FDA的發(fā)展歷史和監(jiān)管歷程＊＊

唐健元

FDA的發(fā)展歷史和監(jiān)管歷程＊＊

唐健元＊

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部北京100038）

擁有百年歷程的美國(guó)食品及藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）是全球食品藥品監(jiān)管最具權(quán)威的機(jī)構(gòu)，其發(fā)展和監(jiān)管歷史中最重要的部分是不斷面臨執(zhí)法挑戰(zhàn)，但FDA始終不斷完善立法，積極探索適合本國(guó)國(guó)情的監(jiān)管模式。本文介紹了美國(guó)食品及藥品管理局FDA的機(jī)構(gòu)發(fā)展歷史、監(jiān)管歷程、現(xiàn)行組織框架，以及美國(guó)藥品評(píng)價(jià)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）和生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的歷史沿革、組織框架、人員結(jié)構(gòu)等。重點(diǎn)討論了FDA所經(jīng)歷的挫折教訓(xùn)和成功經(jīng)驗(yàn)，并通過(guò)梳理歷史事件，解讀了FDA的法規(guī)體系。FDA的發(fā)展歷史和監(jiān)管歷程對(duì)中國(guó)藥品監(jiān)管事業(yè)詮釋“維護(hù)和促進(jìn)公眾健康”的使命具有重要的參考意義。

美國(guó)食品及藥品管理局監(jiān)管歷史法律法規(guī)美國(guó)藥品評(píng)價(jià)與研究中心生物制品評(píng)價(jià)與研究中心

擁有百年歷程的美國(guó)食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA），目前已是全球食品藥品監(jiān)管最具權(quán)威的機(jī)構(gòu)，其監(jiān)管科學(xué)并非一朝一夕之功，而是有著無(wú)數(shù)次的慘痛教訓(xùn)，從不斷面臨執(zhí)法挑戰(zhàn)，到不斷反思和總結(jié)，再到不斷完善立法，始終積極探索適合本國(guó)國(guó)情的監(jiān)管模式。

FDA發(fā)展歷程的前五十年基本上是美國(guó)食品藥品最為黑暗的年代，偽劣產(chǎn)品、虛假?gòu)V告、藥品濫用和誤服等亂象叢生，食品安全和藥害事件頻發(fā)，雖然當(dāng)時(shí)的FDA不斷出臺(tái)新的食品、藥品法律法規(guī)，但基本都是處于被動(dòng)監(jiān)管的局面而不停的進(jìn)行“亡羊補(bǔ)牢”的工作。1962年的“沙利度胺事件”成為美國(guó)藥品科學(xué)監(jiān)管的一個(gè)分水嶺，奠定了FDA在藥品監(jiān)管方面的權(quán)威性。本文擬從FDA機(jī)構(gòu)歷史、法規(guī)體系、組織框架、監(jiān)管隊(duì)等幾個(gè)方面進(jìn)行分析，以供藥品監(jiān)管人員思考和借鑒。

1 機(jī)構(gòu)歷史[1]

1849年，美國(guó)國(guó)會(huì)根據(jù)農(nóng)業(yè)問(wèn)題的機(jī)構(gòu)調(diào)整報(bào)告，在“專利局”內(nèi)增設(shè)“農(nóng)業(yè)處”，該處創(chuàng)建的“化學(xué)實(shí)驗(yàn)室”是最早的監(jiān)管部門的雛形。1962年，美國(guó)成立農(nóng)業(yè)部，并在“化學(xué)實(shí)驗(yàn)室”的基礎(chǔ)上設(shè)立“化學(xué)處”。1901年，化學(xué)處更名為“化學(xué)局”。1927年，“化學(xué)局”分“食品藥品及殺蟲劑管理局”（Food Drug，and Insecticide Administration，F(xiàn)DIA）和“化學(xué)物質(zhì)與土壤局”。1930年，F(xiàn)DIA更名為“食品藥品監(jiān)督管理局”（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）。1940年，F(xiàn)DA調(diào)整至“聯(lián)邦安全局”（Federal Security Agency，F(xiàn)SA）。1953年，F(xiàn)DA并入“健康、教育及福利部”（Department of Health,Education，and Welfare，HEW）。1979年，F(xiàn)DA重新劃為“健康及人類服務(wù)部”（Department of Health and Humans Service，HHS）。

