1例ALK陽性肺肉瘤樣癌報道

繆曄紅 凌琳 張秀琴 黃建安

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）是一類罕見的含有肉瘤形態細胞或肉瘤樣分化的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），在所有肺癌中所占比例為0.1%-0.4%[1]。PSC惡性程度高，預后差，平均生存期僅13.3個月，低于其他類型NSCLC[2]。PSC對放化療不敏感，首選治療方法為手術治療，但多數患者發現時已處于疾病晚期，失去手術指征，且術后復發率較高，故治療存在一定難度。有關靶向藥物對PSC的治療效果目前尚不明朗且相關報道很少。本院近期收治了1例間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）陽性PSC患者，克唑替尼聯合放化療治療3個月后疾病獲得明顯緩解，現報道如下。

1 病例報告

一般資料：患者男性，31歲，因“胸悶伴咳嗽1周”入院。患者1周前無明顯誘因下出現活動后胸悶胸痛，伴少許咳嗽，無咳痰，同時出現右眼視物模糊伴右面部感覺減退，遂至我院門診就診，行胸部計算機斷層掃描（computed tomography, CT）示：左側肺門占位；右肺下葉纖維灶；雙側少量胸腔積液（圖1）。患者既往體健，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，否認粉塵及放射性毒物接觸史，否認煙酒嗜好，否認傳染病及家族型遺傳病病史。

入院查體：神志清楚，精神尚可，右眼上瞼下垂，眼裂高度0 mm，右眼視力0.15，左眼視力0.6，瞳孔圓，右眼對光反射（-），左眼對光反射（+）。左肺呼吸音低。余查體無特殊。

入院后輔助檢查：血尿糞常規、生化全套無明顯異常；腫瘤全套：CYFRA211 3.52 ng/mL，糖類抗原CA199 408.04 U/mL，癌胚抗原 CEA 1.73 ng/mL，糖類抗原CA125 183.1 U/mL，SCCA 2.7 ng/mL，NSE 21.47 ng/mL，CA72-4 1.02 U/mL；心超、心電圖無明顯異常；腹部B超：肝右葉低回聲，大小約24 mm×18 mm，考慮轉移；頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）增強掃描：中顱窩底骨質異常，考慮轉移；骨掃描：右側鎖骨中段、右側骶髂關節反應性骨形成活躍，考慮轉移。

結合病史及相關檢查，考慮患者為晚期肺癌，行纖維支氣管鏡檢查，鏡下可見：左上葉開口見新生物阻塞管腔，表面有出血壞死組織附著（圖2）。纖維支氣管鏡活檢免疫病理診斷為肺肉瘤樣癌，腫瘤細胞Vmentin（+），CK（+），Ki-67（+，50%），CK7（-），TTF-1（-），NapsinA（-），CK5/6（-），P63（-），P40（-），CD56（-），CgA（-），NSE（-），HMB45（-），S-100（-），CK20（-），LCA（-），Desmin（-），ALK（D5F3）（強+），對照組陰性（圖3）。

治療：患者一般情況可，體力狀況（performance status, PS）評分1分，診斷肺肉瘤樣癌IV期，為最大程度改善預后，經病人知情同意后，2016-11-25、2016-12-21、2017-01-17、2017-02-18行多西他賽130 mg d1+奈達鉑130 mg d1化療4次，每次化療結束后續以克唑替尼250 mg bid口服治療，同時行根治性放療，具體為X-Ray 6 MV IMRT DT: 計劃腫瘤靶區（planning gross tumor volume, PGTV）（海綿竇、蝶竇大體腫瘤）：66 Gy/32 f，計劃靶區（planning target volume, PTV）（包括PGTV及周圍亞臨床灶）：60 Gy/32 f，同時予“希美納1.25 g d1、d3、d5 qw”口服以增敏，截至目前已放療25次。

圖 1 胸部CT（2016-11-12）：左肺門軟組織影，大小約7.8 cm×8.8 cm，分葉狀，密度尚均勻，周圍可見腫大淋巴結影。Fig 1 Chest CT scan (2016-11-12): A lobulated soft tissue giant tumor located in the left pulmonary hilum with the size of about 7.8 cm×8.8 cm showed homogeneous density; lymphadenopathy around it can be seen. CT: computed tomography.

