中藥新藥研發(fā)及評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)
——關(guān)于中藥工藝研究＊

馮怡

中藥新藥研發(fā)及評價(jià)關(guān)鍵技術(shù)
——關(guān)于中藥工藝研究＊

馮怡＊＊

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心上海201203）

中藥復(fù)方制劑處方組成復(fù)雜，臨床用途各異。在中藥復(fù)方新藥開發(fā)過程中，應(yīng)遵循臨床應(yīng)用歷史，關(guān)注影響制劑品質(zhì)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，合理選擇評價(jià)指標(biāo)優(yōu)化工藝參數(shù)，從而達(dá)到改善成型工藝，提高制劑產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

中藥復(fù)方中藥新藥評價(jià)工藝研究

1 工藝研究的評價(jià)技術(shù)

關(guān)于工藝評價(jià)技術(shù)的基本思路，評價(jià)一個(gè)工藝是否合理，可以用化學(xué)、物理、生物等方法。

ICH Q8（R2）藥物開發(fā)指導(dǎo)原則是指藥物研發(fā)體系的構(gòu)建，包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性、風(fēng)險(xiǎn)評估、設(shè)計(jì)空間、控制策略和持續(xù)改進(jìn)。其中，關(guān)鍵質(zhì)量屬性是指在研發(fā)階段應(yīng)該充分明確影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素究竟有哪些，并且評價(jià)技術(shù)必須和這些質(zhì)量屬性密切相關(guān)[1]。對于中藥復(fù)方來說，其所含與臨床療效有關(guān)的組成并不清楚。因此，在盡可能采用與原臨床一致的藥材前處理方法的前提下，著重關(guān)注提取液的指標(biāo)性或指示性化學(xué)屬性隨提取工藝的變化情況，而成型工藝部分應(yīng)關(guān)注浸膏或干浸膏的物理屬性對后續(xù)工藝及其產(chǎn)品質(zhì)量的影響。生物學(xué)屬性需要結(jié)合具體情況，采用切實(shí)可行的方法適當(dāng)考慮采用[2]。

目前關(guān)于工藝評價(jià)指標(biāo)有效成分提取率、轉(zhuǎn)移率、出膏率等理化指標(biāo)，通過正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)、等實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法對單味藥及中藥復(fù)方提取工藝濃縮工藝進(jìn)行優(yōu)化和選擇，或者結(jié)合相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)工藝研究。

1.1 采用多指標(biāo)成分作為工藝評價(jià)方法

中藥復(fù)方組成復(fù)雜，已知的指標(biāo)性成分（或有效成分）的理化性質(zhì)不盡相同，在同一個(gè)提取條件下，各成分的轉(zhuǎn)移率肯定不一致。所以，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)顧此失彼的情況。

例如，同時(shí)含有川芎、赤芍和女貞子的一個(gè)中藥復(fù)方，分別選取3味藥材中的指標(biāo)成分阿魏酸、芍藥苷和特女貞苷評價(jià)其提取工藝的合理性，比較第二煎和第三煎的轉(zhuǎn)移率。結(jié)果顯示，第三煎的特女貞苷轉(zhuǎn)移率與第二煎時(shí)相同，而第三煎中的芍藥苷轉(zhuǎn)移率則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于第二煎；煎煮時(shí)間越長，阿魏酸的轉(zhuǎn)移率顯著提高，芍藥苷的轉(zhuǎn)移率基本不變，而特女貞苷的轉(zhuǎn)移率反而下降[2]。這種情況下，就會(huì)給工藝參數(shù)的判斷造成困惑。因此，在優(yōu)選工藝參數(shù)時(shí)，指標(biāo)性成分不一定越多越好，還需要考慮所選指標(biāo)成分的化學(xué)性質(zhì)。我們認(rèn)為，水煎煮工藝不一定要追求所謂最佳工藝參數(shù)，事實(shí)上，所謂正交設(shè)計(jì)，在一般所選的參數(shù)情況，很難比較出顯著性的差異。

