食管碰撞癌9例臨床病理分析

諶 燕，盧春霖，肖華亮，趙連花

碰撞癌臨床少見。1864年由Virchow首先對該病進行命名。碰撞癌是指在同一個器官或者臟器發生兩種或兩種以上不同組織來源的惡性腫瘤，腫瘤之間相互碰撞、相互鄰接、相互浸潤，兩者卻無明顯的移行和過渡現象[1]。碰撞癌可發生于賁門、肛管、子宮頸等處，罕見發生于食管[2]。本文回顧性分析9例碰撞癌的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，并復習相關文獻，旨在提高臨床和病理醫師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010年12月～2020年12月陸軍軍醫大學大坪醫院病理科存檔的9例食管碰撞癌。臨床資料來自醫院電子病例系統。所有病例石蠟包埋標本均重新制片，進行HE染色，并由兩位高年資病理醫師重新閱片，嚴格按形態學及免疫組化診斷標準，結合臨床病史排除轉移性可能，最終確定診斷。本實驗經中國人民解放軍特色醫學中心倫理委員會批準。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，全封閉自動脫水機脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，分別行HE及免疫組化EnVision法染色。一抗CK、CK5/6、CK7、CK8/18、CgA、vimentin、desmin、MyoD1、Myogenin均購自北京中杉金橋生物公司。一抗p63、p40、CD10、S-100、SMA、CD117、Syn、CD56、Ki-67均購自福州邁新生物公司。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特征本組9例食管碰撞癌中，男性7例，女性2例，年齡54～74歲，平均64歲。患者無其它腫瘤病史。食管碰撞癌患者臨床表現缺乏特異性，與其他食管腫瘤相同，均表現為吞咽困難等常見癥狀。胃鏡檢查：5例表現為食管下段腫物，術前均診斷為鱗狀細胞癌；3例表現為食管中段腫物，術前均診斷為鱗狀細胞癌；1例為食管中段腫物，術前診斷為食管高級別神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)。按食管癌最新TNM分期，即美國癌癥聯合委員會(AJCC)和國際抗癌聯盟(UICC)聯合制定的惡性腫瘤TNM分期標準進行分期：T1bN0M0 1例，T2N0M0 5例，T2N2M0 1例，T3N3M1 1例，TxNxMx 1例(活檢標本)。9例中7例獲得隨訪資料，隨訪時間0.5～6年，其中4例術后無瘤存活；1例隨訪1年死于本病(未行手術保守治療)；1例術后1個月發生肝轉移，術后4個月發生肺、骨轉移，術后半年死于本病；1例術后4年死于并發癥。2例失訪(表1)。

表1 9例食管碰撞癌的臨床特征

2.2 眼觀4例為食管中下段潰瘍型腫物，2例為食管中段髓質型腫物，1例為食管中下段蕈傘型腫物，1例為食管中段糜爛。腫物大小2.0 cm×1.5 cm×0.7 cm～5.5 cm×4.0 cm×3.0 cm，最大徑平均約3.8 cm。腫物切面灰白或灰褐色，質地中等，質脆，可見壞死。

2.3 鏡檢碰撞癌的兩種腫瘤成分符合各自的形態學診斷特點，兩種成分之間相互碰撞、相互鄰接、相互浸潤，但無明顯的移行和過渡現象。6例鱗狀細胞癌碰撞小細胞癌(圖1)：一種腫瘤成分具有典型的小細胞癌的病理診斷特點：瘤細胞較小，多呈淋巴細胞樣或燕麥細胞樣，細胞核不規則，染色質細膩、胡椒鹽樣，可見較多核分裂象，胞質稀少嗜堿性或呈裸核狀，伴壞死；另一種腫瘤成分具有典型的鱗狀細胞癌特點：腫瘤呈巢狀分布，可見細胞間橋和胞質內角化，兩種成分無過渡移行趨勢及交叉混合現象。1例鱗狀細胞癌碰撞腺樣囊性癌(圖2)：一種腫瘤成分具有經典型腺樣囊性癌的病理特點：瘤細胞呈不規則的團塊狀排列，其內有較多圓形、卵圓形囊樣腔隙，呈篩孔狀，腔隙周圍內襯肌上皮細胞，瘤細胞呈基底樣，多邊形，大小一致，胞質少，淡嗜堿性，邊界不清楚；另一種腫瘤成分具有典型鱗狀細胞癌的病理特點，兩種成分分界清楚，中間間隔纖維結締組織及平滑肌組織。1例大細胞神經內分泌癌碰撞腺樣囊性癌(圖3)：兩種腫瘤成分分界清楚，無移行過渡。1例大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤(圖4)：一種腫瘤成分瘤細胞呈實性巢、團塊狀排列，瘤細胞較大呈多角形，胞質嗜酸性顆粒狀，核多形性，染色質空泡狀，核仁可見，核分裂象多見；另一種腫瘤成分瘤細胞由呈束狀排列的梭形細胞構成，其間散在胞質紅染的梭形、多角形橫紋肌母細胞，可見核分裂象。兩種不同腫瘤成分交叉混合，但無過渡移行趨勢。