圖 2 氣管鏡：左上葉開口處見新生物阻塞管腔，表面有出血壞死組織附著。Fig 2 Bronchoscopy showed that neoplasm blocked the left upper lobe bronchus openings, hemorrhage and necrosis can be seen on the surface.

圖 3 病理。A：腫瘤細胞中等大小，細胞異型性明顯（HE×200）；B、C、D：免疫組化［B：vmentin(+)；C：ck(+)；D：ALK(D5F3)(+)］（免疫組化采用羅氏全自動染色儀染色×200）。Fig 3 Pathology. A: Tumor cells are median size with marked atypia (HE×200); B, C, D: Immunocytochemistry [B:vmentin(+) , C:ck(+), D:ALK(D5F3)(+)](Roche automatic electrochemiluminescence immuno-assay analyzer ×200).

圖 4 胸部CT（2016-12-14）：左肺門軟組織影，大小約4.4 cm×2.6 cm，分葉狀，密度尚均勻，周圍可見腫大淋巴結影。Fig 4 Chest CT scan (2016-11-12): A lobulated soft tissue giant tumor located in the left pulmonary hilum with the size of about 4.4 cm×2.6 cm showed homogeneous density; lymphadenopathy around it can be seen.

圖 5 胸部CT（2017-02-17）：左肺門軟組織影，大小約3.2 cm×2.4 cm，分葉狀，密度尚均勻，周圍可見腫大淋巴結影。Fig 5 Chest CT scan (2017-02-17): A lobulated soft tissue giant tumor located in the left pulmonary hilum with the size of about 3.2 cm×2.4 cm showed homogeneous density; lymphadenopathy around it can be seen.

隨訪：患者定期入院，每次入院均復查3大常規、生化全套、腫瘤全套、心電圖等，隔次入院復查胸部CT及頭顱MRI，患者胸悶、胸痛、咳嗽等癥狀均較前明顯好轉，無明顯惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、視覺改變、乏力、水腫等克唑替尼不良反應，最近一次入院時間為2017-02-17，查體：Horner征改善，右眼上瞼下垂較前好轉，眼裂高度5.40 mm，右眼視力0.4，左眼視力0.6，瞳孔圓，右眼對光反射（+），左眼對光反射（+）。左肺呼吸音減弱較前明顯好轉。輔助檢查：血尿糞常規、生化全套、心電圖無明顯異常；腫瘤全套：CYFRA211 3.52 ng/mL，CEA 4.12 ng/mL，CA125 32 U/mL，NSE 11.58 ng/mL，CA72-4 4.46 U/mL；腹部B超提示肝內病灶較前縮小，大小約18 mm×11 mm。患者近兩次胸部CT（圖4，圖5）提示病灶每次均較前明顯吸收，但頭顱轉移灶無明顯改變。

2 討論

PSC在2004年版世界衛生組織（World Health Organization, WHO）肺腫瘤組織學分類中首次被定義為一類分化差的NSCLC，包括5種亞型：多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤、肺母細胞瘤。PSC多見于中老年吸煙男性，臨床表現及影像學表現無特異性，與腫瘤發生部位相關，多數患者因咳嗽、胸痛、咯血等呼吸道癥狀就診，少數患者以聲音嘶啞、肩部疼痛等作為首發癥狀，本例患者以胸悶咳嗽等為首發表現，并出現Horner綜合征等相關體征，符合晚期肺惡性腫瘤的臨床表現。

PSC的診斷主要依靠電鏡下細胞形態及免疫組織化學染色，既往認為支氣管鏡活檢或痰細胞學檢查很難確診，故PSC的診斷常依靠手術獲得病理。但因相當一部分患者發現時已處于腫瘤晚期，手術診斷代價較大，最新指南肯定了小活檢的診斷價值[3]， 本例患者通過支氣管鏡夾取腫瘤組織，免疫病理最終明確診斷為PSC，避免了手術帶來的巨大創傷及經濟負擔。