圖1 羥基紅花黃色素A（左）和丹酚酸B（右）隨溫度變化曲線

1.2 關(guān)注受工藝過程影響的指示性成分

在研究工藝的過程中不僅僅需要考慮指標(biāo)性成分的提取率，也應(yīng)該需要關(guān)注這些成分在加熱過程中的穩(wěn)定性即轉(zhuǎn)移率。通常，中藥提取液在濃縮干燥工藝中往往受熱時(shí)間較長，一些不耐熱的成分可能在濃縮干燥過程中發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而損失。因此，應(yīng)該關(guān)注熱不穩(wěn)定性成分（指示性成分）在工藝過程中的變化情況，并作為工藝參數(shù)選擇時(shí)的主要依據(jù)，將參數(shù)設(shè)定在指示性成分變化不大的范圍內(nèi)，即將風(fēng)險(xiǎn)控制在最小范圍內(nèi)，而不應(yīng)該只考察那些與溫度關(guān)系不大的指標(biāo)性成分。

以紅花中的羥基紅花黃色素A和丹參中的丹酚酸B為指示性成分，研究了其指示某中藥顆粒濃縮工藝的合理性工藝參數(shù)范圍嗎，如圖1所示。結(jié)果顯示：減壓下，水浴溫度低于70℃濃縮時(shí)，羥基紅花黃色素A的含量下降趨勢較緩，溫度超過80℃，則成分顯著下降；丹酚酸B在濃縮過程中的損失與溫度相關(guān)性不大，成分在各溫度條件下均隨時(shí)間持續(xù)下降，提示應(yīng)盡量縮短濃縮時(shí)間。我們在工藝條件參數(shù)范圍設(shè)定時(shí)，可以依據(jù)復(fù)方中羥基紅花黃色素A和丹參中的丹酚酸B隨溫度和時(shí)間的變化而設(shè)定[3]。

1.3 應(yīng)用藥效學(xué)指標(biāo)指導(dǎo)工藝路線的確定

在工藝選擇過程中，特別是在決定是否采用醇沉除雜等工藝研究中，常見選擇與方劑功能主治相關(guān)的藥效學(xué)指標(biāo)作為考察內(nèi)容，與空白對照組相比，兩組均有顯著性差異作為可以采用醇沉工藝的依據(jù)。但作者認(rèn)為，是否采用醇沉除雜工藝更應(yīng)該結(jié)合中藥復(fù)方的臨床用途，醇沉工藝可能會(huì)除去大量的多糖、植物粘液質(zhì)類組分，對于有些用于治療胃腸道疾病如胃潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎，骨關(guān)節(jié)退行性疾病等中藥復(fù)方，采用醇沉工藝除去多糖，以降低服用量的制備工藝顯然是不盡合理的[2]。

圖2 中試放大產(chǎn)品與臨床用藥的峰面積比較

1.4 應(yīng)用特征圖譜評價(jià)起效物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性

中藥復(fù)方（方劑）的療效獨(dú)特，集中體現(xiàn)了中醫(yī)藥理論的精華，是中醫(yī)臨床應(yīng)用最主要的手段。幾千年來，中藥復(fù)方在防病治病及提高患者生存質(zhì)量中發(fā)揮著不可取代的作用。挖掘臨床療效確鑿的經(jīng)典方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等，將其開發(fā)成中成藥正成為近年來的研發(fā)趨勢。在研究過程中，研發(fā)者首先面臨的問題是：如何最大限度地保留原有臨床起效物質(zhì)？

利用化學(xué)特征譜將中試放大產(chǎn)品與臨床用樣品進(jìn)行比較，評價(jià)二者化學(xué)組成的一致性是比較容易實(shí)現(xiàn)又相對全面評價(jià)生產(chǎn)線產(chǎn)品中臨床起效物質(zhì)的保留情況的一種手段，尤其適用于有多年臨床基礎(chǔ)的經(jīng)典方、臨床經(jīng)驗(yàn)方及醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑。如圖2所示，中試放大產(chǎn)品與臨床用藥的峰面積相似度高于90%，說明其成藥的生產(chǎn)工藝與臨床用制劑具有一致的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。

圖3 7種甾體皂苷類成分混合對照品（A）和中間體供試品（B）的HPLC圖譜

表1 6種成分相對于PSA的校正因子

表2 “一測多評”法（QAMS）與外標(biāo)法（ESM）測定5批中間體中6種皂苷類成分含量

1.5 評價(jià)有效部位制劑工藝合理性的關(guān)鍵技術(shù)

有效部位制劑由于經(jīng)過大量篩選工作，基本明確了組分中有效成分和與有效成分的類似結(jié)構(gòu)化合物，因此，工藝篩選的目的就是如何高效、低成本地富集有效組分。

