仙靈骨葆膠囊治療原發性骨質疏松癥隨機對照試驗的系統評價及Meta分析

王桂倩++廖星++章軼立++謝雁鳴

[摘要]評價仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松癥的有效性和安全性。檢索中文和英文數據庫共8個（均自建庫至2017年2月），按照預先設定的納入標準與排除標準篩選臨床試驗，應用風險評估工具進行研究質量評價，提取數據并運用 RevMan 53軟件進行Meta分析。共檢索到1 895篇文獻，最終納入54個研究，總樣本數為5 030例，試驗組2 543例和對照組2 487例。仙靈骨葆膠囊 vs CT（常規治療）的干預措施下，仙靈骨葆膠囊治療OP，SOP有效率優于對照組，提高OP患者骨密度[MD=008，95%CI（006，010）]。仙靈骨葆膠囊+CT vs CT的干預措施下，仙靈骨葆膠囊治療OP，PMOP，SOP療效優于對照組，提高OP患者骨密度[MD=004，95%CI（003，005）]，提高POP患者骨密度[MD=008，95%CI（005，010）]，提高SOP患者骨密度[MD=006，95%CI（005，007）]，減緩OP患者骨質疏松性疼痛[MD=-093，95%CI（-116，-070）]，提高OP患者堿性磷酸酶[MD=753，95%CI（591，914）]，提高OP患者血鈣[MD=003，95%CI（001，006）]，提高OP患者骨鈣素的含量[MD=409，95%CI（320，498）]，提高SOP患者血磷含量[MD=003，95%CI（000，005）]。研究中報告的不良反應主要以肝損傷和胃腸道癥狀為主。仙靈骨葆膠囊單用或與其他西藥聯合使用，在治療骨質疏松癥方面的療效優于單用西藥治療。但由于納入研究存在潛在偏倚，研究結論仍需要更多高質量隨機對照試驗以提高證據級別。

[關鍵詞]仙靈骨葆膠囊； 骨質疏松癥； 隨機對照試驗； 系統評價； Meta 分析

Systemic evaluation and Metaanalysis of Xianling Gubao capsule

in treatment of primary osteoporosis in randomized controlled trials

WANG Guiqian， LIAO Xing， ZHANG Yili， XIE Yanming*

（Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract]To evaluate the efficacy and safety of Xianling Gubao capsule in the treatment of osteoporosis （OP） Eight Chinese and English databases were retrieved （from establishment to February 2017）， and clinical trials were screened according to the preset inclusion criteria and exclusion criteria Then risk assessment tools were used for quality evaluation of the studies， and data extraction and analysis were conducted by using RevMan 53 software for Metaanalysis A total of 1 895 articles were retrieved， and finally 54 studies were included The total sample number was 5 030， including 2 543 cases in experimental group and 2 487 cases in control group As compared with CT （routine therapy） intervention， Xianling Gubao capsules showed higher SOP efficiency and improved bone mineral density in patients with OP [MD=008， 95%CI （006， 010）] As compared with control group， Xianling Gubao capsule+CT showed higher efficiency in PMOP and SOP， increased bone mineral density in OP patients [MD=004， 95%CI （003， 005）]， POP patients [MD=008， 95%CI （005， 010）]， and SOP patients [MD=006， 95%CI （005， 007）]， relieved osteoporotic pain in OP patients [MD=-093，95%CI（-116， -070）， increased alkaline phosphatase level in OP patients [MD=753， 95%CI （591， 914）， blood calcium in OP patients [MD=003， 95%CI （001， 006）]， and osteocalcin level in OP patients [MD=409， 95%CI （320， 498）]， and increased serum phosphorus level in SOP patients [MD=003， 95%CI （000， 005）] The main adverse reactions reported were liver injury and gastrointestinal symptoms Xianling Gubao capsule alone or combined use with other medicines had better efficacy than western medicine alone in the treatment of osteoporosis However， because of potential bias in the included studies， more highquality randomized controlled trials would be needed to improve the level of evidence

[Key words]Xianling Gubao capsule； osteoporosis； randomized controlled trials； evaluation system； Metaanalysis

原發性骨質疏松癥（primory osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征的致使骨的脆性增加，以及易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。原發性骨質疏松癥[2]又分為絕經后骨質疏松癥、老年性骨質疏松癥、特發性骨質疏松癥三大類。隨著老齡化社會的到來，增齡引起的骨骼退化性疾病骨質疏松的發病率也隨之增加。有研究[3]對16 019例20～89歲漢族人群進行骨密度測定并對骨質疏松發生率進行分析，結果男性70～74歲骨質疏松癥發生率高達3414%，女性60～64歲骨質疏松癥發生率達2252%。據預測，至2050年，我國骨質疏松性骨折將達599萬例次，相應的醫療支出將達254億美元[4]。骨質疏松性骨折是骨質疏松癥的重要臨床結局，早期預防治療骨質疏松癥具有重要的臨床價值。

