咪達唑侖對重癥腦損傷患者腦代謝影響的臨床研究

黃君華

咪達唑侖對重癥腦損傷患者腦代謝影響的臨床研究

黃君華

目的探討咪達唑侖對重癥腦損傷患者腦代謝的影響。方法選取因外傷導致的嚴重腦損傷患者80例，隨機分為對照組40例，予臨床常規基礎治療外，加用枸緣酸芬太尼注射液、丙泊酚注射液和右美托咪定治療；研究組40例，予常規基礎治療外，加枸緣酸芬太尼注射液、丙泊酚注射液和咪達唑侖注射液治療。觀察兩組患者治療前后心率、平均動脈壓、動脈血氧分壓（PaO2）、靜脈血氧分壓（PjvO2）、頸靜脈血氧飽和度（SjVO2）、頸內動脈-靜脈血氧分壓差（Da-jvO2）、腦氧代謝率（CERO2）、血清S-100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平變化。結果（1）與治療前比較，治療后對照組患者心率降低[（82.35±9.72）次/分比（102.27±12.01）次/分]，平均動脈壓降低[（165.15± 20.52）mm/Hg比（182.35±21.73）mm/Hg]，Da-jvO2降低[（2.51±0.71）CB/mmol/L比（2.78±0.41）CB/ mmol/L]，CERO2降低[（0.15±0.04）%比（0.17±0.02）%]，血清S-100β蛋白降低[（4.66±1.32）μg/L比（6.18±1.71）μg/L]，NSE水平降低[（16.13±2.14）μg/L比（24.17±3.02）μg/L]，PaO2升高[（20.26±3.25）p/ kPa比（9.57±1.18）p/kPa]，PjvO2升高[（4.14±0.66）p/kPa比（3.46±0.53）p/kPa]，SjVO2升高[（50.23± 7.24）%比（45.35±6.15）%]，以上結果差異均有統計學意義（P＜0.05）。（2）與對照組治療后比較，研究組患者心率（71.21±10.04）次/分、平均動脈壓（141.90±15.33）mm/Hg、Da-jvO2（2.25±0.38）CB/mmol/ L、CERO2（0.12±0.05）%、血清S-100β蛋白（3.21±1.20）μg/L、NSE水平（10.12±4.15）μg/L均顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；動脈血氧分壓PaO2（25.21±3.01）p/kPa、PjvO2（4.52±0.61）p/kPa、SjVO2（65.21±8.13）%均顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論咪達唑侖能有效降低重癥腦損傷患者腦代謝水平。

腦損傷；腦代謝；咪達唑侖；腦氧代謝率

重癥腦損傷（severe brain injury，SBI）是臨床常見的急重癥之一，其致病原因多以嚴重腦外傷以及各種原因導致的心腦血管疾病等為主[1－2]。流行病學數據顯示，重型顱腦損傷的發病率為100～150/10萬，患者自殘率約為40%，死亡率高達30%，其中由重癥外傷導致腦損傷者約為35．7%[3]。在我國外傷導致的腦損傷發病率僅次于四肢損傷，發病率居第二位，我國每年約60萬人發生顱腦損傷，約10萬人因此死亡[4]，且由于工業發展和汽車等交通工具普及，交通和工礦作業事故的發生率增高，外傷導致重癥腦損傷發病率呈逐年升高趨勢。重癥腦外傷患者多因外傷導致大腦結構重度受損，以頭痛、惡心、嘔吐甚至肢體癱瘓、意識障礙等神經功能障礙為主要癥狀表現[5－6]。咪達唑侖為苯二氮卓類藥物，具有較好的抗焦慮、鎮靜、催眠及肌肉松弛作用[7]，是臨床常用的靜脈麻醉藥之一。咪達唑侖主要用于手術患者術前用藥、麻醉誘導和維持，通過作用于腦干網狀結構和大腦邊緣系統的苯二氮卓受體而發揮其藥理作用。有學者研究指出，咪達唑侖對腦損傷患者具有一定的腦保護作用[8]，但其對重癥腦外傷患者腦代謝以及血清S－100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）水平影響的報道卻較為少見。本研究觀察咪達唑侖對重癥腦外傷患者血清S－100β蛋白、NSE以及腦代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2014年12月—2015年12月本院重癥醫學科由外傷導致的重癥腦損傷收入院的患者80例，其中男46例，女34例，平均年齡（52．14±7．54）歲。所納入患者均為各種嚴重外傷所致腦損傷。將80例患者通過隨機數字表法隨機分為研究組40例，男23例，女17例，平均年齡（53．25±8．01）歲，平均體質量（72．05±9．24）kg，平均病程（2．47±0．32）h，格拉斯哥昏迷評分（GCS）（4．72±0．61）分；對照組40例，男23例，女17例，平均年齡（50．95±7．85）歲，平均體質量（70．33±8．89）kg，平均病程（2．22±0．41）h，格拉斯哥昏迷評分（4．58±0．49）分。兩組患者年齡、性別、體質量、病程以及GCS評分等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0．05）。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準參照2006年頒布的《顱腦損傷外科治療指南》[9]中關于腦損傷診斷標準：（1）患者皆因嚴重外傷導致腦損傷；（2）患者入院時間不超過外傷發生后12h；（3）經頭CT或核磁共振等影像學檢查顯示點片狀高密度影，或者高、低密度影相兼，以明確診斷。

