非小細胞肺癌新輔助治療聯合外科治療的進展

王亞旗 王興 閻石 楊躍 吳楠

肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%[1,2]。據統計，約有1/3的NSCLC確診時已處于局部進展期（III期）[3]。對于可手術切除的IIIa/N2期NSCLC，雖然近年來手術技術的進步使圍術期并發癥大大降低，但單純手術切除術后5年生存率仍為20%-35%[4]，且術后復發率及遠處轉移率高，因此目前國內外指南均推薦采用手術聯合化療、放療等多學科治療模式，基本治療策略已經從手術切除+術后輔助含鉑雙藥方案化療[5,6]逐漸過渡到根治性同步放化療或者新輔助治療后再行根治性手術等綜合治療方案。近20年來，新輔助治療在NSCLC綜合治療中的地位一直存在爭論。最新證據表明，與術后輔助治療類似，新輔助治療也可顯著改善可切除NSCLC患者的預后，且安全、可行，并不增加化療及手術相關的并發癥。現就NSCLC新輔助治療聯合外科治療的一些研究進展綜述如下。

1 新輔助治療的理論基礎及適應人群

1.1 新輔助治療的理論基礎 1982年，Frei等[7]首先提出了新輔助化療的概念，主要應用于頭頸部癌、骨腫瘤、乳腺癌等實體腫瘤，指惡性腫瘤局部治療（手術或放療）前給予的全身或局部化療，也稱術前化療（preoperative chemotherapy），用以區別于術后輔助化療。理論上，新輔助治療存在以下優勢：①使腫瘤縮小、分期降低；②提高手術的可切除性；③消滅或預防術前可能存在的微轉移；④較之術后患者提高了化療的耐受性；⑤術前因腫瘤血供保持完整，化療藥物更有效地到達病灶；⑥可測病灶的存在提供了活體藥敏檢測的效果[8]。

1.2 新輔助治療的適應癥 最新2016年版NSCLC NCCN指南推薦，新輔助治療的主要適應人群是IIIa期患者如T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結構或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）以及T1-3/N2病變。有些臨床試驗也納入較早期肺癌包括Ib期、II期以及有縱隔淋巴結微小轉移的“偶然性N2”的IIIa期肺癌患者[9-11]。

2 新輔助治療的研究進展

2.1 新輔助化療聯合手術對比單純手術 1994年，Roth和Rosell分別發表了兩項經典的IIIa期NSCLC新輔助化療的前瞻性隨機對照研究。Roth等[12]將60例IIIa期NSCLC患者隨機分為術前3周期的CEP方案（環磷酰胺、依托泊苷、順鉑）新輔助化療組和單純手術組。兩組不完全切除或不可切除的患者接受術后放療。結果發現新輔助化療組的中位生存時間明顯延長（64個月 vs 11個月，P＜0.008）。Rosell等[13]得到相似的結論，研究同樣入組60例IIIa期NSCLC患者，隨機分為術前3周期的MIP方案（異環磷酰胺、絲裂霉素C、順鉑）新輔助化療組和單純手術組，術后均接受放療，新輔助組中位生存時間為22個月，3年、5年生存率分別為20%和17%，單純手術組中位生存時間為10個月，3年、5年生存率分別是5%和0%。這兩項研究均顯示術前化療組比單純手術組有明顯的生存獲益，且具有統計學意義，從而奠定了新輔助化療在IIIa期NSCLC多學科綜合治療中的地位。

法國DePirre等[9]隨后報道了一項納入早期NSCLC的多中心前瞻性隨機對照研究（MIP-91），共有355例I期（T1N0除外）、II期及可手術的IIIa期患者入組。患者被隨機分為術前2周期MIP方案新輔助化療組和單純手術組，化療有反應者再給予2周期術后輔助化療，如果病理結果為T3、N2或不完全切除者同時給予術后放療。新輔助化療組的病理完全緩解率為11%，部分緩解率為53%。結果顯示，術前化療組中位生存時間有延長趨勢（37個月 vs 26個月），但是沒有統計學差異（P=0.15）。在中位無病生存期（disease-free survival, DFS）方面，術前化療有明顯優勢（26.7個月 vs 12.9個月，P=0.033），且遠處轉移率也低于單獨手術組（P=0.01）。該研究結果并沒有達到預期收益，究其原因，可能與化療方案的選擇有關。值得注意的是，研究亞組分析顯示對于無縱隔淋巴結轉移的I期-II期（N0-1）患者，術前化療的生存獲益更明顯（P=0.027），而對IIIa期（N2）患者并沒有明顯優勢（P=0.85）；對于化療后達到緩解特別是病理完全緩解的患者，死亡風險明顯降低（RR=0.42, P=0.000,1），然而遺憾的是目前并沒有相關研究來識別這一類患者。