圖1 鱗狀細胞癌碰撞小細胞癌：圖左上側鱗狀細胞呈癌巢團狀排列，可見胞質內角化，右下側瘤細胞排列成團片狀，瘤細胞較小，多呈淋巴細胞樣或燕麥細胞樣，其間可見纖維結締組織分隔 圖2 鱗狀細胞癌碰撞腺樣囊性癌：上方腺樣囊性癌瘤細胞呈不規則的團塊排列，其內可見圓形、卵圓形腔隙，呈篩孔狀，瘤細胞呈基底樣，多邊形，大小一致，胞質少，淡嗜堿性，下方鱗狀細胞癌呈巢團狀排列，中間以肌纖維分隔 圖3 大細胞神經內分泌癌碰撞腺樣囊性癌：右上側腺樣囊性癌瘤細胞呈不規則的團塊排列，其內可見圓形、卵圓形腔隙，左下側大細胞神經內分泌癌瘤細胞呈實性巢、團塊狀排列，之間隔以纖維結締組織 圖4 大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤：圖中可見兩種瘤細胞形態，大細胞神經內分泌癌腫瘤細胞呈實性巢、團塊狀排列，橫紋肌肉瘤細胞彌漫成片，兩種不同腫瘤成分交叉混合，但無過渡移行趨勢 圖5 大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤的大細胞神經內分泌癌區域CgA(+)，EnVision法 圖6 大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤的橫紋肌肉瘤區域desmin(部分+)，EnVision法 圖7 大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤的橫紋肌肉瘤區域Myogenin(散在+)，EnVision法

2.4 免疫表型碰撞癌的兩種腫瘤成分符合各自的免疫表型。本組6例鱗狀細胞癌碰撞小細胞癌中鱗狀細胞癌區域腫瘤細胞CK5/6、p40和p63均(+)；小細胞癌區域腫瘤細胞CD56、Syn和CgA均(+)，Ki-67增殖指數約80%。1例鱗狀細胞癌碰撞腺樣囊性癌中鱗狀細胞癌區域腫瘤細胞CK5/6、p40和p63均(+)；腺樣囊性癌區域腫瘤細胞CK7、CK8/18、S-100、p63、SMA和CD117均(+)，Ki-67增殖指數約20%。1例大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤中大細胞神經內分泌癌區CD56(+)，CK、CgA(圖5)和Syn均(灶+)；橫紋肌肉瘤區vimentin(+)，desmin(部分+)(圖6)，Myogenin(散在+)(圖7)，MyoD1和SMA(-)，Ki-67增殖指數為40%。1例大細胞神經內分泌癌碰撞腺樣囊性癌，免疫表型如上所述。

3 討論

食管碰撞癌少見，食管鱗狀細胞癌碰撞腺樣囊性癌、大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤、大細胞神經內分泌癌碰撞腺樣囊性癌罕見，老年男性高發，食管碰撞癌國內文獻報道約12例[2-7]，國外文獻報道約26例[8-10]。本組報道9例。