1.3 納入標準（1）患者經頭CT等影像學檢查診斷為重型腦損傷；（2）所有患者發病均為嚴重外傷所致；（3）患者年齡15～75周歲；（4）患者2周內未用相似干擾性藥物；（5）患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準（1）患者2周內有應用本藥物或相似藥物史；（2）患者同時伴有嚴重精神神經功能障礙，無法配合試驗者；（3）患者同時伴有艾滋病、乙肝等傳染性較強疾病者；（4）經查患者同時患有嚴重心、肝、腎等系統功能不全者；（5）對本研究所用咪達唑侖等藥物過敏者。

1.5 脫落標準由于以下原因未能全程參與本研究的患者即視為脫落：（1）患者因病情過重中途搶救無效死亡者；（2）治療過程中出現嚴重不良反應者；（3）患者主動撤回知情同意書；（4）患者失訪；（5）因其他原因患者或家屬放棄治療或主動要求退出本研究者。

1.6 治療方法嚴格參照2004年頒布的《美國重型顱腦外傷救治指南》[10]中關于重癥外傷性腦損傷的治療原則進行治療。患者入院后盡快完善相關理化檢查，開放靜脈通道，予內科I級護理，普食，必要時鼻飼，心電監護、血壓、血氧飽和度等實時監測，及時予降顱內壓、抗生素以預防顱內感染。若治療過程中患者出現胸悶等不適反應，應及時予吸氧或相關內科對癥處理。

對照組患者推入重癥監護室后，通過康泰CMS8000病人監護儀持續監測患者血壓、心率、脈搏、指脈氧（SPO2）、呼吸末二氧化碳（PETCO2）。在本院介入中心C臂機透視下行右頸內靜脈穿刺術，并確定導管位于頸內靜脈球部。在C臂機透視下行左橈動脈穿刺置管術，監測有創動脈壓。采用靜脈麻醉，枸緣酸芬太尼注射液0．2mg/4mL，以0．9%氯化鈉注射液100mL稀釋后，2mL/h速率持續靜脈泵入；丙泊酚注射液250mg/250mL，靜脈推注5mg后，再以8mg/（kg·h）速率持續靜脈泵入；鹽酸右美托咪定注射液0.6μg/kg，持續泵注10min。視患者生命體征必要時進行氣管內插管。

研究組在對照組相同的常規治療基礎上，靜脈泵入枸緣酸芬太尼注射液和丙泊酚注射液后，靜脈泵入咪達唑侖注射液2.5mg/mL，靜脈注射2.5mg后，100mg咪達唑侖以0.9%氯化鈉注射液100mL稀釋后，以0.15mg/（kg·h）速率持續靜脈泵入10min。視患者生命體征必要時進行氣管內插管。

1.7 觀察指標及檢測方法兩組患者治療前后均于清晨空腹抽取5mL肘靜脈血，靜置0.5h后，以2000轉/分離心15min。離心結束后抽取上層血清，裝入EP管中，并標明姓名、性別、年齡、隨機號、組別及日期等，放于-80℃冰箱中保存備用。

1.7.1 血流動力學變化通過心電監護檢測患者治療前后心率、平均動脈壓等血流動力學變化。

1.7.2 血氣分析檢測治療前后患者血氣分析，記錄患者血紅蛋白（Hb）、動脈血氧飽度（SaO2）、頸內靜脈血氧飽和度（SjVO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、靜脈血氧分壓（PjvO2）水平，并通過以上指標計算動脈血氧含量（CaO2）、頸靜脈血氧含量（CjvO2）水平。CaO2= Hb×1.36×SaO2+0.0031×PaO2；CjvO2=Hb×1.36×SjVO2+ 0.0031×PjvO2。