2 FDA監(jiān)管歷程

FDA走過(guò)了一個(gè)多世紀(jì)漫長(zhǎng)艱辛的立法過(guò)程，其監(jiān)管體系由超過(guò)200多部法律構(gòu)成。

在FDA成立之前，美國(guó)的食品、藥品方面?zhèn)瘟赢a(chǎn)品、虛假?gòu)V告、藥品濫用和誤用等亂象叢生，主要依靠部分有良知的科學(xué)家和醫(yī)藥學(xué)專家的自發(fā)組織來(lái)開(kāi)展藥品監(jiān)管。1820年，11名內(nèi)科醫(yī)生在華盛頓召開(kāi)會(huì)議并制定《美國(guó)藥典》（United States Pharmacopeia，USP）。1847年，一部分科學(xué)家、醫(yī)生成立“美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)（American Medical Association，AMA）”，以期通過(guò)社會(huì)自發(fā)的力量監(jiān)管食品、藥品安全。1848年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《藥品進(jìn)口法案》（Drug Importation Act）。1852年，一部分化學(xué)家“美國(guó)藥學(xué)會(huì)（American Pharmacopeia Association，APhA）”，APhA化學(xué)家和AMA醫(yī)生自發(fā)組織開(kāi)展藥品抽樣檢查，鑒別期偽劣。1888年，一些化學(xué)家編撰了《國(guó)家處方集》（National Formulary，NF），后來(lái)逐漸成為《美國(guó)藥典》的補(bǔ)充。

為解決偽劣產(chǎn)品、虛假?gòu)V告、藥品濫用和誤服等亂象叢生問(wèn)題，打擊產(chǎn)品摻假和偽劣藥品標(biāo)簽，1906年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)《食品藥品純凈法案》（Pure Food and Drug Act）頒布，這是美國(guó)第一部食品藥品監(jiān)管法案。該法案的頒布經(jīng)歷了曲折的過(guò)程。當(dāng)時(shí)農(nóng)業(yè)部化學(xué)處的負(fù)責(zé)人——哈維·華盛頓·威利博士一直致力于推動(dòng)食品安全立法，但生效甚微。直到美國(guó)著名的“扒糞專家”撰寫了紀(jì)實(shí)小說(shuō)——《屠場(chǎng)》，揭示出當(dāng)時(shí)食品生產(chǎn)加工黑幕。由于這部作品引起了第26屆美國(guó)總統(tǒng)西奧多·羅斯福的關(guān)注，通過(guò)閱讀《屠場(chǎng)》意識(shí)到美國(guó)食品安全問(wèn)題的嚴(yán)重性而做出立法的決定，法案才得以成功頒布。值得注意的是，《食品藥品純凈法案》最大的亮點(diǎn)是“禁止貼有虛假標(biāo)簽和摻假的食品、藥品和飲料跨州買賣”，這也賦予了FDA監(jiān)管食品、藥品安全的科學(xué)使命。

1911年用于癌癥治療的約翰遜安全復(fù)方（Johnson' s Mild Combination Treatment for Cancer）被查獲，但法院裁決本案時(shí)卻指出藥品有效性的聲明不受《食品藥品純凈法案》約束，最終政府?dāng)≡V。1912年，美國(guó)頒布《謝爾利修正案》克服了“美國(guó)政府訴訟翰遜”裁決中的問(wèn)題，禁止醫(yī)藥產(chǎn)品虛假宣傳欺詐消費(fèi)者。1932-1933年放射性冒牌“健康”產(chǎn)品鐳釷水致人死亡，一種名為睫毛誘惑(Lash Lure)的睫毛膏可致盲等藥品安全性事件頻發(fā)。1933年，F(xiàn)DA建議需要全面修訂1906年過(guò)時(shí)的《食品藥品法案》，立法工作持續(xù)了5年。1937年，美國(guó)發(fā)生了“磺酰胺酏劑事件”（Elixir of Sulfanilamide），該藥品為用于兒童患者的新型磺胺口服液，為方便兒童服用，制藥公司在口服液中添加了一種名為“二甘醇”的新型矯味劑。上市后不久出現(xiàn)107人服藥后死亡，調(diào)查發(fā)現(xiàn)引發(fā)這一慘劇的元兇正是矯味劑“二甘醇”?！盎酋０肤齽┦录贝偈箛?guó)會(huì)1938年通過(guò)《食品、藥品和化妝品法案》(Food，Drug and Cosmetic Act)，該法案擴(kuò)大了監(jiān)管范圍，并且要求：①藥品標(biāo)簽必須清楚標(biāo)明如何安全使用；②堅(jiān)決禁止藥品宣傳虛假療效；③設(shè)定有毒物質(zhì)的安全限度；④可對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢查；⑤在沒(méi)受懲罰和指控之前可以申請(qǐng)法院禁令。由此，這部法案開(kāi)創(chuàng)了藥品監(jiān)管的新體制，標(biāo)志著FDA開(kāi)始關(guān)注藥品上市安全性問(wèn)題。

