再議新形勢下中藥創新藥物的發現與研發思路＊

姜勇，李軍，屠鵬飛,＊＊

再議新形勢下中藥創新藥物的發現與研發思路＊

姜勇1，李軍2，屠鵬飛1,2＊＊

（1.北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室北京100191；2.北京中醫藥大學中藥學院中藥現代研究中心北京100029）

本文根據近年來中國藥監管理和審評部門對中藥創新藥物的認識和審批要求的變化，結合生命科學的快速發展，歸納并提出中藥創新藥物發現的5種途徑：中藥有效成分及其創新藥物的發現、中藥有效部位新藥及其復方制劑的發現、基于經典名方的創新藥物的發現、基于臨床有效方劑的創新藥物的發現和基于名優中成藥的創新藥物發現，并對以上途徑的研究思路進行詳細闡述；對中藥創新藥物的藥學研究，包括生產工藝、化學成分、質量研究、質量標準、穩定性等研究內容提出一些新的思路，以供業內人士參考和批評指正。

中藥創新藥物有效成分新藥有效部位新藥經典名方研究思路藥學研究

中醫藥為中華民族數千年來與疾病斗爭的智慧結晶，具有豐富的臨床實踐經驗和完整的理論體系，是世界傳統醫藥中最璀璨的一顆明珠。隨著《中華人民共和國中醫藥法》的頒布與實施，中醫藥將迎來前所未有的發展機遇。在中醫藥理論指導下組方或以中藥為資源發現和研發創新藥物，一直是中國新藥創制的重要途徑，中國原創并得到國際認可的創新藥物如青蒿素、石杉堿甲、丁苯酞等都來源于中藥。中國自1985年實施《藥品管理法》至今已有30多年，批準上市了一大批確有療效、安全性高的中藥創新藥物，產生了一批中成藥大品種，為臨床用藥和產業發展做出了巨大貢獻。但隨著經濟和科技的不斷發展，以及人民健康需求的不斷提升，中國對中藥新藥的注冊要求也在不斷提升，特別是國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心最近提出“以臨床價值為導向的藥物創新”的理念和實施藥物臨床優效性評價，一方面將藥物回歸到治療疾病的本質，另一方面，也給中藥新藥的研發提出了新的要求和挑戰。同時，近20年來生命科學的飛速發展，很多疾病的發病機制和相關基因都逐漸得到闡明，為藥物的發現提供了一批新的靶點和篩選模型。因此，中藥創新藥物的發現和研發也將發生重大的改變。為了促進中國中藥創新藥物的發展，我們曾于2015年撰文對新形勢下中藥創新藥物的發現與研發進行了討論[1]，隨著近2年相關形勢和政策的變化，本文再次對中藥創新藥物的發現和研發思路進行討論，并重點對新形勢下中藥創新藥物的藥學研究提出我們的研究思路，以供業內人士參考和批評指正。

1 新形勢下中藥創新藥物發現的途徑與思路

1.1 中藥創新藥物發現途徑

根據國家食品藥品監督管理總局頒布的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）和《中藥注冊管理補充規定》（國食藥監注[2008]3號）以及此后發布的中藥新藥注冊相關的文件規定，中藥新藥發現的途徑可以歸納為5個途徑（圖1）：中藥有效成分及其創新藥物、中藥有效部位及其復方制劑、基于經典名方的創新藥物、基于臨床有效方劑的創新藥物、基于名優中成藥的創新藥物。

1.2 中藥創新藥物發現思路

根據各類中藥創新藥物的來源、特點和發現過程，下面對各類中藥創新藥物的發現過程及其研究思路進行詳述。

1.2.1 中藥有效成分及其創新藥物的發現

中藥有效成分新藥系指對中藥（包括文獻古籍記載的單味中藥及其復方、民族民間藥物、臨床名方和名優中成藥）進行系統的活性成分研究，發現具有臨床使用價值的活性化合物，再進行系統的藥效、藥代、安全性和臨床評價，研發而成的單體化合物新藥。根據法規規定，單體化合物的含量必須大于90%。其研究過程一般是收集樣品后，根據傳統使用方法結合其所含化學成分的性質，選擇合適的溶劑進行提取，得到提取物，采用整體動物模型或體外活性篩選進行藥效或活性評價（以整體動物試驗為主）。確證具有確切的藥效作用或生物活性后，再在活性追蹤下（以體外活性篩選為主），結合LC-MS和NMR等高效化學成分分析，對活性成分進行追蹤分離和結構鑒定，發現活性成分。采用整體動物試驗，對活性成分進行藥效確證和藥代動力學、安全性初步評價，確定活性成分是否具有臨床使用價值和開發前景。對于具有臨床使用價值和開發前景的有效成分，按照中藥有效成分新藥的有關要求進行系統的藥學、藥理毒理和臨床研究，將其研發成為有效成分創新藥物。