工藝研究中重點(diǎn)關(guān)注目標(biāo)組分的轉(zhuǎn)移率和有效部位純度兩個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。可采用的方法包括HPLC/GC監(jiān)控總部位各個(gè)成分的轉(zhuǎn)移率和純度信息或監(jiān)控一個(gè)主要成分，具體信息（圖3、表1），再采用“一測多評”法計(jì)算總有效部位的轉(zhuǎn)移率和純度信息（表2）。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性是中藥制劑生產(chǎn)過程中選擇對試驗(yàn)結(jié)果合理的評價(jià)指標(biāo)，是制定控制策略的前提。評價(jià)指標(biāo)的選取影響制劑的療效，制定的評價(jià)指標(biāo)應(yīng)具有科學(xué)性和可行性。評價(jià)指標(biāo)的選取可以是化學(xué)成分、物理性特征、生物學(xué)指標(biāo)等。采用統(tǒng)計(jì)工具和數(shù)據(jù)管理，通過風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)，包括工藝參數(shù)及物料參數(shù)進(jìn)行有效控制。

圖4 HL復(fù)方單因素結(jié)合正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化提取工藝參數(shù)

2 中藥工藝研究的思路與方法

2.1 中藥復(fù)方工藝研究的基本思路

對于中藥復(fù)方，遵循臨床應(yīng)用歷史是最大程度保留中藥復(fù)方制劑原有臨床療效的基本思路。若僅僅為了迎合劑型、工藝的創(chuàng)新，而反過來設(shè)計(jì)提取工藝路線是不可取的。例如，將一個(gè)臨床有效的經(jīng)驗(yàn)方制成膠囊劑，為降低服用量而增加醇沉工藝，但又不能提供水提醇沉后的浸膏和原來水煎煮湯液的臨床起效物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致的研究依據(jù)，那么，這樣的工藝調(diào)整思路否合理，產(chǎn)品與原方是否保持相同的臨川療效等問題都是值得商榷的。因此，對于經(jīng)典方或經(jīng)驗(yàn)方的工藝研究的主要目的應(yīng)該著眼于如何保證產(chǎn)品生產(chǎn)的可行性以及產(chǎn)品的質(zhì)量批間一致性。

2.2 中藥制劑前處理工藝研究

中藥制劑生產(chǎn)過程中的前處理工藝一般包括提取、純化、濃縮、干燥、粉碎操作。合理的前處理工藝能最大程度地保留有效成分和輔助成分，減少無效成分。前處理工藝的優(yōu)劣與藥品的質(zhì)量密切相關(guān)。前處理工藝的選擇應(yīng)考慮有效成分、指示性成分的理化性質(zhì)，后續(xù)制劑工藝的需求、生產(chǎn)可行性及環(huán)保問題等，制劑成型工藝的選擇應(yīng)考慮浸膏的物理屬性、劑型、臨床應(yīng)用的需求、制劑成型設(shè)備的能力等。

2.2.1 提取除雜工藝

由于目前的科技手段和技術(shù)方法的限制，中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清楚的情況下，對于經(jīng)驗(yàn)方和經(jīng)典方的提取除雜工藝路線的確定應(yīng)尊重原方的臨床經(jīng)驗(yàn)和應(yīng)用歷史，若沒有任何研究依據(jù)不應(yīng)有大的變動(dòng)。中藥復(fù)方的提取工藝是基于臨床的提取以水煎為主的。提取設(shè)備和提取規(guī)模的改變要求我們在實(shí)驗(yàn)室里考察浸泡、加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等關(guān)鍵參數(shù)對提取結(jié)果的影響。優(yōu)選出既滿足工業(yè)生產(chǎn)需求，又與臨床用藥質(zhì)量相符的提取工藝。

以HL復(fù)方為例，參考4項(xiàng)指標(biāo)，單因素結(jié)合正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化提取工藝參數(shù)如圖4所示。單因素考察顯示無需進(jìn)行浸泡，不同的指標(biāo)對工藝參數(shù)變化的敏感度不同，因此，在單因素的基礎(chǔ)上優(yōu)化考察指標(biāo)，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，最終得到最優(yōu)的提取工藝參數(shù)。

有效部位提取工藝研究由于沒有臨床應(yīng)用的工藝基礎(chǔ)，提取工藝設(shè)計(jì)中應(yīng)遵循如下原則：①現(xiàn)代藥理學(xué)研究確定物質(zhì)基礎(chǔ)，明確有效部位；②根據(jù)有效部位的理化性質(zhì)選擇適宜的提取、純化工藝；③滿足有效部位制劑的注冊要求，部位純度應(yīng)達(dá)到50%以上（HPLC測定已知結(jié)構(gòu)化合物）；④有效部位轉(zhuǎn)移率應(yīng)盡量提高以充分利用資源；⑤研究中應(yīng)監(jiān)控每一步的工藝參數(shù)及轉(zhuǎn)移率、純度變化情況，工藝參數(shù)應(yīng)有一定適應(yīng)范圍，即應(yīng)有設(shè)計(jì)空間；⑥工藝需經(jīng)多批中試以上規(guī)模驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到產(chǎn)業(yè)化要求。

