不同類型肺結節的生長曲線分析

王欣悅 韓融誠 郭芳芳 李欣菱 鄭文松 王卿 宋文靜 于鐵鏈 王穎

肺癌是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其發病率在我國呈逐年快速增長趨勢，在惡性腫瘤中居首位[2]。肺癌 5年生存率T1期為48%（≤2 cm）和43%（2 cm-3 cm），T3期為27%，T4期伴胸膜轉移僅為2%[3]。早期診斷、早期治療是降低肺癌死亡率的重要措施。

計算機斷層掃描（computed tomography, CT）在臨床實踐中的廣泛應用使大量偶發肺結節被檢出。絕大多數肺結節為良性病變，如何在眾多結節病變中檢出肺癌是臨床的難題。隨訪評估其生長性是針對不能定性肺結節的常用策略。不同類型、不同性質的肺結節的生長速度和生長模式存在差異?；谥笖瞪L模型[4]的體積倍增時間（volume doubling time, VDT）常用來量化肺結節生長速度。Hasegawa等[5]報道了惡性磨玻璃密度結節、部分實性結節與實性結節的平均VDT分別是813 d、457 d和149 d。然而，肺結節的生長速率受很多因素影響，其在特定時間段內的變化可能存在一定的變異。本次研究擬通過繪制不同類型及不同性質肺結節體積生長曲線觀察肺結節生長方式，為判斷結節性質并制定肺結節隨訪策略提供依據。

1 材料和方法

1.1 患者資料 回顧性分析2006年8月-2017年2月在天津醫科大學總醫院醫學影像科行16或64排螺旋CT檢查發現的肺結節。納入標準：①首次CT檢查結節大小為5 mm-3 cm；②隨訪次數至少2次，手術或穿刺獲得病理的結節隨訪時間不少于1個月，隨訪無變化結節隨訪時間至少2年，術前或隨訪過程中未經臨床干預；③排除急性肺炎或具有明顯感染癥狀病例。良性結節及惡性結節經病理或組織學確認。

共納入111例患者（男性49例，女性62例），年齡范圍27歲-97歲，平均年齡（61.8±12.7）歲。惡性結節（35例）及良性結節（5例）均通過術后病理證實，其中肺間質纖維化1例，結核2例，錯構瘤1例，不典型增生1例，原位腺癌2例，鱗癌5例，侵襲性腺癌28例。71例結節經2年及以上隨訪（730 d-3,833 d，平均1,054 d）體積無明顯增長，因此類結節中包含亞實性結節，2年無著變不能作為良性的標準，經專家會診確定為肺癌低危結節并與良性結節共同分析。

1.2 圖像采集 所有檢查均使用16或64排螺旋CT進行掃描，掃描范圍自胸廓入口至肺底部，患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描，掃描方式：螺旋掃描；管電壓：120 kv；管電流：300 mA；螺距：1.375:1；掃描層厚：5 mm；機架旋轉一周時間：0.4 s；視野（field of view,FOV）：360 mm；圖像矩陣：512×512。默認重建算法為標準算法，重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 圖像分析 結節的三維體積測量在GE AW4.6工作站上進行。由兩位放射科醫師分別進行兩次測量，兩次測量間隔時間超過1周。三維體積測量應用高級肺結節分析（advanced lung analysis, ALA）軟件。具體操作步驟如下：選擇入選患者的一組橫斷位圖像（層厚1.25 mm），進入體積分析界面，選擇目標結節最大截面積所在層面，根據醫生對結節密度和位置的觀察，選擇結節相應的密度選項（實性、亞實性、磨玻璃密度）和位置選項（肺實質內、貼血管或貼胸膜）。ALA軟件則對結節進行自動分割，并顯示分割后的三維結節圖像。在橫斷位、矢狀位及冠狀位三個方位的圖像上觀察結節的分割情況，對分割不滿意的結節通過重新設定目標結節的中心提取位置、改變結節的周圍提取范圍（3 mm-30 mm）進行調整以達最佳分割效果。如果經調整后結節分割的區域與目標結節基本重合，則為分割滿意，否則為分割不滿意并從研究對象中剔除。ALA軟件同時自動計算出分割后結節的體積V（mm3）。計算結節兩次體積測量的平均體積（average volume, AV），AV=（第一次測量V+第二次測量V）/2。

所有結節根據密度及性質分組：A1：實性良性結節或肺癌低危結節；A2：實性惡性結節（A2-1：直徑≤1 cm；A2-2：直徑＞1 cm）； B1組：亞實性良性結節或肺癌低危結節；B2組：亞實性惡性結節（B2-1：直徑≤1 cm；B2-2：直徑＞1 cm）。

1.4 計算方法 以隨訪間隔時間（天）為X軸，其中第一次檢查時間為0天；以隨訪CT檢查結節的三維體積（mm3）及體積對數（lgAV）為Y軸，繪制結節的體積生長曲線圖。圖中每一條曲線代表一例肺結節的生長情況。采用體積對數的原因在于肺癌的生長模型包括指數模型，對數轉換后更易于觀察結節的生長特性。在標準（Y軸為體積）生長曲線中，曲線的斜率提示結節體積變化的幅度，生長緩慢的結節曲線斜率較小，生長快速的結節曲線斜率較大。對于多次隨訪的結節，其曲線在標準曲線中呈直線提示線性增長；在對數（Y軸為體積對數）生長曲線中呈直線代表指數型生長。