基于前述的研究結論，Scagliotti等[11]設計一項前瞻性的隨機對照研究——CHEST（早期肺癌化療試驗）。研究入組270例I期（T1N0除外）、II期及部分IIIa期（T3N1：除外肺上溝瘤）NSCLC患者，隨機分為術前3周期新輔助化療組和單純手術組。化療藥物為順鉑和吉西他濱。結果顯示，新輔助化療組的無進展生存期（progression-free survival,PFS）（HR=0.70, P=0.03）和總生存期（overall survival, OS）（HR=0.63, P=0.02）明顯延長。但是亞組分析顯示，對于Ib/IIa期患者，兩組的PFS（HR=1.06, P=0.83）和OS（HR=1.02,P=0.94）均無明顯差異。新輔助化療的生存優勢主要體現于IIb/IIIa期患者（3年PFS率：55.4% vs 36.1%，P=0.002；OS：HR=0.42，P＜0.001）。該研究結果提示新輔助化療更適于分期較晚（IIb或IIIa期）的可切除NSCLC，而對于偏早期（Ib期或IIa期）患者，目前的臨床觀點仍不能統一。

然而，也有一些臨床研究結果質疑新輔助化療的療效。日本臨床腫瘤組（Japan Clinical Oncology Group,JCOG）開展了一項比較術前化療和單純手術的前瞻性隨機對照研究。研究納入1993年至1998年共62例IIIa/N2期NSCLC患者，隨機分為新輔助化療組和單純手術組。結果顯示，新輔助化療對IIIa/N2期NSCLC患者在生存時間上沒有獲益[14]。但是這項研究因入組率低而過早終止，從而大大降低了結果的統計功效。Gilligan等[10]開展的一項前瞻性隨機對照試驗得到同樣的結果。該研究入組了來自70個中心的519例NSCLC患者，其中大部分（61%）為I期，31%為II期，7%為III期。所有患者被隨機分配到新輔助化療組和單純手術組。結果顯示，新輔助化療并不能增加NSCLC患者的總體生存（中位生存時間：54個月 vs 55個月，P=0.86）。

鑒于早期的臨床研究結論不一，且缺乏多中心、大樣本的臨床隨機對照研究（表1）。2006年，Burdett等[15]對包括988例NSCLC患者的7個隨機對照試驗進行meta分析，發現新輔助化療在可切除NSCLC患者中有生存獲益，5年生存率增加了6%，但是受樣本量及試驗數目的限制，結論的說服力顯得有些不足。

2014年，NSCLC薈萃分析協作組發表在Lancet雜志上的一篇以單個患者數據（individual participant data, IPD）為基礎的meta分析文章，共納入了包括2,385例NSCLC患者的15項隨機對照試驗，結果顯示NSCLC新輔助化療對比單純手術生存獲益顯著，相對的死亡風險降低13%（HR=0.87, 95%CI : 0.78-0.96, P=0.007），絕對5年生存獲益大約在5%（從40%提高到45%）。Ib期-IIIa期患者無復發生存率（HR=0.85, P=0.002） 以及遠處轉移的時間（HR=0.69,P＜0.000,1）均顯著提高，同時局部復發的時間也有延長趨勢（HR=0.88, P=0.20），但沒有統計差異[16]。這項研究肯定了新輔助化療在可手術切除NSCLC患者綜合治療中的重要地位。

另外一項研究對包括3,324例NSCLC患者的13項隨機對照試驗進行meta分析，同樣發現NSCLC新輔助化療組的OS優于單純手術組（HR=0.84, 95%CI: 0.77-0.92, P=0.000,1）[17]。

