淋巴瘤相關噬血細胞綜合征的臨床特點、診斷及治療(附20例分析)

李佩章，王英，龐乃奇，李春蓉，張云，朱春燕 ，譚曉虹

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧 530021)

淋巴瘤相關噬血細胞綜合征的臨床特點、診斷及治療(附20例分析)

李佩章，王英，龐乃奇，李春蓉，張云，朱春燕 ，譚曉虹

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，南寧 530021)

目的 探討淋巴瘤相關噬血細胞綜合征(LAHS)的臨床特點、診斷及治療方法。方法 回顧性分析20例LAHS患者的臨床資料。結果 20例患者均為非霍奇金淋巴瘤，其中T細胞淋巴瘤15例、B細胞淋巴瘤5例。臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。以噬血細胞綜合征(HPS)為首發癥狀3例，淋巴瘤化療過程中疾病進展伴發HPS 17例。伴有發熱20例，脾腫大18例，肝腫大8例，淋巴結腫大12例，黃疸10例，胸腔積液3例，皮疹2例，神經系統受累1例。發生HPS時患者出現貧血、血小板低下、NK細胞活性降低各20例，白細胞低下、骨髓涂片見噬血細胞現象各17例，血清鐵蛋白升高19例，纖維蛋白原降低14例，甘油三酯升高13例，淋巴結活檢見噬血現象1例，脾臟活檢見噬血現象2例。血清膽紅素升高11例，轉氨酶升高13例，乳酸脫氫酶升高20例。20例患者均參照HLH-2004方案給予激素聯合依托泊苷和環孢素A，改善患者的噬血及一般情況后逐漸過渡至化療；其中15例接受化療方案CHOPE治療，3例接受化療方案COPE治療，2例接受化療方案CHOPE-L治療；同時根據病情予支持治療。隨訪中，6例經治療好轉出院，14例死亡[10例合并多臟器衰竭，3例合并彌散性血管內凝血(DIC)，1例肺泡出血合并DIC]。20例患者自淋巴瘤診斷之日起中位生存時間19個月，自HPS診斷之日起中位生存時間39 d。結論 LAHS臨床表現多樣，有在淋巴瘤治療過程中伴發HPS的，亦有以HPS為首發癥狀而在治療HPS時診斷為淋巴瘤的。LAHS病死率高，對可疑患者及時進行相關實驗室檢查有助于早期診斷。治療早期給予激素聯合依托泊苷和環孢素A，同時支持并對癥治療，至一般情況好轉后過渡至針對淋巴瘤的化療。合并多臟器衰竭、DIC的患者預后不良。

淋巴瘤相關噬血細胞綜合征；非霍奇金淋巴瘤;T細胞淋巴瘤;B細胞淋巴瘤;噬血細胞綜合征

噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，是淋巴細胞和組織細胞異常活化導致高細胞因子血癥,從而引發的一組臨床表現多樣、嚴重損害臟器功能的綜合征[1,2]，按照病因分為原發性HPS和繼發性HPS兩大類。淋巴瘤相關噬血細胞綜合征(LAHS)是繼發性HPS的常見原因，如不及時診治，病情會迅速惡化而導致死亡。本文對20例LAHS患者的臨床資料進行回顧性分析，并探討其臨床特點、診斷及治療方法。

1 資料分析

選取2006年12月～2016年12月廣西醫科大學附屬腫瘤醫院收治的LAHS患者20例，男12例，女8例；年齡15～70歲。淋巴瘤的診斷參照2008 WHO淋巴瘤病理分型標準[3]，根據形態學及免疫組化結果得出。HPS的診斷均符合國際組織細胞協會HLH-2004診斷標準[4]：①發熱：持續7 d，體溫>38.5 ℃；②脾大；③血細胞減少(累及外周血兩系或三系)血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L；④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三酯>3 mmol/L，纖維蛋白原<1.5 g/L；⑤在骨髓脾臟或淋巴找到噬血細胞；⑥自然殺傷(NK)細胞活性降低或缺失；⑦鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性白介素2受體(sCD25)≥2 400 IU/mL。由于本院尚未開展sCD25的檢測，因此HPS的診斷依據為符合上述7項標準中的5項即可。本研究獲我院倫理委員會批準和授權，所有被檢者均知情同意。