PSC侵襲性強，免疫組化常提示上皮性標志物和間葉性標志物混合存在，這可能與PSC上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）相關，即PSC的癌成分向肉瘤成分轉化，這種表型轉換使腫瘤細胞易擺脫細胞間的連接，從而向周圍組織、血管、胸壁侵襲[4]。本例患者發現時已出現全身多發轉移，印證了PSC的強侵襲性。而PSC的強侵襲性必然預示其治療難度大，研究[5]支持晚期PSC患者對一線化療不敏感，放化療術后平均生存期僅為2.7個月[6]，故積極尋求靶向治療是改善此類腫瘤預后的較好的方法。

一項納入33例PSC患者的臨床研究[7]檢測了每例患者的多個基因突變，結果顯示24例（72%）患者至少存在一個基因突變，其中19例（58%）檢測到TP53突變，10例（30%）檢測到KRAS突變，而AKT1、JAK3、BRAF、NRAS及PIK3CA突變各被檢測到1例（各3%），此外，ALK重排被檢測到1例。另外一項多中心研究[8]共納入141例PSC患者，其中ALK重排患者占3.5%。以上研究肯定了PSC患者中ALK等相關基因突變或重排的存在，而最新指南更是建議根據PSC相關的組織病理類型，對可能存在基因異常的組織進行檢測，以指導醫生進行個性化的治療[3]，包括小病理組織。這為PSC靶向藥物的臨床應用提供了依據。目前國內外已有研究肯定了表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在PSC中的治療價值，而對于克唑替尼療效的報道很少。

克唑替尼是ALK陽性晚期NSCLC的一線用藥，是一種ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑。該藥最初是作為肝細胞生長因子受體（c-MET）抑制劑，隨后發現除了c-MET之外，其對ALK和ROS這兩種蛋白激酶也有抑制作用，而隨著新的致癌基因，棘皮動物微管結合樣蛋白4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）-ALK融合基因在NSCLC中的發現，克唑替尼在NSCLC中的治療也正式拉開了序幕。與傳統化療相比，克唑替尼療效好，中位無進展生存期長，生存率高[9]。且最新研究[10,11]表明，存在腦轉移的ALK陽性的NSCLC患者使用克唑替尼聯合放療總生存期可高達49.5個月，相比于無腦轉移的患者，腦轉移的患者更能從克唑替尼治療中獲益。本例患者確診PSC，免疫組化提示ALK強陽性，考慮基因的互斥性及經費原因，未檢測到EGFR、c-MET等突變，每次化療結束后續予口服克唑替尼治療，并行頭顱立體定向放射治療，隨訪至今3個月，每次復查胸部CT及腹部B超腫瘤病灶均逐漸縮小，提示克唑替尼對于治療PSC有顯著效果，但患者頭顱轉移灶無明顯改變，這可能與腫瘤異質性、PSC對于放療不敏感、克唑替尼作用時間過短等相關。

此外，最新研究表明，除EML4-ALK外，肝細胞生長因子及其受體（HGF /c-MET）信號通路在PSC的發生發展中有很重要的作用 ，這可能與c-MET基因14外顯子跳躍缺失相關，c-MET基因14外顯子跳躍缺失多發生于NSCLC，并以其中的肺肉瘤樣癌和腺癌更多見，在肺肉瘤樣癌中的發生率可高達22%[12]。Ou等[13]曾報道1例存在c-MET擴增而非ALK重排的NSCLC患者在使用克唑替尼后獲得快速持續緩解的病例，提示克唑替尼作為一種c-MET抑制劑仍需臨床的進一步研究。c-MET突變有望成為PSC治療的新靶點，這也進一步肯定了克唑替尼在治療PSC中的價值。

總之，PSC是一種特殊類型的NSCLC，預后差，目前治療方法局限，靶向藥物亟需更多的臨床研究。本例患者ALK強陽性，口服克唑替尼聯合放化療治療3個月后胸部CT提示原發病灶明顯縮小，這讓我們相信對于晚期PSC患者克唑替尼不失為一種好的選擇，當然，本例臨床研究因病例數較少，未檢測c-MET及ROS突變，聯合使用放化療，研究時間較短，故存在一定缺陷，是否克唑替尼真的能為晚期PSC的治療提供新的方向，這需要更多大規模的臨床試驗證實。