2.2 新輔助化療對比術后輔助化療 術后輔助治療已經被證實可以延長患者生存，但是術后患者合并癥和功能恢復差的問題常常阻礙輔助化療的實施。NATCH III期臨床試驗研究較早比較新輔助化療和輔助化療在I期-IIIa期NSCLC綜合治療中的地位，該項前瞻性研究共入組624例I期、II期和部分IIIa期(T3N1)患者，隨機分為單獨手術組（212例）、新輔助化療+手術組（201例）以及手術+輔助化療組（211例）。結果顯示，與輔助化療相比，新輔助化療有更好的依從性，97%新輔助化療患者完成治療計劃，而僅66.2%術后輔助化療患者完成治療計劃（P＜0.000,1）；三組的5年生存率分別為34.1%、38.3%和36.6%，新輔助化療組的生存獲益優于其他兩組，但是沒有統計學差異（P=0.71）[18]。

表 1 新輔助化療對比單純手術組的臨床研究Tab 1 Trials of preoperative chemotherapy followed by surgery versus surgery in non-small cell lung cancer

NATCH試驗并沒有明確新輔助化療與輔助化療在NSCLC患者治療中的優勢。該研究進一步討論導致陰性結果的原因，一方面可能是入組對象以I期患者為主（75.1%為cI期，49.8%為pI期），另一方面，化療藥物是紫杉醇和卡鉑，并沒有采用有效性更好的順鉑。值得注意的是，研究的亞組分析顯示，II期-IIIa期患者接受新輔助化療后5年生存率明顯改善（新輔助化療組36.6%對比術后輔助化療組31%、單純手術組25%）。

2016年10月，在丹麥首都哥本哈根召開的歐洲臨床腫瘤協會年會（European Society of Clinical Oncology Annual Meeting, ESMO）上，吳一龍教授[19]匯報了CSLC0501研究的最終結果。該項多中心、前瞻性III期臨床試驗同樣比較新輔助化療和術后輔助化療對NSCLC患者的生存影響，共納入來自13個治療中心的214例Ib期-IIIa期可切除的NSCLC患者，主要終點指標為3年DFS率，次要終點指標為3年、5年OS率以及安全性。最終共有198例患者符合入組條件，其中Ib期、IIa期、IIb期和IIIa期患者的比例分別為32.5%、12.2%、28.4%和26.9%，隨機分為兩組：新輔助化療組（97例）、輔助化療組（101例）。化療方案為DC方案（多西他塞+卡鉑）。結果顯示，新輔助化療組的全部患者（100%）完成化療，而輔助化療組僅87.4%完成化療。兩組患者在治療過程均未出現預料外的毒性反應，41.2%的患者發生3級-4級中性粒細胞減少，輔助化療組有1例化療相關的死亡，新輔助化療組有1例死于圍術期肺栓塞。新輔助化療組和輔助化療組的3年DFS率分別為43.0%和56.0%（HR=0.76,P=0.172），兩組差異無統計學意義。兩組3年OS率分別為64.0%和68.0%（HR=0.88, P=0.602），5年OS分別為43.0%和60.0%（HR=0.66, P= 0.049），均無顯著統計學差異。

雖然CSLC0501研究亦是陰性結果，新輔助化療并未優于輔助化療。但是研究至少證實，對于I期-IIIa期NSCLC，兩種治療策略都是可行且安全的。鑒于新輔助化療在治療可及性方面具有明顯優勢，對于局部晚期估計手術根除困難或者預計術后不能耐受輔助化療等特殊人群，可以考慮行新輔助化療，以期得到最大的生存獲益。

2.3 術前化療對比圍術期化療 目前已有的數據顯示無論術前化療還是術后化療，在NSCLC綜合治療中均可帶來顯著的生存獲益。那么，化療應采用何種方式與手術相結合是一個值得探索的問題。IFCT0002研究對比了術前2周期+術后2周期和術前2-4周期方案，共入組528例Ia期-II期NSCLC患者，隨機分為新輔助化組和圍術期化療組。結果發現，新輔助化療組（術前2-4周期）和圍術期化療組（術前2周期+術后2周期）并沒有顯著生存差別（3年OS率：67.8% vs 68.6%，P=0.96），而且新輔助2周期和新輔助4周期在病理緩解率方面也無統計學差異[20]。