中藥活性成分研究發現的多數活性化合物盡管具有確切的藥效作用，但由于藥效作用不夠強，或藥代、安全性等方面存在的問題，沒有臨床應用價值，不能直接開發成為新藥，這類化合物被稱為“活性先導化合物”。對于活性先導化合物，我們應對其進行結構改造和構效關系研究，根據構效關系研究結果，設計并合成出藥效強、藥代行為好、安全性高的理想化合物，再將其研發成為新藥。目前臨床一線使用的小分子藥物，近30%都是以天然活性化合物為先導結構，通過結構優化得到的藥物，因此，這一途徑是原創藥物發現的重要途徑。另外，有些活性化合物，其本身藥效不強，甚至沒有藥效作用，或藥代行為不理想，但其代謝產物可能藥效作用很強或藥代行為很好，對這類化合物可以進行體內代謝研究，對代謝產物進行活性篩選，發現具有臨床使用價值的代謝產物，再將其研發成為新藥。這兩類新藥在法規上都屬于“化學藥”，但他們本質上都是來源于中藥的創新藥物。中藥有效成分及其創新藥物發現思路見圖2。

圖1 中藥創新藥物發現途徑

由于中藥所含成分非常復雜，每種藥材所含成分都在數百種，甚至上千種，中藥復方的成分就更加復雜；多數活性成分含量很低，數十公斤甚至上百公斤原料最后分離得到的微量化合物往往只有幾十毫克、幾毫克，甚至微克級。因此，中藥活性成分或有效成分的發現，當前急需解決兩個方面主要關鍵技術：中藥微量成分的快速識別與高效分離技術、微量天然產物活性高效篩選技術。當前快速發展的LC-MS和NMR等分析技術，給中藥微量成分的快速分析、識別和鑒定提供了有效的方法；快速發展的色譜技術和色譜填料，尤其是多維色譜技術，有效提升了中藥微量成分的分離和制備效率。但是，如何高效去除常量成分，發現和分離微量成分，仍然制約著中藥微量成分的快速識別和高效分離；同時，針對中藥性質差別很大的各類成分的色譜填料仍然缺乏，如強極性和水溶性成分、生物堿類成分等，仍然缺乏高效的分離填料，即使中等極性的成分，當前色譜填料的分離效率仍需進一步提升。中藥成分的活性篩選，當前主要采用細胞水平和靶酶水平的高通量篩選，由于中藥成分的微量性，一方面不能進行廣泛的活性篩選，另一方面，發現體外具有活性的成分，無法進行體內活性確證，導致大部分中藥成分只能停留在體外簡單的活性篩選水平，造成大量的資源浪費。因此，建立適合于微量天然產物的活性高效篩選技術，特別是能夠代替整體動物試驗的微量成分藥效確證技術，是中藥和天然產物活性成分發現的關鍵。當前快速發展的微流控芯片技術，具有化合物用量少、高通量、高內涵、速度快等特點，尤其是通過多種細胞的立體培養能夠仿真動物各種器官，已顯示出微量天然產物活性篩選的優勢，但這項技術目前仍然處于起步階段，尚需進一步的提高與完善。

圖2 中藥有效成分及其創新藥物發現思路

盡管中藥有長期的臨床實踐基礎，與天然產物相比，發現有效成分的幾率大大提升，但對于中藥有效成分的發現，仍然需要進行大規模的篩選，因此，規模化的中藥成分和天然產物庫構建，也是中藥活性成分發現的關鍵。國際上大型制藥企業都有數量數十萬、上百萬的化合物庫，一旦有新模型、新靶點，就能夠很快從庫里篩選出活性成分，而中國的制藥企業基本不重視化合物庫的建立，各個研究單位也只有數量非常有限的化合物，嚴重制約了中國原創藥物的發現。根據中國當前的實際情況，應該從國家層面建立化合物庫，這樣才能切實解決化合物的來源問題。