抗骨質疏松藥物有多種，2014年版NOF防治骨質疏松癥臨床指南[5]指出目前美國國家食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準的治療骨質疏松癥的藥物有雙膦酸鹽類藥物（阿倫膦酸鈉、阿倫膦酸鈉+維生素D）、降鈣素、激素受體調節劑（雷洛昔芬）、雌激素、組織選擇性雌激素復合物、PTH 134以及RANKL單抗等治療。中醫藥在骨質疏松癥治療方面具有較好的臨床療效和特色優勢，其中比較知名的中成藥有仙靈骨葆膠囊，是在苗族民間驗方的基礎上采用現代科研手段研制成的新型民族藥。本方由著名骨傷科專家時光達教授對苗族驗方進行收集、整理和篩選，最終將淫羊藿、續斷、補骨脂、地黃、丹參、知母等9味中藥配伍而成，主要用于治療骨質疏松、骨折、骨關節炎、骨無菌性壞死等[6]。目前，由貴州同濟堂制藥有限公司獨家生產（國藥準字Z20025337），并作為防治骨質疏松癥的首選藥物入選2012年版《國家基本藥物目錄》[7]。該藥的系統評價目前有4篇，其中1篇對仙靈骨葆膠囊輔助治療骨質疏松性疼痛療效與安全性進行了Meta 分析，另1篇對治療膝骨關節炎進行了系統評價，2篇系統評價[89]結果顯示在有效率、治愈率等療效試驗組優于對照組。但尚未針對原發性骨質疏松癥的結局指標進行系統評價，為此，本研究將從仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松癥臨床療效結局評價方面開展系統評價。

1資料與方法

11納入標準

隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），無論是否采用盲法，語種不限。研究對象：明確診斷為骨質疏松癥的患者，年齡、性別、種族、原發病、臨床分期不限。干預措施：①試驗組為仙靈骨葆膠囊（劑量、用法及療程不限），對照組為常規治療；②試驗組為仙靈骨葆膠囊（劑量、用法及療程不限）+常規治療，對照組為常規治療。

12排除標準

對照組使用仙靈骨葆膠囊；無法獲取全文的；重復發表的文獻。

13文獻檢索

在Cochrane Library （1993—2017年3月），PubMed（1997—2017年3月），EMbase （1974—2017年4月），the Web of Science （1997—2017年4月），Clinical trialsgov（2017年5月）數據庫中，分別以英文檢索詞"xianlinggubao"，"xian ling gu bao"，"xianlinggubao capsule"組合檢索。中文檢索以“仙靈骨葆”或“仙靈骨葆膠囊”為檢索詞在題名或摘要中檢索CNKI（1979—2017年3月），CBM（1978—2017年3月），VIP（1989—2017年3月），萬方（1998—2017年3月），在篩選出的所有文章的基礎上再次檢索治療骨質疏松癥的隨機對照試驗。相關會議論文、學位論文等灰色文獻亦在檢索范圍內，不限制發表語種、發表年代和發表狀態。

14數據提取與質量評價

141數據提取2名研究人員根據已制定的文獻信息資料表格獨立的對符合文獻進行資料提取，意見不一致時通過組內討論或者根據第3位研究人員解決。資料提取內容：研究的一般情況、療效判定標準、干預措施、結局指標（其中現有中國中醫藥臨床研究，大多數研究者偏好使用有效率，對于痊愈、顯效、有效和無效按照二分類結局指標處理，在指標含義一致時，把痊愈、顯效和有效均視為有效）等信息。

142質量評價所有數據資料輸入系統評價管理軟件Revman 53。采用Cochrane 評價手冊Handbook 510 中的“偏倚風險評估”工具進行評價，主要項目有7 個：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象，治療方案實施者采用盲法；④對研究結果測量者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。最終對文獻做出“偏倚風險低”、“偏倚風險高”、“偏倚風險不確定”的判斷。

15統計學分析

采用Cochrane協作網提供的Revman 53軟件進行分析。對于二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（95% confidence interval，95%CI） 為療效分析統計量，對于連續變量采用均數差（mean difference，MD）和95%CI作為療效統計量；異質性檢驗采用Homogeneity test（Q檢驗）。當各研究間有統計學同質性時（P>010，I2<50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，各研究間存在統計學異質性時 （P<010，I2>50%），分析其異質性來源，對可能的異質性的因素進行亞組分析。若2個研究組之間存在統計學異質性而臨床異質性較小時，擬采用隨機效應模型。若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。若異質性過大或無法找尋數據來源時放棄Meta分析，僅作描述性分析。針對文獻數最多（≥10篇）的指標做漏斗圖分析，以檢測是否有發表偏倚的可能。

151亞組分析骨質疏松癥（osteoporosis，OP）分為兩大類，原發性骨質疏松癥（primary osteoporosis，POP）和繼發性骨質疏松癥（secondary steoporosis），本研究著重分析原發性骨質疏松癥，POP又分為絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）、老年性骨質疏松癥（senile osteoporosis，SOP），所以本研究一共分為4個亞組，即OP，POP，PMOP，SOP。

152敏感性分析在分析過程，會考慮方法學異質性和臨床異質性，比如用藥的是單用、聯用、劑量、療程等。

153分析思路54個原始文獻，首先按干預措施的不同分為2組，仙靈骨葆膠囊vs常規治療，仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療；其次，在每組干預措施下，按照不同的臨床結局指標（有效率、骨密度、疼痛等）進行分類；第三，在每個臨床結局指標下，按4種不同的亞組OP，POP，PMOP，SOP逐一分析其有效性。

2結果

21文獻篩選過程

初步檢索出相關文獻1 895篇，經NoteExpress文獻管理軟件查找重復文獻，剔除重復文獻，閱讀文題、摘要及進一步閱讀全文后，對照納入與排除標準，最終納入文獻54篇，包括53篇中文文獻，1篇英文文獻，納入文獻的篩選流程見圖1。