圖5 以淫羊藿苷和梓醇為指標(biāo)評價(jià)提取液濃縮過程的穩(wěn)定性

2.2.2 濃縮干燥工藝

我們開展工藝研究的主要目的在于摸索優(yōu)選出合理可行的工藝參數(shù)，從而獲得質(zhì)量穩(wěn)定均一的制劑中間體。當(dāng)研究后所確定的工藝條件下，熱敏感性成分（指示性成分）能有較好保留率的情況下，其他熱不敏感性的成分就更不存在問題了。因此，在研究過程中更應(yīng)考察工藝參數(shù)對溫度敏感的指示性成分的影響。在工藝研究的過程中，利用特征圖譜的方法對優(yōu)化前后的工藝進(jìn)行比較，可以更加客觀全面地評價(jià)工藝過程對物質(zhì)基礎(chǔ)的影響[2]。

在含有淫羊藿和生地黃的處方研究中，以淫羊藿中的代表成分淫羊藿苷和生地黃中的代表成分梓醇為指標(biāo)，評價(jià)提取液在濃縮過程中的穩(wěn)定性，如圖5所示。結(jié)果表明，梓醇在90℃下濃縮＞5 h則含量出現(xiàn)下降，淫羊藿苷在90℃，受熱20h后，含量約下降20%；而在80℃下，兩種成分的含量降低速率是一致的。因此綜合兩種成分的穩(wěn)定性結(jié)果，以熱敏感性成分梓醇的穩(wěn)定性為依據(jù)，制定該處方的提取液濃縮工藝溫度不宜高于90℃，90℃濃縮的時(shí)間不可超過5 h，80℃濃縮的時(shí)間不宜超過20 h。

2.3 中藥制劑成型工藝研究

成型工藝過程更多地與制劑原料（浸膏）以及制劑處方中輔料的物理屬性相關(guān)，這些物理屬性以及彼此間的相互作用直接影響成型工藝的可行度，甚至影響產(chǎn)品的質(zhì)量。在研究制劑原料的吸濕特性過程中，進(jìn)行了吸濕熱力學(xué)研究，以期探索吸濕機(jī)理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥制劑原料的吸濕過程存在著明顯的焓熵補(bǔ)償關(guān)系，即吸濕過程中的焓和熵存在良好的線性關(guān)系，且等速溫度小于調(diào)和溫度，即吸濕過程屬于熵驅(qū)動(dòng)過程[4]。意味著相對于其復(fù)雜的化學(xué)組成而言粉末的微觀結(jié)構(gòu)是影響其吸濕性的主要因素[5]。成型工藝的優(yōu)化可以確保工藝過程更加順暢尤其對于那些物理屬性差的物料如流動(dòng)性差、易吸濕，通過輔料優(yōu)選和工藝參數(shù)的調(diào)整，可以大幅度提高產(chǎn)品的生產(chǎn)效率以及產(chǎn)品質(zhì)量。

2.3.1 關(guān)于成型工藝研究的基本思路

成型工藝研究的基本思路是用數(shù)字化表征中藥制劑原料（中藥提取物浸膏粉）的關(guān)鍵物理屬性。運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立制劑原料物理屬性、輔料、工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量之間的相關(guān)性數(shù)學(xué)模型。通過數(shù)學(xué)模型我們可以得到：①明確不同劑型的主要影響因素；②明確各劑型制劑原料物理屬性的適宜性范圍；③根據(jù)模型篩選輔料，獲得最佳處方；④根據(jù)模型篩選最佳工藝參數(shù)、并能夠?qū)崿F(xiàn)工藝放大模擬。對于一個(gè)新的單方或復(fù)方中藥提取物浸膏粉，可測量其物理屬性帶入到相關(guān)性數(shù)學(xué)模型中，通過計(jì)算得到最佳劑型、最優(yōu)處方、最佳工藝，為提升產(chǎn)品質(zhì)量、保障質(zhì)量一致性提供參考依據(jù)。