生物活性篩選是活性化合物或創新藥物發現的眼睛，種類豐富的生物活性篩選體系和規范化篩選平臺是原創藥物發現的最重要技術體系。國際上大型制藥企業都建立了完善的藥物篩選平臺，美國NIH也專門建立了服務于全球的藥物篩選平臺。而中國制藥企業極少有建立藥物篩選體系的，一些科研單位或實驗室盡管建立了生物活性篩選體系，但由于缺乏實力和人才隊伍，其篩選模型很少，篩選工作很不規范，篩選結果可靠性差。因此，根據中國目前的實際情況，國家應該發揮舉國體制的優勢，與前述的“國家化合物庫”一起，統一建立“國家藥物篩選中心”，為全國提供篩選服務，這樣既節約篩選成本，又能提高篩選效率和篩選質量。近20年來，中國的化學和生物學研究水平提升很快，如果國家能夠集中全國的優勢資源，建立“國家化合物庫和篩選中心”，靜下心來進行腳踏實地的大規模篩選，而不是做文章，相信中國的原創藥物就會源源不斷地產出。

1.2.2 中藥有效部位新藥及其復方制劑的發現

中藥有效部位是指對單味中藥或中藥復方提取物進行活性篩選，發現某一部位或某類成分、或數類成分的組合具有明顯的藥效作用，經整體動物藥效評價和初步安全性評價，確定具有臨床使用價值和開發前景，再按照新藥研發的技術要求研發而成的創新藥物，如丹參總酚酸、三七總皂苷、蓯蓉總苷、龍血竭酚類提取物等。中藥有效部位的復方制劑是指根據中醫藥配伍理論合理組方，結合現代藥理試驗的配伍篩選得到的有效部位復方制劑。

中藥有效部位仍然是某類或某幾類成分的混合物，具備中藥特有的多成分、多靶點作用特點，只是除去了無效或低效成分，使中藥療效更強、作用更加專一，尤其是根據中醫藥理論進行組方的中藥有效部位的復方制劑，既體現中藥復方配伍的特點，又體現中藥現代化優勢，是中藥創新藥物發現的重要方向。中藥有效部位新藥及其復方制劑發現思路見圖3。

中藥有效部位新藥的發現和研發，關鍵在于有效部位的篩選和確認，也就是“立題的依據”。以前申報的很多有效部位新藥，其有效部位的確認多數來源于文獻，或該中藥主要含什么成分，就分離什么成分，未進行系統的有效部位篩選，在“立題依據”中不能提供有效部位確認的研究資料，導致新藥申報失敗。因此，對于有效部位新藥，必須進行系統的有效部位篩選和確認。最簡單的辦法是將有效部位和認為的無效部位進行藥效比較，確認除去的無效部位確實沒有藥效或沒有明顯的藥效。另外，以前對于有效部位的新藥，對有效部位的含量是有要求的，在新藥審評中，要求有效部位提取物中結構明確的成分含量達到50%以上，這也是導致一些有效部位新藥申報失敗的重要因素。但國家食品藥品監督管理總局正在修訂的有關中藥新藥注冊管理辦法有可能不再要求單味中藥研發的新藥，其結構明確成分的含量一定要大于50%，這將給單味中藥新藥的研發提供廣闊的前景，也避免以前為了提高幾個百分點的含量，而增加了多步復雜的純化工藝，提高了生產成本和原料消耗。

對于有效部位的復方制劑，要求處方中各單味藥的有效部位都必須進行制備工藝、質量標準、穩定性等藥學研究，這樣導致不同復方制劑處方中用到的同一單味藥，在每個有效部位復方制劑申報中都必須進行相關的藥學研究，造成大量的重復工作和人力、物力的浪費。為此，建議國家立項組織對常用中藥的有效部位進行研究，建立常用中藥有效部位的制備工藝和質量標準，并收入《中國藥典》，這樣就可以直接利用有效部位的提取物進行組方。如果我們能夠將200種常用中藥有效部位提取物收入藥典，采用這些有效成分含量高、化學成分基本明確、質量易于控制的有效部位提取物直接進行組方，這將大大提升中國中藥新藥的研發水平、制劑水平和質量控制水平。