1.7.3 腦代謝水平通過血氣分析結果計算患者頸內動脈-靜脈血氧分壓差（Da-jvO2）和腦氧代謝率（CERO2）水平。Da-jvO2＝CaO2－CjvO2，CERO2=Da-jvO2/CaO2×100%。

1.7.4 血清S-100β蛋白、NSE水平取患者治療前后預留血清2mL，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清S-100β蛋白和NSE水平。

1.8 統計學方法應用SPSS19.0統計軟件對實驗數據進行分析，計量資料以（） 表示，采用t檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血流動力學水平變化比較治療后兩組患者的心率和平均動脈壓水平均明顯低于治療前（P<0.05），治療后研究組患者心率和平均動脈壓水平均更低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血氣分析指標水平比較治療后兩組患者的PaO2、PjvO2和SjVO2水平均較治療前升高（P<0.05），且治療后研究組明顯高于對照組（P< 0.05）。見表2。

表1 兩組重癥腦損傷患者血清心率、平均動脈壓水平比較（）

表1 兩組重癥腦損傷患者血清心率、平均動脈壓水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較

組別對照組例數40研究組40治療前治療后治療前治療后t1 t2 t3心率（次/分）102.27±12.0182.35±9.72* 107.52±11.1571.21±10.04*△8.154115.30545.0418平均動脈壓（mm/Hg）182.35±21.73165.15±20.52* 179.63±22.71141.90±15.33*△3.63978.70895.7408

表2 兩組重癥腦損傷患者血氣分析指標水平比較（）

表2 兩組重癥腦損傷患者血氣分析指標水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較

組別對照組例數40研究組40治療前治療后治療前治療后t1 t2 t3 PaO2（p/kPa）9.57±1.1820.26±3.25* 9.26±1.2525.21±3.01*△19.554030.95107.0674 PjvO2（p/kPa）3.46±0.534.14±0.66* 3.59±0.554.52±0.61*△5.08087.16132.6742 SjvO2（%）45.35±6.1550.23±7.24* 46.34±5.1665.21±8.13*△3.249012.39398.7027

2.3 兩組患者治療前后腦氧代謝水平比較經治療后，兩組患者Da-jvO2、CERO2水平較治療前均有下降，但研究組治療后Da-jvO2、CERO2水平更低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組重癥腦損傷患者治療前后腦氧代謝水平比較（）

表3 兩組重癥腦損傷患者治療前后腦氧代謝水平比較（）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較

組別對照組例數40研究組40治療前治療后治療前治療后t1 t2 t3 Da-jvO2[（CB/（mmol/L）] 2.78±0.412.51±0.71* 2.74±0.552.25±0.38*△2.08284.63582.0420 CERO2（%）0.17±0.020.15±0.04* 0.18±0.030.12±0.05*△2.82846.50792.9632

2.4 兩組患者治療前后血清S-100β蛋白、NSE水平比較治療后兩組患者S-100β蛋白、NSE水平較治療前均有下降，但研究組治療后S-100β蛋白、NSE水平更低于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

重癥外傷導致的重癥腦損傷是臨床重癥醫學科常見的死亡原因之一。鎮靜鎮痛是重癥腦損傷患者的常規治療，不僅可以減輕患者的緊張情緒，減輕疼痛，緩解焦慮，還能通過降低機體氧耗、腦氧代謝，達到改善預后、降低死亡率和自殘率的目的[11-12]。咪達唑侖是臨床常用于重癥患者鎮痛鎮靜的藥物之一，近年來報道有降低重癥腦損傷患者腦代謝的作用，但降低外傷患者腦代謝確切機制的報道卻較為少見。本研究通過觀察咪達唑侖對重癥外傷患者血液流變學、Da-jvO2、CERO2以及血清S-100β蛋白、NSE水平的影響，探究其作用機制。結果顯示，兩組患者經積極鎮痛鎮靜治療后，血流動力學均較治療前明顯降低，心率和平均動脈壓趨向正常水平，但研究組更優于對照組。血流動力學是評估機體腦耗氧量的指標之一，治療前兩組患者心率和平均動脈壓均明顯高于正常水平，提示患者因嚴重外傷導致機體處于高耗氧狀態。治療后研究組心率和平均動脈壓均明顯低于對照組，其原因可能是研究組應用咪達唑侖后擴張周圍血管、降低血管阻力，使平均動脈壓降低[13-14]，并通過反射性降低交感神經興奮性，使心率下降。