20例患者均為非霍奇金淋巴瘤，其中T細胞淋巴瘤15例(結外NK/T細胞淋巴瘤6例、外周T細胞淋巴瘤4例、間變大細胞淋巴瘤3例、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤1例、血管免疫母T細胞淋巴瘤1例)，B細胞淋巴瘤5例(彌漫大B細胞淋巴瘤4例、伯基特淋巴瘤1例)。臨床分期Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期8例。

20例患者中，3例以HPS為首發癥狀，在治療HPS時診斷淋巴瘤；17例為淋巴瘤化療過程中疾病進展伴發HPS。20例患者均伴有發熱(呈不規則熱型)，伴脾腫大18例，肝腫大8例，淋巴結腫大12例，黃疸10例，胸腔積液3例，皮疹2例，神經系統受累(頭痛、嗜睡)1例。

發生HPS時患者出現貧血(HGB<90 g/L)20例，血小板低下(PLT<100×109/L)20例，白細胞低下(NEUT<1.0×109/L)17例，血清鐵蛋白升高(SF>500 μg/L)19例，纖維蛋白原降低(Fib<1.5 g/L)14例，甘油三酯升高(TG>3.0 mmol/L)13例，NK細胞活性降低(<10%)20例，骨髓涂片見噬血細胞現象17例，淋巴結活檢見噬血現象1例，脾臟活檢見噬血現象2例。血清膽紅素升高(>17.1 μmol/L)11例，轉氨酶升高(>40 U/L)13例，乳酸脫氫酶升高(>250 U/L)20例。

20例患者均參照HLH-2004方案給予激素聯合依托泊苷和環孢素A以抑制細胞因子風暴，改善患者的噬血及一般情況后逐漸過渡至化療；其中15例接受化療方案CHOPE(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷)治療，3例接受化療方案COPE(環磷酰胺、長春新堿、潑尼松、依托泊苷)治療，2例接受化療方案CHOPE-L(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷、左旋天門冬酰胺酶)治療；同時根據病情予支持治療，支持治療包括輸注免疫球蛋白、紅細胞、血小板、凝血酶、粒細胞集落刺激因子等。1例患者治療緩解后即行異基因造血干細胞移植術。隨訪截止時間為2016年12月31日。20例患者中，6例經治療好轉出院(包括1例造血干細胞移植患者)，14例患者死亡(10例合并多臟器衰竭，3例合并DIC，1例肺泡出血合并DIC)。20例患者自淋巴瘤診斷之日起中位生存時間為19個月，自HPS診斷之日起中位生存時間為39 d。

2 討論

HPS是一組以持續發熱、全血細胞減少為特征的單核巨噬系統過度反應性綜合征，根據病因分為原發性和繼發性兩大類。后者多與感染、腫瘤、自身免疫病等相關，而LAHS在繼發性HPS中占有相當比例。LAHS多見于NK/T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤。本組20例患者中T細胞淋巴瘤15例、B細胞淋巴瘤5例，此與文獻[5]報道相近，推測可能與T細胞淋巴瘤大多合并EB病毒感染有關。

HPS既可發生于淋巴瘤進展過程中，亦可發生于淋巴瘤起病之初。林寧晶等[6]報道88.9%(24/27)的LAHS發生于淋巴瘤進展時，而YU等[7]報道86.7%(26/30)的LAHS系淋巴瘤起病初期發生。本組20例患者中，17例為淋巴瘤化療過程中發生。LAHS患者臨床表現多樣，是由于被激活的T細胞及組織細胞大量分泌各種炎癥細胞因子如IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等引發機體過度炎癥反應，從而產生各種臨床癥狀如高熱、肝功能異常、凝血功能異常、高脂血癥等，細胞因子激活巨噬細胞產生噬血現象，細胞因子還直接抑制骨髓造血功能進一步加重外周血三系減少。