Burdett等[16]納入的15項隨機對照試驗中，10項試驗僅行術前化療，5項試驗在手術前后均行化療，術前化療周期為2-3周期。結果顯示，無論化療在術前進行還是手術前后都進行，目前的證據沒有提示這兩種治療模式對生存獲益有影響（交互作用P=0.23），而且術前化療周期數對生存獲益也無影響（交互作用P=0.68）。

基于上述研究，新輔助化療和圍術期化療在生存獲益方面沒有顯著差別，這也提示新輔助化療并沒有因手術延遲而影響治療效果。

2.4 術前單用化療對比術前聯合放化療 2015年，Pless等[21]為研究新輔助化療中加入放療能否改善NSCLC患者生存獲益而開展一項前瞻性的III期隨機研究，共納入了2001年至2012年23個中心的232例T1-3N2的IIIa/N2期NSCLC患者，隨機分為新輔助化療組和新輔助放化療組。全組中位隨訪時間52.4個月。結果顯示，新輔助化療和新輔助放化療的兩組患者的中位無病生存期（11.6個月 vs 12.8個月）及總生存期（26.2個月 vs 37.1個月）均無明顯統計學差異。對比新輔助放化療與新輔助化療，IIIa/N2期NSCLC患者加入放療并沒有顯著改善新輔助化療聯合手術的生存效益，而且兩組的病理完全緩解率和淋巴結降期率相似。

國內學者針對新輔助放化療的生存獲益進行一項meta分析，共納入了包括2,724例III期NSCLC患者的12項臨床試驗，其中8項為隨機對照試驗，4項為回顧性研究。結果同樣顯示新輔助放化療在生存獲益方面并不優于新輔助化療。但是對比單純新輔助化療，新輔助放化療對于腫瘤降期（P=0.01）、縱隔淋巴結的完全緩解率（P=0.028）、局部控制率（P=0.002）有意義[22]。

目前證據顯示，新輔助放化療對比新輔助化療并不能顯著改善NSCLC患者的生存獲益，而且其在病理緩解率和淋巴結降期率方面的作用，有必要期待新的隨機對照試驗進一步分析。

2.5 綜合治療模式的爭議：放療、化療聯合手術三聯模式對比放療聯合化療兩聯模式 對于部分IIIa/N2期NSCLC患者，傳統的治療手段為根治性放化療，但局部復發率較高。前述的研究已經證實新輔助治療聯合手術能夠改善可切除IIIa/N2期NSCLC患者的的生存獲益。Albain等[23]進行的一項前瞻性III期臨床試驗比較新輔助放化療聯合手術與標準的放化療（即三聯模式對比兩聯模式）對IIIa/N2患者的生存影響。研究共納入429例NSCLC患者，均接受了EP方案的同步放化療，后隨機分為三聯治療組和兩聯治療組，最終共396例符合入組條件，其中202例為三聯治療組，194例為兩聯治療組。三聯治療組共有155例患者最終接受手術，3例為楔形切除術，98例為肺葉切除術，54例為全肺葉切除術。結果顯示，三聯治療組的無進展生存期（progression free survival, PFS）優于兩聯治療（12.8個月 vs 10.5個月，P=0.017），兩者的總生存期（overall survival, OS）沒有顯著區別（23.6個月 vs 22.2個月，P=0.24）。有趣的是，在亞組分析中，與兩聯治療相比，肺葉切除組顯示出一定的生存獲益（OS）（33.6個月 vs 21.7個月，P=0.002）。

2015年，McElnay等[24]發表一項的meta分析共納入6項隨機對照研究，868例確診N2的NSCLC患者進行誘導化療或者誘導放化療，之后隨機進行手術或者非手術治療。結果顯示，進行手術的三聯治療模式對比非手術的兩聯治療模式有生存獲益（HR=0.87, 95%CI: 0.75-1.01, P=0.068），雖然沒有傳統意義上的統計學差異，但是通過對點估計值和可信區間的分析可推測，前者的總生存率相對獲益13%。