1.2.3 基于經典名方的創新藥物的發現與研發

圖3 中藥有效部位新藥及其復方制劑發現思路

中醫藥具有數千年臨床使用歷史，我們的祖先在與疾病斗爭的過程中，形成了數以萬計的臨床方劑，僅《普濟方》就收載了六萬余首方劑，為中藥創新藥物的研發提供了豐富的資源。從中藥經古方中篩選有效方劑進行開發，長期以來一直是新藥研發的重要方向。但由于時代的變遷、人類基本體質、生存環境和飲食結構的變化，以及疾病本身的變化，古代的方劑不一定完全適合于現代疾病的治療，因此，利用經古方進行新藥研發，必須對處方進行篩選，選擇針對中醫藥優勢病種、目前臨床仍大量使用的處方，必要時根據病證狀況，對原方進行加減化裁。

為了促進中醫藥的繼承與創新，更好地發揮中醫藥在健康事業和產業發展中的作用，《中藥注冊管理補充規定》（國食藥監注[2008]3號）將中藥經古方的開發分為二類，一類是符合“處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；處方中藥味均有法定標準；生產工藝與傳統工藝基本一致；給藥途徑與古代醫籍記載一致，日用飲片量與古代醫籍記載相當；功能主治與古代醫籍記載一致；適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。”等六條規定的清朝以前的處方，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產。不需要進行藥效學和臨床試驗，但其處方目錄由國家中醫藥管理局統一制定。2017年7月1日開始實施的《中華人民共和國中醫藥法》也對相應的內容進行了規定，可見國家對中醫藥事業的重視。第二類是按照正常的中藥復方制劑要求進行研發的新藥。由于第一類屬于特殊情況，本文不作討論。本文僅對第二類來源于經典名方的中藥新藥的研發思路進行討論，總體研究思路見圖4。

圖4 基于經典名方的創新藥物的發現與研發思路

圖5 基于名優中成藥的創新藥物發現與研發思路

對于來源于經典名方的中藥新藥的研發，可以按照一般中藥復方制劑新藥研發的有關要求進行研發。但我們認為既然是經典名方，好事就應該做好，一步到位，避免上市后又進行二次研究、二次開發，結果想提升也沒法提升，就像現在的“名優中成藥二次開發”，只能在不改變工藝的前提下做簡單的修補和提升。因此，提出中藥經典名方研發“基于六類，高于六類”的研究思路，即，首先對經典名方進行系統的基礎研究，闡明其物質基礎、體內過程和作用機制，在此基礎上，提取處方中的有效物質，將其研制成為工藝和劑型先進、服用劑量小、療效確切、安全性高、物質基礎明確、作用機理清楚、質量穩定可控的現代中藥。

1.2.4 基于臨床有效方劑的創新藥物的發現與研發

中藥不同于化學藥，很多中藥是在臨床通過湯劑直接應用過程中發現其療效的。中國有大量的中醫臨床醫院和診所，他們在長期臨床實踐中積累了豐富的有效方劑，包括大量處方固定的醫院制劑，為中藥新藥的研發提供一大批療效確切的臨床方劑。因此，基于臨床有效方劑的創新藥物研發一直是中藥新藥研發的主要方向之一，清開靈注射液、復方丹參系列、尪痹系列、腦心通膠囊、通心絡膠囊等一大批名優中成藥均來源于臨床方劑。對于臨床有效方劑的新藥研發，按照中藥復方制劑新藥研發的一般要求進行規范化研發就可以，大家都非常熟悉，在此不再詳述。但對于這類方劑的篩選和研發，必須注意二點：①處方藥味不能太多，主治病證應明確；②應該提供一定數量的規范化的臨床試驗數據，為立題依據提供有力的支撐。

1.2.5 基于名優中成藥的創新藥物發現與研發

名優中成藥為臨床長期使用確有療效、安全性高、已具有較大的知名度和市場份額的中成藥，對名優中成藥進行系統的藥效物質、體內代謝、藥理作用與作用機理研究，闡明其主要藥效物質和作用機理，再采用現代提取純化技術，提取其有效部位或有效組分，將其研制成為工藝和劑型先進、服用劑量小、療效確切、安全性高、藥效物質明確、作用機理清楚、質量穩定可控的現代中藥。基于名優中成藥的創新藥物發現與研發，具有療效確切、研發風險小、市場容易開拓等優勢，是中藥新藥創制的一個新的方向，其發現與研發思路見圖5。