由于LAHS患者的病情進展迅速，臨床表現又多種多樣，在淋巴瘤疾病進展中伴發的HPS，雖然病因明確，但全血細胞減少、發熱、肝脾淋巴結腫大等表現極易與淋巴瘤化療后不良反應及淋巴瘤病程進展混淆，容易造成HPS漏診。目前，國際主流學術觀點認為當患者出現持續發熱、全血細胞減少及肝脾腫大三聯征時需懷疑HPS的發生，要及時進行與HPS診斷相關的各項檢查[8]。付功麗等[9]認為，HLH-2004版診斷指南是根據兒童患者的相關數據和兒科專家意見修訂的，故對于診斷腫瘤相關性HPS有局限性，且2004版診斷指南中的指標并非都要符合才能治療，因為即使到疾病晚期，也并不一定符合上述指標，當臨床高度懷疑HPS時，應該盡早采取措施積極治療，否則患者會出現不可逆的嚴重器官損害，對高度懷疑LAHS患者，應行外周血涂片、骨髓細胞學檢查、CT、MRI等，對可疑的淋巴結進行活檢，同時抽取血標本進行各項實驗室檢查。另一方面，在淋巴瘤的治療過程中需警惕HPS的出現，尤其是撤掉激素的時候。

對于LAHS的治療目前國內外尚無滿意的治療方案，較多的文獻[10～13]報道認為LAHS預后差。因此，一旦診斷，應該馬上治療。LAHS治療首先要積極控制過度炎癥狀態，抑制細胞因子風暴以及必不可少的支持治療，如輸注丙種球蛋白、血細胞等，病情穩定后即可針對淋巴瘤亞型選擇相應的化療方案。王旖旎等[14]報道，采用脂質體多柔比星聯合依托泊苷、大劑量甲強龍方案治療LAHS患者20例，最終癥狀完全緩解3例、部分緩解12例，總有效率為75%。林寧晶等[6]報道，27例LAHS患者接受HLH-2004方案治療，其中僅11例患者有機會接受進一步的挽救化療，病死率達88.9%，中位生存時間28 d。Han等[15]報道，29例T-LAHS患者的中位生時間為33 d。本組20例患者的中位生存時間為39 d，與上述報道的結果相近。提示LAHS的治療效果不佳，預后差。異基因造血干細胞移植治療原發性HPS的作用已在HLH-2004方案中得到肯定，然而目前對于其在LAHS中的治療作用鮮有報道。有文獻報道1例Ⅳ期血管免疫母T細胞淋巴瘤患者并發HPS，經HLH-2004方案治療好轉，后接受異基因造血干細胞移植，維持完全緩解已存活了53個月。Yu等[7]報道了3例LAHS患者能達完全緩解，均因接受了異基因造血干細胞移植術。本組1例間變大細胞淋巴瘤患者伴發HPS，經HLH-2004方案治療好轉即行異基因造血干細胞移植，維持完全緩解至今，目前已存活36個月。

總之，LAHS是臨床上少見的綜合征，診斷上有一定的難度，對發熱、肝脾腫大、全血細胞減少、高甘油三酯、低纖維蛋白原血癥、鐵蛋白升高的淋巴瘤患者，要高度警惕LAHS。LAHS預后差，早期診斷早期治療很關鍵，有待于收集更多的病例樣本進行研究及探索更有效的治療方案。異基因造血干細胞移植可能在改善其預后上有較大作用。

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《山東醫藥》關于醫學名詞與統計學符號的應用說明

醫學名詞要以1989年及以后由全國自然科學名詞審定委員會審定、公布，科學出版社出版的《醫學名詞》和相關科學的名詞為準，暫未公布者仍以人民衛生出版社出版的《英漢醫學詞匯》為準。中文藥物名稱應使用1995年藥典(法定藥物)或衛生部藥典委員會編輯的《藥名詞匯》(非法定藥物)中的名稱，英文藥物名稱則采用國際非專利藥名，不用商品名。

廣西壯族自治區衛計委科研課題(Z2013421)。

王英(E-mail: lw66993@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.013

R825.5

B

1002-266X(2017)31-0047-03

2017-04-05)