臨床共識認為，N2期NSCLC誘導治療后降期可考慮后續手術，但是若N2仍陽性，則認為手術沒有生存獲益。然而最近Massard等[25]發表的一篇綜述性文章認為，對于新輔助治療后持續N2的NSCLC，若能完全切除，手術仍不失為一種很好的治療選擇。文章通過對幾篇關于N2期NSCLC研究的介紹得到這一結論。Port等[26]在2005年最早研究手術對于新輔助治療后N2仍陽性的NSCLC的意義，52例手術患者中僅19例（36%）經新輔助治療后降期，所有手術患者5年生存率為23%，N2降期者為30%，N2仍陽性者為19%，多因素分析顯示，N2陽性并不是重要的預后因素（P=0.65）。2009年，來自Leuven的一項報道[27]，共85例患者新輔助治療后接受手術切除，認為新輔助治療后N2降期與否對生存獲益無明顯影響。Mansour等[28]發表的一項研究入組153例行全肺切除的患者，其中28例（18.3%）新輔助治療后N2陽性，32例（20.9%）N2降期，93例（60.8%）未接受新輔助治療，結果顯示，三組的5年生存率分別為32.2%，34.8%和12.4%，研究認為全肺切除手術可適用于新輔助治療后N2仍陽性的NSCLC。

因此對于可切除IIIa/N2期NSCLC，手術應當成為其綜合治療不可或缺的部分。值得注意的是，現實世界中，歐洲與北美地區對于此類患者的處理策略上又有些不同。北美學者偏愛術前誘導治療，常常將手術限定于誘導治療降期的N2患者，且全肺切除的比例偏低；而歐洲學者則更支持手術在綜合治療中的重要地位，更傾向于將手術放在各種治療手段之前，此外N2患者手術比例是北美地區的兩倍，且全肺切除比例也較高[29]。2010年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）成員單位進行了一項關于N2患者調查問卷，90.5%認為對于單站縱隔淋巴結轉移，小于3 cm，可考慮手術，而對于多站縱隔淋巴結轉移（3 cm以下），僅47.6%認為可考慮手術。

2.6 T3侵犯胸壁、T4侵犯縱隔結構或者氣管、肺上溝瘤（T3-4N0-1）的新輔助治療 這些特殊類型的肺癌并不常見，導致目前缺乏其相關的大型前瞻性研究或薈萃分析。對于可手術切除且無縱隔淋巴結轉移的肺上溝瘤（T3-4N0-1），NCCN指南推薦采用新輔助放化療聯合根治性手術的治療模式。Rusch等[30]開展的一項前瞻性多中心研究入組111例肺上溝瘤（N0-1）患者，其中80例（72.1%）為T3病變，31例為T4病變。所有患者術前接受2周期的同步放化療。治療有反應或者病變穩定者3到5周后接受手術治療（肺葉切除聯合受侵胸壁的整塊切除）。結果顯示，102例（92%）患者完成同步放化療，其中95例最終接受手術，76例（92%）為完全性切除，54例（65%）表現為術后病理完全緩解或殘留微小病變；所有接受手術的患者的2年生存率為55%，其中完全性切除者更是高達70%。研究的長期隨訪結果顯示，所有手術患者的5年生存率為44%，完全性切除者為54%，而且腫瘤復發主要發生在遠隔部位[31]。因此，術前同步放化療可提高肺上溝瘤的手術可切除率，改善患者的長期生存。

而對于腫瘤侵犯胸壁、氣管或縱隔的T3-4患者（N0-1），臨床判斷可完全性手術切除的病變，目前NCCN指南傾向于首選手術聯合輔助化療的治療模式，然而也有學者認為術前也可選擇新輔助化療或者新輔助同步放化療[32]。臨床上判斷不可切除的部分T4N0-1病變是否可采用新輔助治療聯合手術的治療策略存在較多爭議，尚無明確指南推薦。然而最新ESPATUE研究顯示，部分不可切除的T4N0-1病變經過誘導化療或放化療后，T分期明顯降期，轉變為可手術切除，且有明顯的長期生存獲益[33]。因此，對于這類患者在初始治療時應進行有效的多學科會診，以制定個體化的治療策略。