兩位放射科醫師對結節曲線進行分型。依據結節首次及末次的體積變化將結節生長曲線定義為上升、平穩、下降3型?；谇€的形態及斜率，上升型曲線進一步細化為快速上升、緩慢上升、先平緩-后加速上升、先下降-后上升型。平穩型曲線進一步細分為平直及波浪型。

1.5 統計學分析 應用卡方檢驗評估不同性質肺結節的生長曲線類型是否存在差異。采用SPSS19.0軟件完成統計分析，以P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實性結節生長曲線 36例實性良性/低危結節中5例生長曲線為下降型，17例平直，6例呈波浪型，8例緩慢上升（圖 1）。18例實性惡性結節中，直徑≤1 cm結節7例，2例生長曲線呈快速上升，2例呈先平緩-后加速上升，1例平直（圖2），2例緩慢上升（圖3）。直徑＞1 cm結節11例，9例呈快速上升，2例呈緩慢上升（圖4）。

2.2 亞實性結節生長曲線 亞實性低危結節40例中，純磨玻璃密度結節28例，部分實性結節12例。4例生長曲線呈下降型，21例平直，9例緩慢上升，6例呈小波浪型（圖5）。

亞實性惡性結節17例中，純磨玻璃密度結節4例，部分實性結節13例。直徑≤1 cm結節9例，4例結節曲線快速上升，3例緩慢上升（圖6），1例曲線平直，1例結節為先下降后上升趨勢（圖7）。直徑＞1 cm結節8例，4例結節曲線呈快速上升趨勢，1例結節緩慢上升，2例平直，1例結節為先下降后上升趨勢（圖8）。

圖 1 實性良性與低危結節體積及體積對數生長曲線Fig 1 The volume and logarithm-volume growth curves of solid benign/low-risk nodules

圖 2 男，47歲，左上葉實性結節，直徑約為1.0 cm，病理為浸潤性腺癌。A、B：2013/03/12第一次CT檢查，體積為211 mm3；C、D：2013/10/10檢查，體積為235 mm3；E、F：2014/11/27檢查，體積為267 mm3。在20個月的隨訪中，結節體積無明顯增長，但術后病理診斷為腺癌。Fig 2 Male, 47 years old, solid nodule in upper left lobe, diameter is 1.0 cm, pathology result was invasive adenocarcinoma. A, B: the first examination at 2013/03/12, the volume was 211 mm3; C, D: 2013/10/10, the volume was 235 mm3; E, F: 2014/11/27, the volume was 267 mm3.In more than 20 months of follow-up, nodule volume did not grew significantly, but pathology result was adenocarcinoma.

圖 3 實性惡性結節體積及體積對數生長曲線（直徑≤1 cm）Fig 3 The volume and logarithm-volume growth curves of solid malignant nodules (diameter ≤1 cm)

圖 4 實性惡性結節體積及體積對數生長曲線（直徑＞1 cm）Fig 4 The volume and logarithm-volume growth curves of solid malignant nodules (diameter ＞1 cm)

2.3 良性/低危結節與惡性結節生長曲線類型分析 惡性結節中88.6%（31/35）生長曲線在至少某一時段顯示為上升型，11.4%（4/35）生長曲線呈水平型。實性良性/低危結節中22.3%（17/76）生長曲線為上升型，但均為緩慢上升，77.7%（59/76）的生長曲線為非上升型，包括平直、下降及波浪型（表1）。良性/肺癌低危結節與惡性結節生長曲線類型分布存在顯著性差異（χ2=42.4, P＜0.01）。

3 討論

在臨床實踐中，不定性肺結節的CT隨訪對判斷結節性質具有重要的臨床意義。通過體積生長曲線的繪制，可以了解不同類型良惡性肺結節的生長趨勢，有助于判斷肺結節性質、制定不定性肺結節的隨訪方案、減少肺結節過度醫療。

目前存在的常用腫瘤生長模型包括指數生長模型、線性生長模型及Gompertzian生長模型[4]。指數模型的理論基礎為惡性腫瘤細胞不受限制地異常增殖。線性模型認為腫瘤的體積隨著時間延長呈相應比例增長，其基礎在于部分臨床觀察的結果。Gompertzian生長模型假設腫瘤最初以指數增長方式生長，但隨著腫瘤體積增大，其生長速度逐漸減緩[6]。