表4 兩組重癥腦損傷患者治療前后血清S-100β蛋白、NSE水平比較（μg/L，）

表4 兩組重癥腦損傷患者治療前后血清S-100β蛋白、NSE水平比較（μg/L，）

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05；t1：對照組治療前后比較，t2：研究組治療前后比較，t3：治療后兩組比較；NSE：神經元特異性烯醇化酶

組別對照組研究組t1 t2 t3例數4040治療前治療后治療前治療后S-100β蛋白6.18±1.714.66±1.32* 6.14±1.653.21±1.20*△4.45029.08285.1407 NSE 24.17±3.0216.13±2.14* 24.28±5.1210.12±4.15*△13.738113.58838.1406

本研究結果顯示，經治療后研究組患者血氣分析中PaO2、PjvO2和SjVO2均較治療前升高，且明顯高于對照組。研究[15]指出，頸內靜脈血氧飽和度是反應腦氧代謝水平的敏感指標，頸內靜脈血氧飽和度升高，預示著患者腦代謝降低，我們的研究結果與以上結論保持了一致性，間接說明經治療后研究組患者腦代謝水平下降。治療后研究組患者Da-jvO2、CERO2水平明顯低于對照組，而Da-jvO2和CERO2是直接反應患者腦代謝的指標，其值越高，腦代謝水平越高。Da-jvO2和CERO2水平能有效反映患者腦代謝狀態，也與腦血流動力學呈反比[16]。本研究中，心率等血流動力學指標與Da-jvO2、CERO2等呈明顯的負相關關系，亦證明了上述觀點的正確性。

S-100β蛋白是一種對腦膠質細胞損傷具有高特異性的蛋白[17]，NSE是烯醇化酶的同工酶，具有神經營養因子作用，多用于對神經系統疾病的診斷[18-19]。健康人群血清S-100β蛋白和NSE水平含量較低，但腦外傷、蛛網膜下腔出血等患者因膠質細胞、神經元受損，血清S-100β蛋白和NSE水平明顯增高。本研究顯示，治療前兩組患者血清S-100β蛋白和NSE水平高于正常值，其原因可能與嚴重外傷導致腦損傷有關，經治療后，研究組患者以上指標明顯降低，可能與應用咪達唑侖有關，其具體作用機制尚需進一步深入研究。

本研究通過對80例嚴重外傷患者血清心率、平均動脈壓、PaO2、PjvO2、SjVO2、Da-jvO2、CERO2、血清S-100β蛋白和NSE水平比較分析，證實了咪達唑侖能夠有效降低嚴重腦外傷患者血清S-100β蛋白和NSE水平，降低腦代謝。

［1］楊亞川，但煒，孫曉川.腦電圖在重癥腦損傷后腦功能評價的研究進展［J］.臨床神經外科雜志，2015，12（2）：147-149.

［2］LaiHY，LeeCH，LeeCY.TheIntracranialVolumePressure Response in Increased Intracranial Pressure Patients：Clinical Significance of the Volume Pressure Indicator［J］.PLoS One，2016，11（10）：164-165.

［3］祝志梅，毛秀英，俞英英，等.重型顱腦損傷患者的觀察及護理［J］.中國實用護理雜志，2011，27（27）：34-35.

［4］王樹容.顱腦損傷的院前急救和護理［J］.中國中醫藥現代遠程教育，2010，8（7）：88.

［5］王延英，陳伯健.重癥顱腦損傷合并肺部并發癥護理體會［J］.中國醫藥指南，2010，8（11）：126-127.

［6］PalR，MunivenkatappaA，AgrawalA，etal.Predictingoutcome in traumatic brain injury：Sharing experience of pilot traumatic brain injury registry［J］.International journal of critical illness and injury science，2016，6（3）：127-132.

［7］王燮，譚玲，姚玉笙.咪達唑侖應用于小兒術前鎮靜的研究進展［J］.華西醫學，2014，29（6）：1178-1181.

［8］于航，王迪芬，王小智，等.丙泊酚和咪達唑侖對腦損傷術后應激指標的影響［J］.中國中西醫結合急救雜志，2016，23（3）：299-302.

［9］劉偉國，趙奇煌.顱腦損傷外科治療指南［J］.中國臨床醫生，2006，34（11）：29.

［10］湯劼.美國重型顱腦外傷救治指南［J］.中華醫學信息導報，2004，18（22）：175-178.