3 新輔助治療后手術面臨的挑戰

美國國家癌癥數據庫（National Cancer Data Base,NCDB）最新分析顯示，在多學科綜合治療的IIIa期NSCLC患者中，大約15%接受了新輔助放化療和手術[34]。

3.1 新輔助治療后手術風險問題 Brouchet等[35]研究新輔助化療對NSCLC患者術后并發癥的影響，回顧性地分析了2002年6月-2004年6月來自法國51個胸外科中心的3,888例肺癌手術患者的臨床資料，其中555例（14.3%）接受新輔助化療。研究采用Logistic回歸分析患者術前的臨床特征與主要的術后并發癥的關系，結果顯示術后住院死亡率為3.01%，多因素分析年齡（＞65歲）、性別（男性）、術前臨床評分（中高危）、手術方式（右全肺切除和聯合肺葉切除）是圍術期死亡的風險因素，但是對比新輔助化療與否，兩組間無統計學差異；共1,219例患者（31.4%）有至少一項術后并發癥，最常見的是肺不張（7.1%）、漏氣（6.8%）、肺炎（4.2%）、心律失常（3.4%）、出血（2.2%）、急性呼吸窘迫綜合征（1.8%）、喉返神經麻痹（1.7%）、瘺（1.1%），多因素分析顯示新輔助化療對術后并發癥率無顯著影響。

Glover等[36]發表一項回顧性研究，52例臨床證實N1或N2且新輔助治療后的NSCLC患者行機器人輔助肺葉切除術（robotic-assisted video thoracoscopiclobectomy,RAVTL），其中39例未接受術前治療，7例接受新輔助化療，以及6例接受新輔助放化療。結果發現，與單純手術相比，新輔助化療或者新輔助放化療并不增加病人的術中出血量、手術時間以及住院死亡率，并且各組圍術期總并發癥率沒有明顯差異。研究證實新輔助治療對比單純肺葉切除手術，并沒有增加患者的術中風險及術后并發癥。

Pless等[21]發現，新輔助放化療與單純新輔助化療在患者術后并發癥方面也沒有明顯區別，甚至是對于行全肺切除的患者（44例，占全部病例的23%）。另一項研究，Veronesi等[37]入組55例接受支氣管成型術的肺癌患者，其中27例（49%）接受新輔助治療（24例為化療，3例為放化療），28例（51%）未接受術前治療。結果顯示，兩組患者術后均無死亡，新輔助治療組有2例出現主要并發癥（7.4%），6例出現輕微并發癥（22%），而單純手術組有1例出現主要并發癥（3.6%），9例出現輕微并發癥（32%），兩組的主要及輕微并發癥率均無統計學差異。因此新輔助治療（化療或放療）后進行支氣管成形術也是安全可行的。

3.2 新輔助治療后的手術時機 目前關于NSCLC新輔助治療后手術時機的選擇的研究很少。Gao等[38]最近發表一項回顧性研究，嘗試探索新輔助放化療后至手術的不同時間間隔對總生存率的影響。研究收集了來自美國國家癌癥數據庫2004年-2012年間共1,623例IIIa期（T1-3N2）NSCLC患者的資料。依據誘導治療后至手術的時間間隔將患者分成4組（即0周-3周，3-6周，6-9周以及9-12周），各組所占比例分別是7.9%、50.5%、31.9%、9.6%。手術方式為全肺切除、肺葉切除或者亞肺葉切除術。多因素生存分析顯示時間間隔在6周之內時總生存率沒有顯著差異（P=0.107），但是當超過6周時，即6周-9周（P=0.043）和9周-12周（P=0.030）兩組的總生存率均顯著下降。而且進一步分析發現，接受全肺切除的患者的生存獲益明顯差于肺葉切除，盡管6周-9周和9周-12周兩組的患者接受全肺切除的比例明顯低于0周-3周的患者（14.3% vs 22.5%, P=0.026; 12.1% vs 22.5%,P=0.021），但最終生存并沒有顯示出優勢，提示時間間隔可能對各組生存率的影響更大。