難以節制的生長是肺癌結節的特征表現。我們的研究發現大部分肺癌結節的生長曲線特征為上升型曲線，但上升的速率不同，部分可為緩慢增長，部分甚至可以在一段時間內保持平直甚至下降，意味著腫瘤生長過程中可發生無增長，不規律增長、增長加快及自發性衰退。我們的研究結果與Lindell等[7]研究者的肺癌生長曲線研究結論相似，提示目前存在的3種肺癌生長模型并不能完全解釋肺癌的生長。其原因在于此3種模型均為理想情況下的生長假說，而在現實中腫瘤的生長受多種因素影響。首先，腫瘤生長取決于其所處環境，包括血供、營養及周圍的空間限制。腫瘤結節的出血可能造成腫瘤突然變大，供血血管形成血栓可能導致腫瘤壞死和自然縮小。基本的營養、激素和化學因素也會影響腫瘤的增長速度。其次，腫瘤的體積并不完全由腫瘤細胞組成，還包括腫瘤基質、血液和其它非腫瘤成分。非腫瘤成分的比例對體積的增長具有影響。此外，同一腫瘤內腫瘤細胞可存在異質性，活躍度可能不同，導致生長速率出現變化。

表 1 111例不同性質肺結節的生長曲線類型Tab 1 The growth curve types of 111 pulmonary nodules with different characteristics

圖 5 亞實性低危結節體積及體積對數生長曲線Fig 5 The volume and logarithm-volume growth curves of subsolid low-risk nodules

圖 6 男，56歲，右下葉亞實性結節，直徑約為0.9 cm，病理為浸潤性腺癌，腺泡為主。A、B：2013/2/18第一次CT檢查，體積為368 mm3；C、D：2013/5/3檢查，體積為409 mm3；E、F：2014/2/19檢查，體積為485 mm3。初次檢查1年后亞實性結節增大緩慢。Fig 6 Male, 56 years old, subsolid nodule in lower right lobe, diameter is 0.9 cm, pathology result was invasive adenocarcinoma; A, B: the first examination at 2013/2/18, the volume was 368 mm3; C, D: 2013/5/3, the volume was 409 mm3. E,F: 2014/2/19, the volume was 485mm3. In more than 1 year follow-up after initial inspection, the nodule grew slowly.

圖 7 亞實性惡性結節體積及體積對數生長曲線（直徑≤1 cm）Fig 7 The volume and logarithm-volume growth curves of subsolid malignant nodules (diameter ≤1 cm）

圖 8 亞實性惡性結節體積及體積對數生長曲線（直徑＞1 cm）Fig 8 The volume and logarithm-volume growth curves of subsolid malignant nodules (diameter ＞1 cm）

實性及亞實性惡性結節所顯示出的總體生長曲線速率也存在一定差異。在我們的研究中，通過生長曲線可以看出實性惡性結節中快速增長的比例較亞實性惡性結節高，亞實性結節較實性結節生長趨勢平緩。這與已有的研究結果一致。既往研究[8]顯示多數實性惡性結節生長較快，體積倍增時間在20 d-400 d之間；部分實性結節與純磨玻璃密度結節生長較慢，平均體積倍增時間分別為（276.9±155.9）d和（628.5±404.2）d。其生物學基礎在于不同密度結節的病理存在差異。惡性磨玻璃密度結節病理常為原位或微侵襲性腺癌，而隨著實性成分的增加，侵襲性腺癌的比例增加。

結節大小與惡性風險度明確相關，同時也是制定結節管理的因素[9]。在惡性結節中，小結節生長曲線呈快速生長的比例較直徑＞1 cm結節小。即使兩組均呈快速增長，惡性小結節較大結節生長趨勢仍顯平緩，且小結節均在隨訪后期開始快速增長。所以對于小結節，即使早期未表現為快速增長，仍不能排除其惡性可能性。

良性/肺癌低危結節生長曲線基本不表現為快速增長，但可表現為斜率較低的上升型曲線，與部分惡性結節的生長曲線具有一定的重疊。因此，在一段時間內結節快速增長可以作為惡性結節的陽性診斷標準，但平緩增長甚至體積下降不能作為陰性診斷標準。本研究中，2例實性惡性小結節表現為第一次隨訪無明顯增長，但第二次隨訪顯著增長，2例亞實性惡性結節生長曲線呈先下降后上升趨勢。如果單純依靠第一次隨訪的結果做出診斷，會造成假陰性的出現。我們認為肺癌結節在一定時間內平緩增長可能和結節的侵襲性較小或處于相對生長靜止期有關。肺癌結節體積下降的原因可能為結節內發生纖維化導致體積減小或周圍浸潤性炎癥消失所致。針對此現象，我們建議在臨床實踐中，應該延長隨訪時間或結合結節的其他臨床及影像特性綜合判斷。

本研究也有一定的局限性，首先，病例的選擇具有偏倚，臨床上進行隨訪的肺結節多為較小且不具有典型表現的肺結節，因此納入的惡性結節病例更傾向于包含較多相對惰性生長的肺癌，并不能代表肺癌全體。但本文的重點在于提出肺癌結節可以表現為不同形態的生長曲線，而不是描述肺癌總體的生長特性。其次，由于臨床實踐中肺結節隨訪患者失訪率較高，我們采用的是回顧性研究，和前瞻性隊列研究相比診斷效能不足。

總之，對不定性肺結節來說，生長較快的結節可初步判定為惡性結節，長期隨訪生長趨勢平緩可初步認定為良性，但并不排除惡性的可能，部分惡性結節尤其是小結節和亞實性結節在一定時間內可表現為緩慢生長。