2 新形勢下中藥創新藥物藥學研究思路

新藥藥學研究主要包括生產工藝研究、化學成分研究、質量研究、質量標準研究和穩定性研究等內容。新藥的藥學研究不同于其他研究，如藥理毒理研究、臨床研究，治療相同疾病的不同新藥，其研究（實驗）方法、檢測指標基本相同，容易對這些研究進行規范，制定規范的技術指導原則，而且新藥批準上市后，這些研究內容不再有人去重復。而藥學研究則完全不同，不僅每個新藥的研究內容和檢測指標不同，而且新藥批準上市后，企業只要生產，生產工藝必須天天重復；質量標準也必須用于每批產品的檢驗，且新藥銷到什么地方，什么地方的藥品檢驗機構也都要檢驗；穩定性研究是考察藥品包裝和貯藏條件、確定藥品有效期的依據，其研究結果也會影響藥品的整個生命。因此，藥學研究不能僅僅考慮新藥是否能夠獲得批準，更要考慮新藥上市后生產工藝的工業化、規模化和生產成本，質量標準的重現性和可控性，藥品包裝、貯藏條件和有效期制定的合理性。以前多數新藥研究沒有考慮這些問題，想著盡快完成研究資料、批準上市，造成很多新藥批準后無法進行正常生產，質量標準也難以達到。大部分新藥標準轉正時，都提出修改工藝和質量標準，有些新藥盡管沒有提出，實際上生產工藝也發生了改變。隨著CFDA對藥品生產GMP檢查越來越嚴，今后這些藥品將面臨著無法生產的艱難局面。因此，今后研發新藥，必須認清形勢、改變思路，在新藥批準上市前完善生產工藝和質量標準，制定合理的有效期，實現注冊的新藥能夠順利生產銷售。

2.1 中藥新藥生產工藝研究

中藥新藥生產工藝包括原料前處理、提取、純化、濃縮、干燥、制劑處方及其成型、包裝等過程。生產工藝研究的目的是在保障目標提取物和制劑質量的前提下，建立一套工藝過程相對簡單、生產成本相對較低、能夠實現工業化生產的穩定的工藝。作為藥品，建立的生產工藝應該滿足三大要求：①工藝能夠實現工業化大生產；②能夠實現終產品的質量一致性；③合理的生產成本。因此，我們將新藥的生產工藝研究分為三個階段。

第一階段：生產工藝的初步建立階段。在實驗室，對原料的前處理、提取、純化、濃縮、干燥、制劑處方和制劑成型工藝進行研究，中藥復方制劑以各單味藥主要成分含量和指紋圖譜為考察指標，中藥有效部位制劑以有效部位中主要成分含量和指紋圖譜為考察指標，有效成分新藥以有效成分含量為考察指標，重點考察不同工藝條件下各成分的提取率、轉移率和指紋圖譜的變化狀況，優化生產工藝參數，明確工藝過程中主要成分的轉移和質量傳遞情況，明確主要影響因素和關鍵的質量控制點，初步建立生產工藝。

第二階段：中試與生產工藝建立階段。在初步建立實驗室水平的生產工藝的基礎上，進行多批的中試生產，根據中試生產的設備和條件，以主要成分含量測定結合指紋圖譜檢測，對工藝參數進行調整，進一步明確生產過程中主要成分和質量傳遞情況以及主要影響因素，建立生產工藝。連續生產三批樣品，供藥效學、毒理學和質量標準研究。值得注意的是，中試生產所用的設備和生產條件與實驗室完全不同，其工藝參數必然會發生明顯的變化，應該根據中試生產的實際情況調整工藝參數。以往藥品審評中過分強調中試與實驗室工藝參數的一致性，導致很多新藥申報的工藝參數造假。

第三階段：大生產與工藝完善階段。在申報臨床的過程中，或批準臨床后，必須進行大生產，根據企業工業化生產設備和生產條件，進行多批生產試驗，以主要成分含量測定結合指紋圖譜檢測，明確工業化生產過程中主要成分和質量傳遞情況以及主要影響因素，最終確定工業化生產工藝參數，明確質量控制關鍵環節和控制指標，建立工業化生產工藝。連續生產三批樣品，供臨床研究。