研究結果為NSCLC新輔助治療后選擇手術的時機提供了一定的參考。但是，該研究為回顧性分析，不同手術間隔的分組亦為非隨機性，這可能導致潛在的選擇偏倚，而且研究并沒有提及各組患者的手術方式存在顯著差異的原因。這些因素都有可能影響最終結果的判斷。因此，我們期待更多的前瞻性非隨機對照研究來證實這一結果。

3.3 手術入路的問題：開放或者微創 臨床IIIa期病變采用微創手術治療缺乏前瞻性的隨機對照研究。傳統意義上認為的一些微創手術的相對禁忌癥，例如較大腫瘤，中心型腫瘤，侵犯鄰近結構或者淋巴結轉移，新輔助化放療后，已經在一些中心通過技術改進得以實現。

一項回顧性研究提出與微創手術相比，開放手術清掃的淋巴結數目更多。該研究分析了2008年-2012年間共129例行肺葉切除的cN0肺癌患者，其中69例（53.5%）接受開放手術，60例（46.5%）接受微創手術。結果顯示前者清掃的淋巴結數目顯著多于微創手術[(14.7±1.3) vs (9.9±0.8),P=0.003）]；開放手術組中，24.6%的患者術后病理升期為pN1或pN2，而微創組僅為10%（P=0.05）[39]。然而，Zhong等[40]認為兩者在清掃的淋巴結數目上沒有差別，研究共納入157例行肺葉切除的cN0期NSCLC患者，且術后病理證實為pN2，其中67例接受微創手術，90例接受放手術。結果顯示，兩種手術方式清掃的總淋巴結數目相似[(17.4±6.1) vs(18.1±7.2), P=0.78]，且縱隔淋巴結清掃數目也無差異[(11.7±5.6) vs (12.0±5.1), P=0.84]。

目前有多項非隨機對照研究回顧性地比較微創與開放手術對IIIa期患者長期生存率的影響。Yang等[41]共入組621例NSCLC患者，其中67例為IIIa期或更晚分期。13%患者最終接受微創手術，其余為開放手術。結果顯示，IIIa期行微創手術的5年生存率為22%，而開放手術為24%。因此，手術入路并不影響IIIa期NSCLC生存獲益。但該研究樣本較少，且屬于非隨機對照研究，證據可靠性欠佳。

在2015年的美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上，Woodard介紹他的中心傾向于在IIIa狀態下行開放手術。他們認為開放手術有利于徹底的淋巴結清掃，并提供最好的局部控制率。但微創手術也有其適應癥與價值[42]。

3.4 手術的切除范圍：全肺切除或者袖式肺葉切除

3.4.1 新輔助化療后全肺切除的現狀 新輔助治療是否增加全肺切除手術風險的問題在業內存在很大爭議。最早Fowler等[43]報道了一項回顧性研究，13例局部進展期NSCLC患者經新輔助放化療后接受肺葉切除或者全肺切除，結果顯示術后有6例肺葉切除無一例出現術后死亡，但7例全肺切除術后有3例死亡（43%），且全肺切除術后的并發癥率也高達62%。研究認為，新輔助治療明顯增加全肺切除術的術后并發癥率和死亡率，但因樣本量受限，結論欠缺說服力。日本學者Matsubara等[44]也得到相似結論，新輔助治療后行術后并發癥率和死亡率分別為63.2%和7.0%。

但有些學者得到相反的結論。2001年，Siegenthaler等[45]發現新輔助化療后的8例全肺切除無一例死亡，而28例單純全肺切除者有3例死亡，且前者術后并發癥率明顯低于單純手術（P=0.026）。另一項回顧性研究[46]，共納入298例行全肺切除的NSCLC患者，其中60例為新輔助化療組（20.1%），238例為單純手術組（79.9%）。結果顯示，新輔助化療組和單純手術組的術后30 d死亡率分別為6.7%和5.5%（P=0.458），術后90 d死亡率分別為11.7%和10.9%（P=0.512）；兩組術后并發癥率如膿胸（1.7% vs 2.1%,P=0.458），支氣管胸膜瘺（1.7% vs 5.5%, P=0.188），急性呼吸窘迫綜合征（3.3% vs 3.4%, P=0.675）均無統計學差異。相比于肺葉切除術而言，新輔助治療可能沒有增加全肺切除術的死亡風險和合并癥發生的風險。

