.基于QbD理念的藥品質量分析研究新概念.藥物分析雜質，2011，31：1845-1849.

4 楊國偉，李青翠,陳煜，等.氫氯噻嗪片質量分析.藥物分析雜質s，2011，31：1877-1879.

5 郭瑞鋒,郄冰冰,韓學靜,等.不同廠家鹽酸地芬尼多片溶出曲線相似性考察.中國藥師,2014,17:428-430.

6 郭瑞鋒,郄冰冰,張鋮源.鹽酸地芬尼多片近紅外光譜定量模型的建立.中國藥房,2014, 25:2352-2354.

7 曹鳳習,杜增輝,周建敏.RP-HPLC測定鹽酸地芬尼多片的含量與有關物質.中國藥學雜志,2009,44:1748-1751.

8 林文宏,饒智輝.高效液相色譜法測定鹽酸地芬尼多片的含量.海峽藥學,2009,21:93-94.

9 曹鳳習.HPLC法測定鹽酸地芬尼多片中雜質的含量.中國藥師,2011,14:203-205.

10 鄭金鳳,楊漢初.鹽酸地芬尼多片溶出度測定法的實驗研究.中南藥學,2005,3:103-104.

11 都興東,趙娜娜.暈吐寧顆粒抗眩暈作用研究.中國藥師,2015,18:1591-1593.

12 王健康,董曉莉,喬建忠,等.地芬尼多在健康人體內藥動學研究.中國藥學雜志,2009,44:524-527.

13 崔秀彥,郭懷忠,陳進哲,史超群.鹽酸地芬尼多片溶出度考察. 中國現代應用藥學,2001,18:201-202.

14 王健康,張福成,董曉莉,等.單次和連續口服地芬尼多對實驗室指標的影響.中國藥師,2008,11:450-452.

15 郭懷忠,崔秀彥,楊準.鹽酸地芬尼多片含量的HPLC測定中國醫藥工業雜志,2000,31:166-167.

16 崔秀彥,郭懷忠.酸性染料比色法測定鹽酸地芬尼多片的含量.中國醫院藥學雜志,1996,16:460-461.

17 林文宏,饒智輝.高效液相色譜法測定鹽酸地芬尼多片的含量.海峽藥學,2009,21:93-94.

18 張西如,曹風習,姜建國.高效液相色譜-電噴霧電離-質譜法分析鹽酸地芬尼多的相關物質.中國藥業,2010,19:41-42.

19 劉建梅,宋仕亮,陳常松.pH指示劑吸收度比值法測定鹽酸地芬尼多片的含量.臨沂醫學專科學校學報,2002,24:227-228.

20 曹鳳習,劉紅莉.高效液相色譜法測定鹽酸地芬尼多原料中雜質烯化合物的含量.中國藥業,2011,20:19-20.

21 鄭金鳳,楊漢初.鹽酸地芬尼多片溶出度測定法的實驗研究.中南藥學,2005,3:103-104.

22 崔秀彥,郭懷忠.酸性染料比色法測定鹽酸地芬尼多片的含量.小兒急救醫學,1996,16:460-461.

23 李季靜,陳建,王麗琴.HPLC法測定鹽酸地芬尼多片的含量.天津藥學,2009,21:5-7.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.17.043

050011 石家莊市，河北省藥品檢驗研究院

R 917

A

1002-7386(2017)17-2699-04

2017-03-11)