在生產工藝研究和工藝完善中需要注意以下問題：

（1）目前工藝研究常采用正交試驗或均衡設計等方法進行工藝過程中影響因素和水平的考察，這無疑是更加科學、全面的考察方法，但這些方法是告訴我們哪些因素發揮主要作用，各因素在水平上的變化趨勢，而不是直接選取最大值,否則正交試驗和均衡設計就失去意義。因此，我們還要根據變化趨勢設計多個水平進行進一步的驗證，同時結合經濟學評價，最終確定工藝參數。不能為了僅僅提高幾個百分點的提取率或含量，而大大提高生產成本，或浪費大量溶劑、能源。

（2）中藥復方傳統多數采用混合提取或共煎，主要原因是大家認為共煎與單煎提取出來的成分不同，且共煎可能會發生化學反應。20多年的研究表明，共煎與單煎相比，確實對提取的成分有影響，但主要是互溶作用對有些成分增加了溶解度。只有少數酸性、堿性成分，如小檗堿與甘草酸，能夠發生化學反應，但這些簡單的反應，口服后在胃酸環境下，很容易游離出來。這些互溶作用通過提取溶劑、提取方法的選擇完全可以解決這些問題。而對于工業化大生產，單獨提取，不管從提取效益、后續的精制純化和提取過程控制，都比混合提取或共煎更加容易控制，因此，我們建議中藥復方的提取盡可能采取單獨提取。

（3）作為藥品，制備工藝研究和工藝過程控制的目的是將質量不一致原料生產出質量一致的產品。為此，我們必須采取一些工藝措施，實現終產品的質量一致性。實現質量一致，首先必須對原料的質量進行控制，固定基源、固定產地、固定采收加工方法，必要時對原料進行調配投料；然后對生產過程各項工藝參數進行嚴格的控制；最后，采用提取物調配投料。因此，對于中藥復方新藥，其處方組成最好是提取物，而不是飲片。現在藥品審評中心已明確表示可以采用提取物組方。

（4）長期以來，中藥制劑研究和制劑水平一直非常落后，申報的大部分中藥新藥的制劑研究，基本上是只有成型研究，沒有制劑學研究，導致很多中成藥的療效不能很好地發揮。因此，我們必須重視中藥新藥的制劑學研究，固體制劑研究過程中，應該考察溶出度，必要時考察生物利用度。目前分析技術的發展，已經為復雜體系的溶出度研究和生物利用度研究提供了有效的方法。

2.2 中藥新藥的化學成分研究

長期以來，中藥新藥的化學成分研究一直未能引起重視，除有效成分新藥和部分有效部位新藥外，大部分新藥都沒有開展化學成分研究，而此項內容僅僅根據文獻報道的單味藥材中的化學成分進行綜述，與新藥終產品實際上含有的成分可能完全不同。因此，現有的化學成分研究資料幾乎形同虛設。

在科學技術如此發達的今天，我們研制的新藥仍然對其物質基礎幾乎所知甚少，這無論如何是說不過去的。因此，建議新藥研究過程中，應該對制劑成型前的提取物進行化學成分研究，闡明其主要化學成分，最起碼也采用LC-MS方法對其進行化學成分分析，為后期質量標準的建立、藥代動力學研究和作用機制研究奠定物質基礎。

2.3 中藥新藥的質量研究

中藥質量研究包括單味藥和復方制劑的質量相關的分析研究及其文獻資料的綜述。長期以來，此項內容基本上都是文獻資料的綜述，很少進行研究。隨著中藥質量控制水平和標準的提升，全面開展中藥新藥的質量分析研究，在此基礎上，建立科學、合理、可控的質量標準是中藥發展的必然趨勢，因此，中藥新藥的質量研究將會逐步得到重視。作為新形勢下高水平的新藥，應該開展系統的質量研究，包括處方藥味中每味藥的定性鑒別和主要成分的含量測定，指紋圖譜檢測，重金屬及有害元素、農殘、真菌毒素、有機溶劑殘留（如果生產工藝中涉及有機溶劑）、原料本身含有的有毒有害成分等的檢測，這些研究將為標準的制定提供科學依據。