2012年，一項系統綜述和薈萃分析納入27個研究[47]，分析比較新輔助治療后全肺切除術30 d及90 d死亡率和合并癥的發生情況。結果顯示，新輔助治療后行全肺切除術總體30 d及90 d死亡率分別為7%和12%，左全肺切除和右全肺切除的30 d死亡率分別為5%和11%，最主要的死因是肺部并發癥如支氣管胸膜瘺等。薈萃分析顯示，與左全肺切除相比，右全肺切除的30 d死亡率顯著升高（OR=1.97;95%CI: 1.11-3.49, P=0.02），同樣右全肺切除的90 d死亡率也顯著升高（OR=2.01; 95%CI: 1.09-3.72, P=0.03）；該研究顯示，新輔助治療后右全肺切除的死亡風險明顯高于左全肺切除，而且全肺切除術后30 d及90 d的死亡率差異（5%）明顯超出預期，提示術后30 d死亡率并不能完全反映出圍術期的死亡情況。因此在新輔助化療后如仍需行右全肺切除術應格外慎重。

3.4.2 肺切除術的替代方式——袖式切除術 對于部分中心型肺癌，為最大限度地保留殘余肺功能，新輔助治療后可采用袖式肺葉切除，從而避免行全肺切除。

有研究認為新輔助化療并沒有增加袖式肺葉切除術的并發癥率及死亡率[48]。Gonzalez等[49]同樣認為誘導化療或誘導放化療后袖式切除的圍術期死亡率和術后并發癥率都與非誘導治療組相似，并且前者并沒有帶來較多的吻合口并發癥。Storelli等[50]更是認為，新輔助治療后的袖式切除即使不進行吻合口包裹處理也是安全的。

關于長期療效，前述研究并沒有發現新輔助化療聯合袖式手術和直接袖式手術在長期生存方面的差異，兩組的中位生存期為43.1個月和33.5個月，差異無統計學意義。該研究還比較新輔助治療后袖式切除與全肺切除的生存差異，結果顯示，新輔助治療后袖式切除術5年生存率優于全肺切除（73.4% vs 33.3%, P=0.000,65）[48]。

由此看來，對于部分中心型肺癌，只要外科技術上能夠實現袖式吻合，新輔助治療后應首選袖式肺葉切除。與全肺切除術相比，它并不增加術后并發癥率和死亡率，且有較好的長期生存獲益和生活質量。

3.5 老年患者誘導治療后的手術問題 年齡被認為是非小細胞肺癌術后并發癥率和死亡率的一個重要危險因子[51,52]。隨著世界人口老齡化的加速，臨床實踐中會遇到越來越多的高齡肺癌患者。對待此類患者，特別是可耐受誘導治療的高齡肺癌患者，外科醫師需要面臨后續手術帶來的相關問題。2016年，一項回顧性研究分析了高齡（≥70歲）對新輔助治療后NSCLC患者的圍術期并發癥和長期生存的影響。研究共入組317例患者，年齡大于或等于70歲的為53例（中位年齡為74歲），45%進行誘導化放療，最終均接受肺葉或全肺切除術。結果顯示，高齡組（≥70歲）與低齡組（＜70歲）術后30天死亡率相似，分別為6%和5%，兩者術后的并發癥率亦無明顯區別（57% vs 49%, P=0.30），并且兩者中位總生存率也無統計學差異[53]。

Marquez-Medina等[54]也得到相似的結論，研究共入組108例患者，高齡組（≥70歲）與低齡組（＜70歲）分別為44例和64例，其中50例患者經新輔助治療后接受手術（全肺切除、肺葉或亞肺葉切除）。結果顯示，低齡組與高齡組總生存率、無病生存率方面無明顯差異。

因此，對于經過詳細術前篩查評估的高齡患者，新輔助治療后行肺葉或全肺切除術是安全可行的。

4 小結

近年的臨床研究肯定了新輔助化療或新輔助放、化療在可切除NSCLC綜合治療中的重要地位。NSCLC新輔助治療的對象主要是局部進展期病變，特別是臨床IIIa/N2期患者；對臨床I期和II期患者的治療作用，新輔助治療尚需積累更多的數據供臨床決策。