2.3.2 川芎浸膏粉干法制粒處方、工藝篩選

如圖6所示，以川芎浸膏粉干法制粒處方工藝為例，在干法制粒過程中產(chǎn)生嚴(yán)重黏輪現(xiàn)象，無法制備硬度合格的胚片。

1.助流劑篩選模型的建立

將10種中藥制劑原料（不同藥用部位）與助流劑微粉硅膠按照不同比例混合，測量休止角，采用分段線性回歸的方式建立流動(dòng)性與助流劑用量之間的相關(guān)關(guān)系式。

2.潤滑劑篩選模型的建立

將10種中藥制劑原料（不同藥用部位）與潤滑劑硬脂酸鎂、滑石粉按照不同比例混合，測量金屬黏附性，采用分段線性回歸的方式建立金屬黏附性與潤滑劑用量之間的相關(guān)關(guān)系式。

圖6 川芎浸膏粉干法制粒處方、工藝篩選流程

表3 充填劑篩選模型

3.充填篩選模型的建立

以抗張強(qiáng)度為可壓性指標(biāo)，通過將10種中藥制劑原料（不同藥用部位）和8種充填劑（纖維素類、淀粉類、糖醇類）按照不同比例的混合，壓片并計(jì)算抗張強(qiáng)度，采用非線性回歸對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，構(gòu)建充填劑篩選模型如表3所示。

其中，y為抗張強(qiáng)度；r為輔料百分比；a1、a2、a3、a4為模型中的常數(shù)。

4.干法制粒工藝參數(shù)篩選模型的建立

根據(jù)質(zhì)量守恒原理，從螺桿進(jìn)入的物料粉末質(zhì)量應(yīng)于所制得的胚片質(zhì)量相等。即：

其中，ρ松、ρ壓分別為處方和胚片的密度，Ha、B和b為與設(shè)備零配件尺寸相關(guān)的常數(shù)，v進(jìn)和v軋分別為螺桿送料速度和軋輥轉(zhuǎn)速。

ρ松ρ壓、軋輥壓力：運(yùn)用Heckel方程Ln(1/1-D)= kP+A建立ρ松ρ壓與軋輥壓力相關(guān)數(shù)學(xué)模型，可通過測量ρ松和軋輥壓力帶入模型求得ρ壓。

圖7 使用粉體綜合測試儀進(jìn)行金屬黏附性測定

常數(shù)項(xiàng)Ha、B和b：對干法制粒機(jī)的送料系統(tǒng)和滾壓系統(tǒng)進(jìn)行測繪，將測繪結(jié)果帶入螺桿送料過程和滾壓過程的經(jīng)典物理學(xué)公式，將公式變形后計(jì)算分別得到Ha、B和b。

δR（胚片厚度）的求解：通過相關(guān)性研究得知，胚片厚度δR與顆粒得率呈正相關(guān)關(guān)系。將上述參數(shù)帶入質(zhì)量守恒方程，經(jīng)MATLAB計(jì)算得到δR（胚片厚度）的求解方程為：

將不同工藝參數(shù)組合帶入上式，求得最大δR（胚片厚度）的一組即為最佳工藝參數(shù)。

2.3.3 金屬黏附性測定方法

使用粉體綜合測試儀（圖7），按照松密度的測量方法將中藥浸膏粉均勻填滿直徑4 cm、高度8 cm容量為100 ml的金屬圓筒。稱量金屬導(dǎo)柱的質(zhì)量（m1），將金屬導(dǎo)柱以均勻速度垂直插入金屬圓筒中心，靜置5秒后勻速提起，再次稱量金屬導(dǎo)柱的質(zhì)量（m2），計(jì)算M=m2-m1，重復(fù)上述操作3次并取平均值。則金屬黏附性可用導(dǎo)柱單次插入指定深度的中藥浸膏粉中所黏附的浸膏粉質(zhì)量M來表征。

按照上述參數(shù)干法制粒，進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。在干法制粒過程中，過程很順暢，沒有出現(xiàn)黏輪、胚片分層、色差、死機(jī)等情況，胚片出片連續(xù)、完整，顆粒的得率較高（84.36%）。

2.4 中試放大研究

通過多批次，多企業(yè)放大，摸索出規(guī)律。由于中試場地的設(shè)備、規(guī)模不能完全適應(yīng)匹配工藝路線，這決定了中試放大難度大、耗時(shí)長、成本高。實(shí)驗(yàn)室工藝在向中試、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移過程往往需要大量的驗(yàn)證和優(yōu)化，這也充分體現(xiàn)了中試過程的重要性，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室工藝在中試過程均需要大幅度的修改。