碰撞癌的診斷主要依賴于病理檢查。由于構成碰撞癌的兩種成分比例不同，對于手術切除標本，需仔細觀察，多切面充分取材，才能有效地避免誤診、漏診。碰撞癌的診斷標準需符合以下幾點：(1)構成碰撞癌的組織成分為來源不同的組織學類型；(2)不同的腫瘤之間相互碰撞、相互浸潤，但一定不存在移行和過渡；(3)診斷為碰撞癌之前，首先要排除轉移性腫瘤[11]。本組9例碰撞癌均由兩種不同組織來源的腫瘤成分構成，其中8例碰撞癌的兩種腫瘤成分分界清楚，且以纖維結締組織相隔；1例大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤，兩種腫瘤成分雖相互浸潤，但無移行、過渡。本組1例鱗狀細胞癌碰撞腺樣囊性癌、1例大細胞神經內分泌癌碰撞腺樣囊性癌，而診斷食管腺樣囊性癌則要除外胃腺癌浸潤，本例無胃賁門腺癌征象，病變雖位于食管下段，但病變兩端黏膜均為鱗狀上皮。由此可見病變來源于食管黏膜及食管黏膜下腺[6]。診斷食管腺樣囊性癌還需注意與基底細胞樣鱗狀細胞癌的鑒別，后者無篩狀結構，且免疫組化標記缺乏腺上皮，可資鑒別。此外，碰撞癌的鑒別診斷還包括癌肉瘤、多原發癌(重復癌)、混合癌等[11]。本組1例大細胞神經內分泌癌碰撞橫紋肌肉瘤，兩者雖有混合交叉，但無移行、過渡，而癌肉瘤的上皮和間葉組織之間存在移行過渡區域，兩者可鑒別。

關于碰撞癌的發病機制，目前尚不清楚，大多數學者考慮為偶然并發。Fujii等[12]提出了3種假說：(1)碰撞癌由兩種獨立的腫瘤克隆細胞發展而來；(2)具有同質遺傳基因的腫瘤克隆細胞有兩種遺傳基因表型，表現為完全不同的兩種組織學分化潛能的腫瘤類型；(3)在同一腫瘤克隆細胞發展過程中，遺傳基因的異質性使腫瘤細胞發展為并列的兩種組織學表現形式，其實質是密切相關的亞克隆腫瘤細胞的組裝。Shu等[13]認為碰撞癌是單克隆來源，似乎支持第三種假說。結合本組病例的病理特征，很難支持某一種假說，需要進一步探究。

食管碰撞癌的總體治療原則與單一成分的癌相同，以手術治療為主，術后輔以綜合治療。本組7例均行手術切除，術后輔以綜合治療。食管碰撞癌的預后尚存爭議。Choi等[14]認為碰撞癌中的NEC成分影響腫瘤的侵襲行為，很可能是導致這些患者預后不良的原因，并且提出在NEC分級較高時輔助化療以提高患者的預期生存期。本組6例鱗狀細胞癌碰撞小細胞神經內分泌癌，2例發生了淋巴結轉移，轉移成分為鱗狀細胞癌，提示碰撞癌中鱗狀細胞癌的侵襲能力更強。Shu等[13]回顧性分析了24例子宮頸碰撞癌(FIGO分期為Ⅰ期16例，Ⅱ期7例)，患者行手術治療，術后輔以化療和(或)放療。他們的數據表明，子宮頸碰撞癌與子宮頸鱗狀細胞癌具有同樣良好的治療效果，復發率低，生存期較長，這可能與分期早有關。本組9例食管碰撞癌中7例獲得隨訪資料，4例術后無瘤存活(T1b期1例，T2期3例)，其中1例術后6年仍無瘤存活，這也可能與其分期早有關；1例(T3N3M1)術后迅速出現多臟器轉移、死亡；1例(T2期)術后4年死于并發癥；1例活檢后行保守治療，未行手術治療；本組隨訪資料或許表明食管碰撞癌患者預后與臨床分期密切相關。

綜上所述，食管碰撞癌非常罕見，臨床和病理醫師均應提高對該病的認識，其最終診斷依賴于病理檢查，在病理診斷過程中，應報告腫瘤不同成分的組織學類型及分級，報告腫瘤的病理分期，以便為后續的臨床治療和預后判斷提供依據。