22納入研究的基本特征

納入的54篇文獻均在中國進行，共納入患者5 110例，其中試驗組2 583例，對照組2 527例。最小樣本量50例，最大樣本量300例。有3篇未報告患者性別的例數[1012]，其余51篇文獻均進行了報告。研究骨質疏松癥（未明確具體分型）28篇，原始文獻中明確標明原發性骨質疏松癥5篇，研究絕經后骨質疏松癥7篇，研究老年性骨質疏松癥14篇，見表1。

54篇文獻中，干預措施為仙靈骨葆膠囊vs常規治療的文獻共11篇[11，14，29，40，42，5760，6263]，常規治療主要包括碳酸鈣D3、鈣爾奇、復發氨基酸鈣片，有2篇文獻試驗組使用仙靈骨葆膠囊的同時給予推拿療法[40，42]。干預措施仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的文獻共43篇，其中1篇文獻試驗組為仙靈骨葆膠囊的不同劑量[47]，對照組為安慰劑，12篇文獻的常規治療采用了阿侖膦酸鈉[10，13，16，18，21，23，27，30，32，35，3738]，1篇文獻的常規治療采用的是雙磷酸鹽[17]，常規治療中阿侖膦酸鈉、雙磷酸鹽的隨機對照試驗在2014年開始展開。10篇文獻的常規治療采用了降鈣素注射液制劑[15，21，25，41，4345，49，51，56]，31篇文獻的常規治療采用了碳酸鈣、鈣爾奇、牡蠣碳酸鈣等鈣制劑[1015，1719，2324，26，2829，31，33，36，3943，46，4849，5256，59]，4篇文獻的常規治療采用的是骨化三醇制劑[15，20，24，36]。4篇文獻對照組是與其他中成藥的對照[57，58，60，62]。

54篇文獻以療程分析，4篇文獻療程為1個月[5758，60，62]，1篇文獻療程為15月[57]，7篇文獻療程為2個月[12，26，28，31，4849，51]，14篇文獻療程為3個月[11，1416，18，27，29，3839，41，50，56，5859]，17篇文獻療程為6個月[17，19，22，30，3235，4446，5455，6063]，10篇文獻療程為12個月[10，13，2021，2324，3637，47，53]，1篇文獻未報告療程[25]，見表1。

23納入研究的質量評價

納入的54篇文獻中，有22篇文獻采用了隨機數字表的方法進行分組[11，1314，16，2021，23，2731，3437，40，47，5455，59，61]。僅有1篇文獻涉及了分配方案隱藏和盲法[47]，1篇文獻只提及了研究采用的是單盲[36]，其余53篇均未提及分配方案和盲法。有7篇文獻報告了失訪和退出[24，35，40，4647，49，58]。由于未獲知每篇文獻的研究方案，故不清楚是否存在選擇性報告偏倚，當然在無法獲取研究方案時，如果研究沒有報告應該報告的重要指標，也可以認為存在“選擇性報告偏倚”。ROB量表中的其他偏倚，比如無樣本量的估算、診斷標準不一、檢出偏倚等。根據Cochrane 手冊“對隨機對照試驗偏倚風險的評估工具（Version 510） ”對納入的研究進行方法學質量評價得出的結果，均為中低質量（B或者C級）的RCT，見圖2。

24療效分析

241主要結局指標與次要結局指標報告情況主要結局指標骨折的報告情況中，1篇文獻提及未有骨質疏松癥性脆性骨折的發生[36]，1篇文獻提及對照組發生脊柱壓縮性骨折1例[24]，其余52篇均未報告。其他結局指標均在54篇文獻中有所報告，下面對OP，POP，PMOP，SOP 4個亞人群分別分析并報告。

242臨床有效率臨床有效率在納入的研究中以參照《中藥新藥研究指導原則》[64]和《中藥新藥治療骨質疏松癥的臨床研究指導原則》[65]中的療效判定標準，以后者為多，兩者均以骨密度值和臨床癥狀的緩解程度為測量標準。

仙靈骨葆膠囊vs常規治療干預措施下，有5篇文獻報告了OP臨床有效率[14，29，5759]，試驗組233例，對照組235例，均為計數資料，異質性檢驗結果I2=9%，P=035，故采用固定效應模型，OR=239，95%CI（149，386），P=0000 3，2組比較差異具有統計學意義，見圖3。

有3篇文獻報告了SOP的有效率[40，42，62]，均為計數資料，試驗組和對照組均為117例，異質性檢驗結果I2=0%，P=038，故采用固定效應模型，OR=610，95%CI（29，1284），P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，見圖4。

仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療干預措施下，15篇文獻對OP人群的治療有效率進了報告[10，12，16，18，21，27，30，3233，3739，41，43，45]，試驗組822例，對照組818例，均為計數資料，異質性檢驗結果I2=0%，P=058，故采用固定效應模型，OR=493，

5篇文獻報告了PMOP的臨床有效率[15，22，46，52，56]，試驗組197例，對照組195例，均采用的是計數資料，異質性檢驗結果為I2=19%，P=030，故采用固定效應模型，結果顯示OR=378，95%CI（191，750），P=0000 1，2組比較差異具有統計學意義，試驗組臨床有效率高于對照組，見圖6。