近年來，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念逐漸成為了國際上公認(rèn)的藥品質(zhì)量管理理念。該理念認(rèn)為“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)后生產(chǎn)出來的”，即在對工藝過程透徹理解并積累翔實(shí)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，確定關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)而建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的控制策略，實(shí)施產(chǎn)品和工藝的生命周期管理。因此，中試放大研究也應(yīng)遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，合理運(yùn)用科學(xué)的中試放大研究方法。

目前中試放大方研究方法主要有基于實(shí)驗(yàn)研究的相似性放大法、統(tǒng)計(jì)模型放大法和基于理論計(jì)算的數(shù)值模擬放大法。相似性放大法可用于描述過程中所有相關(guān)物理量的條件已知時(shí)采用；統(tǒng)計(jì)模型放大法可用于在了解支配產(chǎn)品和生產(chǎn)過程性能的基本定律后，并能夠構(gòu)成預(yù)測性統(tǒng)計(jì)模型條件；數(shù)值模擬放大法可適用于采用合適的數(shù)學(xué)物理模型進(jìn)行描述的一類問題條件。在實(shí)際生產(chǎn)過程中，由于制劑生產(chǎn)操作單元復(fù)雜，劑型種類多樣，因此應(yīng)根據(jù)各劑型及各操作單元自身特點(diǎn)采用適宜的研究方法，或多種方法聯(lián)合使用。

3 結(jié)語

中藥復(fù)方制劑組成復(fù)雜在保障中藥復(fù)方制劑安全、有效、穩(wěn)定可控的大原則下，根據(jù)中藥制劑的復(fù)方組成、臨床用途、患者的依從性、生產(chǎn)工藝的可行性、產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定性等要素來設(shè)計(jì)中藥復(fù)方制劑的工藝路線，使得中藥產(chǎn)品在既能夠最大程度的保留臨床處方的特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，滿足工業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)的需要，從而充分發(fā)揮中醫(yī)臨床治療的特色。因此，在中藥新藥研究與開發(fā)的過程中，要注意對處方的分析與研究，在合理的指標(biāo)性或指示性化學(xué)成分的指導(dǎo)下進(jìn)行工藝研究，并充分重視中藥浸膏（或其他制劑中間體）的物理屬性對中藥制劑工藝過程的影響。通過多年的摸索和研究積累大量參數(shù)和模型，以期能夠建立一套中藥制劑工藝專家模擬系統(tǒng)。

參考文獻(xiàn)

1周海鈞.藥品注冊的國際技術(shù)要求:質(zhì)量部分.人民衛(wèi)生出版社, 2011.

2馮怡,張繼全,王優(yōu)杰,等.關(guān)于中藥復(fù)方新藥工藝研究的思考.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016,47(9):1125-1129.

3王瀛峰,馮怡,阮克鋒,等.以三七益腎顆粒中熱敏性成分指示濃縮工藝可靠性的研究.中國新藥雜志,2015(19):2266-2270.

4Wake G,Ivey G,Imberger J,et al.Enthalpy-entropy compensation based on isotherms of mango.Ciência E Tecnologia De Alimentos,2005, 25(2):297.

5Vigan ó J,Azuara E,Telis V R N,et al.Role of enthalpy and entropy in moisture sorption behavior of pineapple pulp powder produced by differ?ent drying methods.Thermochimica Acta,2012,528(2):63-71.

Key Technologies for Development and Evaluation on New Drugs of Chinese Materia Medica——Formulation and Preparation Technique

Feng Yi
(Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China)

Because of the complex recipe composition and various clinical applications,research and development new drugs of Chinese materia medica(CMM)should follow the usage in clinical application;focus on the critical quality attribute of the preparations and select the evaluation index for optimizing process parameters reasonably to achieve the aim of improvement of the preparation process and quality of the drug products.

Chinese medicine compound,new drugs of Chinese materia medica,evaluation,formulation and preparation technique

10.11842/wst.2017.06.004

R284

A

（責(zé)任編輯：張娜娜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-03-20

修回日期：2017-06-11

＊上海市衛(wèi)計(jì)委科研項(xiàng)目（ZY3-CCCX-3-5001）：中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究與應(yīng)用，負(fù)責(zé)人：馮怡；上海市科委項(xiàng)目（15401902200），注射級銀杏酮酯原料藥的成藥性研究，馮怡。

＊＊通訊作者：馮怡，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究。