2.4 中藥新藥的質量標準研究

目前中成藥質量標準內容包括性狀、鑒別、檢查、指紋圖譜（僅注射劑要求）、含量測定等。對于復方中成藥，其鑒別一般僅為處方藥味的1/3以下，還有2/3以上的藥味沒有鑒別；含量測定也僅有針對1-2味藥的少數指標，大部分藥味的質量不能得到控制。這樣的質量標準能夠控制的水平很低，遠遠達不到有效控制藥品質量的目標，也與現代科技發展不相適應。

為了有效控制藥品質量，建議對處方藥味中的每味藥進行鑒別研究，條件成熟的盡可能收入標準，保證人民能夠“吃真藥”的起碼要求。對處方中主要藥味進行含量測定研究，盡可能建立多成分含量測定。自1998年國家藥監局提出中藥注射劑建立指紋圖譜檢測標準，并于2000年發布《中藥注射劑指紋圖譜研究技術指導原則（試行）》以來，已經有近20年的時間，長期的研究和實踐表明，指紋圖譜對于中藥質量控制確實非常有效，而且現代先進的色譜儀器，也使指紋圖譜檢測變得簡單易行，因此，建議推廣指紋圖譜在中藥新藥質量標準中的應用，實現多成分含量測定加指紋圖譜整體質量控制的目標，逐步實現人民“吃好藥”的目標，同時也能通過標準有效地保護藥品的知識產權。

與中藥生產工藝研究相配合，中藥新藥質量標準研究可以分為二個階段。第一階段為標準的建立階段，按照中成藥質量標準的要求建立新藥質量標準，包括性狀、鑒別、檢查、指紋圖譜、含量測定等內容，申報臨床。第二階段為標準的完善階段，臨床期間，一方面繼續對標準的檢測方法和檢測指標進行補充和完善，同時根據多批大生產的成品數據，對標準中的各項指標進行進一步完善，包括檢查和含量測定中的限幅度、指紋圖譜的相似度等指標，使制定的標準既能有效控制藥品質量，也能切實可行，避免出現新藥上市后馬上又提出修訂標準的不良現象。

2.5 中藥新藥的穩定性研究

新藥穩定性研究是考察藥品包裝、貯藏條件和制定有效期的一項工作，對藥品的上市非常重要。由于中國地域廣闊，氣候條件相差很大，藥品穩定性研究除了按照技術指導原則進行研究外，應重點考察溫度和濕度對藥品穩定性的影響，并重點以多成分含量測定和指紋圖譜為考察指標進行考察，深入了解溫度和濕度對藥品內在成分的影響，為藥品包裝、貯藏條件和有效期的制定提供科學依據。

參考文獻

1屠鵬飛,姜勇,郭曉宇.新形勢下中藥創新藥物的發現與研發.中國中藥雜志,2015,40(17):3423-3428.

ResearchApproaches on Discovery R&D of Innovative Drug of Chinese Materia Medica under New Situations

Jiang Yong1,Li Jun2,Tu Pengfei1,2
(1.State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs,School of Pharmaceutical Sciences, Peking University,Beijing 100191,China;2.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, School of Chinese Materia Medica,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

In recent years,with the rapid development of life sciences,changes on the understanding and requirements for innovative drugs of Chinese materia medica(CMM)from the drug approval authorities have been made.In this paper, the discovery,research and development(R&D)approaches for innovative drugs of CMM under new situations were summarized and introduced in details from five aspects as follows.The discovery of innovative drugs from active components of CMMs,active fractions of CMMs and their compound preparations,famous classic prescription,clinically effective prescriptions as well as the famous Chinese patent drugs.This paper puts forward some new ideas for the pharmaceutical researches of innovative drugs of CMM,including the production process,chemical components,quality study,quality standard and stability.This paper provided references for the discovery,R&D of CMM.

Innovative drug of Chinese materia medica,new drug of active component,new drug of effective fraction, famous classic prescription,research approach,pharmaceutical research

10.11842/wst.2017.06.002

R2-03

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：王晶）

2017-03-20

修回日期：2017-05-20

＊科學技術部國家“重大新藥創制”科技重大專項(2017ZX09101003-008-003)；天然藥物活性組份的快速發現技術-基于分子生物色譜和仿生微流控芯片的天然活性組分的發現技術,負責人:屠鵬飛。

＊＊通訊作者：屠鵬飛，本刊編委，教授，博士生導師，主要研究方向：天然藥物活性成分與新藥研究，中藥質量分析。