7篇文獻報告了SOP人群的有效率[17，23，26，31，4950，54]，試驗組298例，對照組296例，均采用的是計數資料，異質性檢驗結果為I2=0%，P=097，故采用固定效應模型，結果顯示OR=303，95%CI（179，512），P<0000 1，2組比較差異具有統計學意義，試驗組臨床有效率高于對照組，見圖7。

243骨密度（BMD）仙靈骨葆膠囊vs常規治療干預措施下，4篇文獻均是骨質疏松癥人群[10，14，29，59]，在進行異質性檢驗時文獻[59]的可信區間與其他3篇文獻不重疊，故對其余3篇文獻進行合并，試驗組和對照組均為279例，I2=0%，P=054，故采用固定效應模型，MD=008，95%CI（006，010），P<0000 01，2組比較具有統計學意義，試驗組優于對照組，見圖8。

在仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施下，OP的11篇文獻中[1213，16，21，27，30，32，37，43，48，55]，試驗組444例，對照組443例，I2=22%，P=024，故采用固定效應模型，MD=004，95%CI（003，005），P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，試驗組優于對照組，見圖9。

POP的2篇文獻中[20，61]，試驗組和對照組均為82例，I2=50%，P=016，故采用固定效應模型，MD=008，95%CI（005，010），P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，試驗組優于對照組，見圖10。

PMOP的2篇文獻中[15，56]，試驗組104例，對照組103例，均為計量資料，I2=72%，P=006，故采用隨機效應模型，MD=004，95%CI（-002，009），P=019，2組比較差異無統計學意義。

SOP的8篇文獻中[17，23，26，34，36，44，49，53]，試驗組265例，對照組262例，I2=0%，P=10，故采用固定效應模型，MD=006，95%CI（004，008），P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，試驗組優于對照組，見圖11。

在仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施中，有4篇文獻對股骨頸的骨密度進行了報告[22，24，46，51]，試驗組115例，對照組114例，異質性檢驗I2=100%，異質性較大，RR=023，95%CI（022，025），分別對其描述，其異質性原因可能與服藥療程中，2篇文獻為6個月[22，46]，1篇文獻為12個月[24]，1篇文獻療程為2個月[51]，且4篇文獻服藥量也不同，存在方法異質性，故不進行合并分析。

有6篇文獻對腰椎L24的骨密度進行了測量[19，22，24，39，46，48]，其中2篇文獻的可信區間與其余4篇文獻無重疊[22，51]，對其余4篇文獻進行合并分析，試驗組141例，對照組140例，I2=17%，故采用固定效應模型，MD=009，95CI%（007，012），

244疼痛在仙靈骨葆膠囊vs常規治療的措施下，2篇文獻中[34，59]，試驗組和對照組均為62例，異質性檢驗結果I2=73%，P=006，故采用隨機效應模型，RR=-058，95%CI（-124，008），P=009，2組比較差異無統計學意義，異質性來源可能與文獻[34]的人群是SOP，文獻[59]人群是OP有關。

在仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施下，6篇文獻對OP人群的疼痛指標進行了報告分析[2425，30，35，43，51]，2篇文獻95%CI與其他文獻不重合[30，35]，故對其余4篇文獻進行合并分析，試驗組和對照組均為162例，I2=0%，P=051，故采用固定效應模型，MD=-093，95%CI（-116，-070），P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，仙靈骨葆膠囊聯合補鈣劑（鮭魚降鈣素、鈣爾奇等）對疼痛指標的減輕程度優于單純應用補鈣劑，見圖13。

1篇文獻對POP人群的緩解疼痛程度進行了分析[61]，試驗組和對照組均為52例，疼痛積分為（643±195），（829±274）分，P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，說明仙靈骨葆膠囊合阿侖磷酸鈉優于單純使用阿侖磷酸鈉。

2篇文獻對PMOP人群的緩解疼痛程度進行了分析[19，46]，對其合并后異質性較大I2=76%，對二者進行描述性分析，文獻[19]2組均為40例，試驗組疼痛積分為（476±095）分，對照組為（532±104）分，P<001，說明五禽戲+仙靈骨葆膠囊+西醫常規治療效果優于單一西醫治療。文獻[46]仙靈骨葆膠囊+鈣爾奇D的治療效果優于單用鈣爾奇D。

3篇文獻對SOP人群緩解疼痛程度進行了分析[17，26，49]，通過異質性檢驗后I2=92%，進行描述性分析。文獻[49]試驗組和對照組疼痛積分分別為（072±094），（067±071）分，MD=005，95%CI（-029，039），文獻[17]試驗組和對照組疼痛積分分別是（407±110），（431±125）分，MD=-024，95%CI（-083，035），2組比較差異無統計學意義。文獻[26]試驗組仙靈骨葆膠囊+鮭魚降鈣素+鈣劑+維生素D（215±105）分的緩解疼痛的程度優于對照組鮭魚降鈣素+鈣劑+維生素D（326±112）分，MD=-111，95%CI（-150，-072）。

245堿性磷酸酶（ALP）在仙靈骨葆膠囊vs常規治療的干預措施下，有2篇文獻患者人群均是OP[14，57]，試驗組90例、對照組91例，異質性檢驗結果I2=44%，P=018，故采用固定效應模型，MD=453，95%CI（007，900），P=005，2組比較差異無統計學意義。

在仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施下，有6篇文獻的人群為OP[10，16，24，27，30，39]，文獻的95%CI與其余4篇文獻不重疊[10，39]，同時對照組ALP的平均值為（1497±1629），（15436±1258），ALP正常值女性50～135 U·L-1，男性45～125 U·L-1，文中納入標準均提及納入ALP正常的人群，故數據可能存在錯誤，故將其剔除，對其余4篇文獻進行合并分析，經過異質性檢驗I2=0%，P=074，存在臨床和方法學異質性，用隨機效應模型，MD=753，95%CI（591，914），P<0000 01，試驗組優于對照組，見圖14。

有2篇文獻研究人群為PMOP[52，56]，合并后I2=96%，對其進行描述性分析，文獻[52]仙靈骨葆膠囊+鈣爾奇D為（7458±612），鈣爾奇D組為（7017±413），P=002，2組比較差異具有統計學意義。文獻[56]仙靈骨葆膠囊+鮭魚降鈣素vs鮭魚降鈣素，試驗組（9074±863），對照組（967±819），P=0000 2，2組比較差異具有統計學意義。

有2篇文獻研究人群為SOP[36，49]，合并后I2=89%，P=0003，異質性較大，僅對其進行描述性分析，文獻[49]治療后試驗組（8752±914），對照組（8967±892），2組比較差異無統計學意義。文獻[36]治療后試驗組（7617±685），對照組（6972±944），P<005，2組比較差異具有統計學意義。

246血鈣在仙靈骨葆膠囊vs常規治療的干預措施下，文獻[57]報告了血鈣的變化，試驗組（221±022）治療后優于對照組（218±021），但2組比較差異無統計學意義。

仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施，有6篇文獻對OP患者的血鈣情況進行了報告[10，16，24，27，30，39]，文獻[10，39]的95%CI與其余文獻不重合，對其余4篇文獻進行合并分析，試驗組190例，對照組189例，異質性檢驗I2=0，P=096，故采用固定效應模型，MD=003，95%CI（001，006），P=002，2組比較差異具有統計學意義，見圖15。

2篇文獻對PMOP患者的血鈣進行了報告[52，56]，二者可信區間無重疊，異質性I2=98%，對其進行描述性分析，文獻[52]治療后試驗組（255±017），對照組（203±013），P<005，2組比較差異具有統計學意義，仙靈骨葆膠囊+鈣爾奇提高PMOP患者血鈣療效優于單用鈣爾奇。文獻[56]治療后試驗組（236±033），對照組（233±031），P=063，2組比較差異無統計學意義。

3篇文獻對SOP患者的血鈣進行了報告[23，26，49]，試驗組138例，對照組136例，異質性檢驗I2=94%，故進行描述性分析。文獻[23]治療后試驗組（283±029），對照組（23±037），P<0000 01，具有統計學意義。文獻[26，49]2組比較差異無統計學意義。

247骨鈣素（BGP）在仙靈骨葆膠囊vs常規治療的干預措施下，1篇文獻報告了BGP的情況[29]，經治療后試驗組為（3571±416），對照組為（3412±383），RR=159，95%（035，283），P=001，2組比較差異具有統計學意義，表明仙靈骨葆膠囊在提高骨鈣素方面優于鈣爾奇。

在仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施下，3篇文獻對OP進行了研究分析[16，27，37]，試驗組和對照組均為155例，進行異質性檢驗后，I2=35%，P=021，故采用固定效應模型，MD=409，95%CI（320，498），P<0000 01，2組比較差異具有統計學意義，表明仙靈骨葆膠囊+阿侖膦酸鈉+鮭魚降鈣素在提高機體內骨鈣素方面優于單純使用阿侖膦酸鈉或者阿侖膦酸鈉+鮭魚降鈣素的療效，見圖16。

1篇文獻是針對PMOP[56]，治療后試驗組（578±253），對照組（522±198），2組比較差異無統計學意義。

248血磷仙靈骨葆膠囊vs常規治療的干預措施下，1篇文獻報告了血磷的情況[57]，試驗組41例（129±028），對照組42例（129±034），RR=0，95%CI（-013，013），2組比較差異無統計學意義。

在仙靈骨葆膠囊+常規治療vs常規治療的干預措施下，有5篇文獻對OP人群的血磷進行了分析[10，16，24，27，39]，試驗組341例，對照組340例，異質性檢驗結果I2=85%，存在臨床和方法學異質性，文獻[10，24]的用藥療程是12個月，文獻[16，27，39]的用藥療程是3個月，對療程3個月的進行合并分析，I2=69%，采用隨機效應模型，MD=012，95%CI（-005，029），P=016，2組比較差異無統計學意義。對療程為12個月的研究進行合并分析，I2=94%，MD=016，95%CI（-014，046），P=030，2組比較差異無統計學意義。

有2篇文獻對PMOP人群進行了分析[52，56]，試驗組92例，對照組90例，進行異質性檢驗I2=73%，故采用隨機效應模型，MD=009，95%CI（-004，021），P=016，2組比較差異無統計學意義。

有3篇文獻對SOP人群進行了研究[26，36，49]，文獻[49]的可信區間與其余2篇文獻均不重合，故對其余2篇文獻進行合并分析，試驗組和對照組均為90例，I2=0%，P=049，因此采用固定效應模型，MD=003，95%CI（0，005），P=003，2組比較差異具有統計學意義，見圖17。