［11］周建新.重癥腦損傷患者的鎮痛和鎮靜治療［J］.中華內科雜志，2011，50（10）：823-825.

［12］YoonDK，BanJS，LeeSG，etal.Dexmedetomidinecombined with midazolam vs dexmedetomidine alone for sedation during spinal anesthesia［J］.Korean journal of anesthesiology，2016，69（5）：446-452.

［13］鮑樂樂.丙泊酚在高血壓腦出血病人圍術期的麻醉效果及腦保護作用［J］.臨床軍醫雜志，2007，35（4）：551-553.

［14］AkbulutUE，SaylanS，SenguB，etal.Acomparisonofsedation with midazolam-ketamine versus propofol-fentanyl during endoscopy in children：a randomized trial［J］.European journal of gastroenterology&hepatology，2016，15（06）：1132-1134.

［15］楊圣強，楊文寶，劉繼華，等.上腔靜脈-頸內靜脈血氧飽和度差值對重型顱腦損傷患者腦損傷程度及預后評估的價值研究［J］.中國醫師進修雜志，2014，37（8）：11-14.

［16］吳熙文，鄭燕國，許建軍.不同劑量瑞芬太尼對腹腔鏡下子宮全切除手術患者腦氧代謝平衡及血流動力學的影響研究［J］.實用預防醫學，2014，21（1）：92-95.

［17］阮福強，秦白茹.顱腦損傷患兒血清S—100B蛋白的變化［J］.中國誤診學雜志，2006，6（7）：1284-1285.

［18］邱全曜，繆明永.神經元特異性烯醇化酶［J］.生命的化學，2008，28（4）：439-442.

［19］DongY，ZhengX，YangZ，etal.Serum carcinoembryonic antigen，neuron-specific enolase as biomarkers for diagnosis of nonsmall cell lung cancer［J］.Journal of cancer research and therapeutics，2016，12（Supplement）：34-36.

（收稿：2017-01-12修回：2017-03-02）

Effect of Midazolam on Cerebral Metabolism in the Treatment of Severe Trauma

HUANG Junhua ICU, Zhoushan Hospital,Zhoushan(316000),China

Objective To investigate the effect of midazolam on cerebral metabolismin in patients with severe trauma.Methods Eighty patients with severe brain trauma from 12.2014 to12.2015 in our hospital were selected and randomly divided into 2 groups:40 patients in the control group

clinical conventional treatment,fentanyl citrate injection,propofol injection and dexmedetomidine,the rest 40 patients in the experiment group received fentanyl citrate injection,propofol injection,and midazolam injection in addition to conventional treatment. The heart rate,mean arterial pressure,PaO2,PjvO2,SjVO2,Da-jvO2,CERO2,levels of serum S-100β and neuron specific enolase（NSE）were compared before and after treatment in two groups.Results Compared with those parameters before treatment,the heart rate,mean arterial pressure,Da-jvO2,serum CERO2,S-100β and NSE protein in two groups decreased after treatment[（82.35±9.72）beats/min vs（102.27±12.01）beats/min;（165.15±20.52）mmHg vs（182.35±21.73）mmHg;（2.51±0.71）CB/mmol/L vs（2.78±0.41）CB/mmol/L;（0.15±0.04）%vs（0.17± 0.02）%;（4.66±1.32）μg/L vs（6.18±1.71）μg/L;（16.13±2.14）μg/L vs（24.17±3.02）μg/L;all P<0.05],and the levels of PaO2,PjvO2and SjVO2increased[（20.26±3.25）p/kPa vs（9.57±1.18）p/kPa;（4.14±0.66）p/kPa vs（3.46±0.3）p/kPa;（50.23±7.24）%vs（45.35±6.15）%;all P<0.05],respectively.Compared with the control group after treatment,the heart rate（71.21±10.04）beats/min,mean arterial pressure（141.90±15.33）mmHg,Da-jvO2（2.25±0.38）CB/mmol/L, serum CERO2（0.12±0.05）%,S-100β（3.21±1.20）μg/L and NSE protein（10.12±4.15）μg/L in the experiment group were lower,levels of PaO2（25.21±3.01）p/kPa,PjvO2（4.52±0.61）p/kPa and SjVO2（65.21±8.13）%were higher,allwith significant differences（P＜0．05）．Conclusion Midazolam can effectively reduce the level of cerebral metabolism in patients with severe traumatic injury．

brain injury;cerebral metabolism;midazolam;CERO2

book=654,ebook=22

浙江省舟山醫院重癥醫學科（舟山316000）