249不良反應15篇文獻報告了用藥后不良反應情況[10，2627，32，37，3941，4345，47，49，56，58]，4篇文獻報告2組均未發生不良反應[27，37，40，58]，1篇文獻報告不良反應中肝損傷及胃腸道癥狀是最主要的[47]，在低劑量組中有3例患者出現了輕度的肝損傷，高劑量組4例出現肝損傷，對照組出現2例。其余14篇文獻均報告了不同程度的不良反應，試驗組出現口干、惡心嘔吐、腹瀉、食欲減退等胃腸道癥狀19例，頭痛、心悸2例，面部潮紅2例，皮疹5例，脂代謝異常1例，對照組中胃腸道癥狀28例，其中便秘12例，頭痛、心悸9例，皮疹9例，脊柱壓縮性骨折1例。

2410發表偏倚將研究個數>10個的OP患者的骨密度和有效率進行發表偏倚分析，見圖18，19。從漏斗圖可以看出，兩側研究不對稱，說明可能存在潛在的發表偏倚，造成的原因是多方面的，如陽性結果的研究更容易發表，多篇文獻中有低質量的小樣本的研究等。

3討論

31證據總結

54篇文獻中只有22篇文獻報告了隨機分組采用了隨機數字表法，只有1篇高質量的英文報告了分配隱藏，大部分臨床試驗沒有對隨機序列的產生、

分配隱藏進行描述，導致在隨機風險評價時多數研究所存在的風險是不確定的，增加研究過程中的選擇性偏倚，增加結論的偏倚。1篇文獻提及分配方案和盲法，1篇文獻采用單盲，其余研究均未報告是否采用盲法以及實施的是單盲、雙盲還是三盲，如未實施盲法，就無法避免測量性偏倚，影響研究結果的真實性和客觀可靠性。

在仙靈骨葆膠囊vs常規治療組中，有4篇文獻常規治療用的是另一中成藥（骨疏康顆粒、骨松寶膠囊），此種對照組設置并不合理，如此設置對照組使研究內部真實性下降。

所有的試驗均沒有提交研究計劃和進行臨床注冊，因此，可能會產生選擇性報道，進而影響研究結論的真實性。有7篇文獻報告了失訪和退出的例數，且所有研究均未提意向性分析（intention to treat，ITT），由于所有的試驗均沒有提交研究計劃和進行臨床注冊，可能會產生選擇性報道，進而影響研究結論的真實性，同樣存在回顧性注冊和結局報告偏倚的現象[66]。

目前國內外臨床實踐指南中所關注的該病的結局指標主要為是否有骨質疏松性骨折的發生，54篇文獻中1篇文獻報告未有骨質疏松癥性脆性骨折的發生，1篇文獻報告對照組發生了脊柱壓縮性骨折1例。次要結局指標方面，與西醫常規治療相比，聯合應用仙靈骨葆膠囊對治療骨質疏松癥有更好的療效，特別是對于提高骨密度，減輕骨質疏松性疼痛，提高患者血鈣、骨鈣素、血磷含量等方面療效顯著。

15篇文獻對發生不良反應的情況進行了報告，其中最主要的是肝損傷和胃腸道癥狀，國家食品藥品監督管理總局提出了仙靈骨葆制劑引起肝損傷的風險，并于2017年發布了仙靈骨葆膠囊轉換成處方藥的規定，臨床用藥應注意其安全性，合理用藥[67]。

32局限性

本研究結果收到納入原始研究質量的限制，存在多種偏倚，臨床研究結果尚需要進一步的臨床驗證，且將來的研究應特別注意藥物安全性，注重研究方案的科學合理的頂層設計，在實施過程中注意加強偏倚風險的控制，規范結局指標的遴選與測量方法，盡量選擇臨床實踐指南中推薦的結局指標，同時隨機對照試驗的報告嚴格按照CONSORT的要求條目報告，從而提高研究證據的級別和臨床價值。

33結論

仙靈骨葆膠囊的不良反應主要以肝損傷和胃腸道癥狀為主。仙靈骨葆膠囊單用或與其他西藥聯合使用，在治療骨質疏松癥方面的療效優于單用西藥治療，本研究結果亦需在臨床上加以驗證。

[參考文獻]

[1]謝雁鳴，宇文亞，董?；?，等 原發性骨質疏松癥中醫臨床實踐指南（摘錄）[J] 中華中醫藥雜志，2012，27（7）：1886

[2]原發性骨質疏松癥診治指南（2011年）[J] 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4（1）：2

[3]喬芳，常靜 骨質疏松流行病學調查分析[J] 中國實用醫藥，2012，7（30）：271

[4]Si L， Winzenberg T M， Jiang Q， et al Projection of osteoporosisrelated fractures and costs in China： 20102050[J] Osteoporos Int，2015，26（7）：1929

[5]孔晶，王鷗，邢小平 2014版NOF防治骨質疏松癥臨床指南解讀[J] 藥品評價，2015，12（15）：8

[6]戚新明，任進 兩種仙靈骨葆提取液對肝臟線粒體的作用[J] 中國藥物警戒，2016，14（4）：201

[7]黃多臨 仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松癥研究述評[J] 中醫學報，2013，28（2）：285

[8]孫麗，唐漢武 仙靈骨葆膠囊輔助治療骨質疏松性疼痛療效與安全性的meta分析[J] 中國藥物警戒，2016，13（7）：422

[9]閆乾，陳鋒，孫海林，等 仙靈骨葆膠囊治療膝骨性關節炎的有效性和安全性系統評價[J] 中國藥房，2014，25（35）：3333

[10]符楚迪，張弢，董千峰 鈣爾奇D仙靈骨葆膠囊及阿侖膦酸鈉片三聯治療老年骨質疏松臨床療效與安全性分析[J] 浙江臨床醫學，2016，18（12）：2193

[11]梁義男 仙靈骨葆與樂力復方氨基酸螯合鈣膠囊治療骨質疏松癥臨床對比研究[J] 中外醫療，2010（27）：116

[12]聶達榮，彭美玉，林增如，等 仙靈骨葆膠囊合羅鈣全治療絕經后骨質疏松性疼痛35例臨床觀察[J] 福建中醫學院學報，2009，19（3）：37

[13]曹啟輝，曾進海，吉杰，等 仙靈骨葆膠囊對骨質疏松癥患者骨密度和血清Ⅰ型膠原羧基末端交聯肽、N端中段骨鈣素、骨鈣素的影響[J] 中國醫院用藥評價與分析，2017，17（1）：22

[14]鄭海群 仙靈骨葆治療原發性骨質疏松癥的臨床療效觀察[J] 中國處方藥，2016，14（11）：83

[15]王旭霞 中西醫結合治療更年期綜合征及骨質疏松癥臨床效果分析[J] 世界最新醫學信息文摘，2016，16（80）：125

[16]侯曉升，姜文曉，莊建 仙靈骨葆聯合阿侖膦酸鈉治療骨質疏松癥的臨床觀察[J] 中國藥房，2016，27（17）：2391

[17]吳彬，周澤軍，孫琳 中西醫結合治療老年骨質疏松疼痛的臨床療效[J] 中國老年學雜志，2016，36（5）：1162

[18]張志強 仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松癥臨床觀察[J] 臨床醫藥文獻雜志，2016，3（37）：7447

[19]岳波，闞麗君 五禽戲聯合仙靈骨葆膠囊在老年婦女骨質疏松癥中的應用[J] 中華現代護理雜志，2016（24）：3503

[20]李紅 仙靈骨葆膠囊聯合骨化三醇治療絕經后骨質疏松癥30例[J] 河南中醫，2015，35（12）：3000

[21]曾文叢，何偉 仙靈骨葆膠囊聯合阿侖膦酸鈉片、鮭降鈣素對骨質疏松癥患者的治療作用[J] 上海醫藥，2015，36（17）：27

[22]陳鑫，朱雄白，林文軍，等 仙靈骨葆膠囊治療絕經后骨質疏松的療效及其機制研究[J] 中國臨床藥理學雜志，2015，31（10）：827

[23]鮑軍國，李新春 仙靈骨葆膠囊聯合鈣爾奇D和阿侖膦酸鈉片治療老年骨質疏松的療效比較研究[J] 遼寧中醫雜志，2015，42（4）：784

[24]馮孟明，史成龍，呂華，等 仙靈骨葆輔助治療高齡男性骨質疏松癥效果觀察[J] 人民軍醫，2015，58（4）：398

[25]位倩 鮭魚降鈣素聯合仙靈骨葆治療骨質疏松性疼痛144例分析[J] 貴州醫藥，2015，39（1）：41

[26]路春海 中西醫結合治療老年性骨質疏松癥臨床分析[J] 實用中醫藥雜志，2015，31（1）：27

[27]陳濤平，郭召，焦建寶，等 仙靈骨葆膠囊聯合西藥治療骨質疏松癥臨床療效觀察[J] 四川中醫，2015，33（1）：171

[28]王錦蘭 仙靈骨堡膠囊聯合牡蠣碳酸鈣咀嚼片治療女性更年期后骨質疏松癥[J] 醫學信息，2015，28（33）：317

[29]金建峰，張經緯 仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松疼痛臨床療效分析及安全性評價[J] 中華中醫藥學刊，2014，32（12）：3050

[30]張智達，尚立勇 中西醫結合治療骨質疏松癥臨床療效觀察及安全性評價[J] 中華中醫藥學刊，2014，32（12）：3061

[31]林榮桓 中西醫結合治療老年原發性骨質疏松癥60例[J] 內蒙古中醫藥，2014（32）：40

[32]柳炳吉 仙靈骨葆膠囊聯合阿侖膦酸鈉治療原發性骨質疏松癥的療效[J] 中國處方藥，2014，12（8）：54

[33]陳俊 仙靈骨葆膠囊配合金天格膠囊治療骨質疏松癥的臨床觀察[J] 湖北中醫雜志，2014，36（8）：37

[34]陳曉敏，曾沛英 中西醫結合治療老年骨質疏松癥疼痛臨床觀察[J] 新中醫，2014，46（5）：128

[35]王明鋼 骨化三醇聯合仙靈骨葆治療女性骨質疏松癥的臨床研究[D] 保定：河北大學，2014

[36]馮孟明，史成龍，谷鵬，等 仙靈骨葆聯合鈣劑治療高齡患者老年性骨質疏松癥的臨床研究[J] 天津藥學，2014，26（2）：44

[37]方芳 仙靈骨葆聯合阿侖膦酸鈉（福善美）治療原發性骨質疏松癥臨床觀察[J] 亞太傳統醫藥，2014，10（5）：105

[38]魏書亭 仙靈骨葆膠囊配合阿倫磷酸鈉治療原發性骨質疏松癥98例療效觀察[J] 亞太傳統醫藥，2013，9（1）：173

[39]史歷，馬峻嶺，楊蕾，等 仙靈骨葆膠囊聯合鈣爾奇D600治療骨質疏松癥的臨床研究[J] 現代中西醫結合雜志，2013，22（32）：3552

[40]宋青龍 仙靈骨葆膠囊聯合推拿治療老年性骨質疏松癥隨機平行對照研究[J] 實用中醫內科雜志，2013，27（10）：27

[41]金建義 仙靈骨葆膠囊治療原發性骨質疏松癥的療效觀察[J] 中國醫藥指南，2012，10（35）：286

[42]黃煒，劉子秋 仙靈骨葆膠囊配合推拿治療老年性骨質疏松癥的療效觀察[J] 微量元素與健康研究，2012（6）：87

[43]王世東，龍大福，朱晨雨 鮭魚降鈣素聯合仙靈骨葆治療骨質疏松疼痛60例臨床觀察[J] 西部中醫藥，2012，25（8）：74

[44]余武，李敬會，余國英 鮭魚降鈣素針劑聯合仙靈骨葆膠囊對高齡男性老年骨質疏松癥患者骨密度的影響[J] 廣東醫學，2012，33（9）：1322

[45]李文靜，但東梅，潘曉蘭 仙靈骨葆膠囊治療原發性骨質疏松癥32例體會[J] 中國民康醫學，2012，24（1）：59

[46]巴哈德爾，陶劍，崔永剛 仙靈骨葆聯合鈣爾奇D 治療絕經后骨質疏松癥的臨床研究[J] 世界最新醫學信息文摘，2012，12（9）：46

[47]Zhu H M， Qin L， Garnero P， et al The first multicenter and randomized clinical trial of herbal Fufang for treatment of postmenopausal osteoporosis[J] Osteoporos Int，2012，23（4）：1317

[48]袁臨益，徐招躍，葉子 仙靈骨葆膠囊對原發性骨質疏松癥患者的細胞因子及生存質量的影響[J] 浙江中醫藥大學學報，2011，35（5）：683

[49]張田 仙靈骨葆聯合密蓋息治療老年性骨質疏松癥的療效觀察[D] 成都： 成都中醫藥大學，2011

[50]張曉紅 仙靈骨葆輔助治療老年骨質疏松癥臨床分析[J] 中國誤診學雜志，2011，11（6）：1296

[51]李百成 仙靈骨葆治療骨質疏松性疼痛60例臨床研究[J] 航空航天醫學雜志，2011，22（1）：54

[52]吳中琴 仙靈骨葆膠囊合用鈣爾奇D治療女性絕經后骨質疏松癥的療效觀察[J] 海峽藥學，2010，22（12）：159

[53]仇志學 仙靈骨葆膠囊治療老年性骨質疏松67例療效觀察[J] 中國中醫骨傷科雜志，2010，18（8）：52

[54]陳彥平 活血通脈膠囊與仙靈骨葆膠囊聯合鈣制劑對老年性骨質疏松癥骨形成影響的臨床評價[D] 福州： 福建中醫藥大學，2010

[55]梁學群 仙靈骨葆膠囊聯合鈣爾奇D治療骨質疏松癥的臨床研究[J] 中國醫藥指南，2010，8（9）：85

[56]董艷，陸英，華麗霞 鮭降鈣素聯合仙靈骨葆治療絕經后婦女骨質疏松癥所致骨痛療效觀察[J] 中國藥房，2010，21（2）：154

[57]龍友余，王英，王旭凱 仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松癥41例療效觀察[J] 河北中醫，2009，31（10）：1536

[58]彭國華，丁曉勇，王冬妮 仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松癥33例[J] 現代中醫藥，2009，29（5）：28

[59]何云峰 仙靈骨葆膠囊治療原發性骨質疏松臨床療效觀察[D] 哈爾濱： 黑龍江中醫藥大學，2009

[60]王旭凱，王英，楊有庚 仙靈骨葆膠囊治療絕經后婦女骨質疏松癥的臨床療效觀察[J] 中國婦幼保健，2009（12）：1707

[61]徐敏，劉保新，黃承軍，等 仙靈骨葆合阿侖磷酸鈉治療絕經后骨質疏松癥的臨床觀察[J] 遼寧中醫藥大學學報，2009，11（1）：94

[62]吳鵬強，徐花蘭 仙靈骨葆膠囊防治老年性胸腰椎骨質疏松癥[J] 浙江中西醫結合雜志，2007，17（7）：429

[63]尚玉敏，劉艷艷，李惠萍 仙靈骨葆膠囊治療絕經后骨質疏松癥的臨床觀察[J] 中國中西醫結合急救雜志，2007，14（1）：55

[64]鄭筱萸 中藥新藥臨床研究指導原則：試行[M] 北京：中國醫藥科技出版社，2002

[65]中國人骨質疏松癥建議診斷標準（第二稿）[J] 中國骨質疏松雜志，2000，6（1）：4

[66]蘇春香 針刺隨機對照試驗報告偏倚的評價研究[D] 北京：北京中醫藥大學，2015

[67]關于仙靈骨葆膠囊、仙靈骨葆片轉換為處方藥的公告[EB/OL]. [20170605]. http：//wwwsdagovcn/WS01/CL0087/168462html

[責任編輯張燕]