1955年，PDA組建“公民咨詢委員會(huì)（Citizen Advisory Committee）”，負(fù)責(zé)對(duì)FDA的執(zhí)法資源進(jìn)行評(píng)估，提出了具體藥品以及NDA方面的建議：①加快審查；②需增加3倍人手和4倍的財(cái)政預(yù)算。

1962年，新型妊娠止嘔藥——沙利度胺已在40多個(gè)國(guó)家普遍使用。但是，F(xiàn)DA醫(yī)學(xué)審評(píng)官弗朗西斯×凱爾西博士對(duì)沙利度胺安全性提出質(zhì)疑，要求制藥公司補(bǔ)充新的安全性證據(jù)。1963年，歐洲醫(yī)生發(fā)現(xiàn)一萬(wàn)多名嬰兒有類似的出生缺陷，而追溯用藥歷史發(fā)現(xiàn)，這些嬰兒的母親都有使用沙利度胺；美國(guó)僅有100多例嚴(yán)重不良反應(yīng)，這就是著名的“沙利度胺事件”。由此，弗朗西斯×凱爾西博士成為美國(guó)英雄，在FDA他的事跡至今廣為稱贊。另外，此事件也促成了《基福弗-哈里斯藥品修正案》的頒布，該法案首次以法律形式要求所有新藥的上市申請(qǐng)都必須包含藥物有效性證據(jù)，由此藥品上市前準(zhǔn)入必須做安全性、有效性評(píng)價(jià)，必須經(jīng)過(guò)充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，從此創(chuàng)建了現(xiàn)代藥品審評(píng)審批程序，開(kāi)啟了現(xiàn)代藥品監(jiān)管方法。1965年至1988年美國(guó)食品藥品監(jiān)管歷程及立法情況見(jiàn)圖1。

1992年，《處方藥使用者付費(fèi)法案》（PDUFA）開(kāi)始實(shí)施PDUFA，至今每5年更新一次，現(xiàn)行的是第五版《處方藥使用者付費(fèi)法案》。該法案對(duì)藥品和生物制品生產(chǎn)企業(yè)的NDA申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)收取審評(píng)費(fèi)用。該費(fèi)用用于招募更多評(píng)審員，加快審批效率。目前，F(xiàn)DA是全球新藥審批用時(shí)最短的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。1998-2013年重要的法案和政策頒布情況見(jiàn)圖2。

綜上所述，在20世紀(jì)，美國(guó)藥品監(jiān)管歷史上有三個(gè)重要里程碑事件：一是1906年美國(guó)國(guó)會(huì)出臺(tái)《食品、藥品純凈法案》（＜Pure Food and Drug Act＞，該法案的出臺(tái)標(biāo)志著FDA的正式成立；二是1937年的“磺胺酏劑事件”促使國(guó)會(huì)通過(guò)《食品、藥品和化妝品法案》（The Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act)，該法案標(biāo)志著FDA開(kāi)始關(guān)注藥品上市安全性問(wèn)題；三是1962年的“沙利度胺事件”促使國(guó)會(huì)加緊通過(guò)《食品、藥品和化妝品法案》修正案，即《基福弗-哈里斯藥品修正案》（Kefauver-Harris Drug Amendments），標(biāo)志著FDA開(kāi)始關(guān)注藥品上市的有效性問(wèn)題。

圖1 1965年至1988年美國(guó)食品藥品監(jiān)管歷程及立法情況

圖2 美國(guó)在1998-2013年期間重要法案和政策頒布情況

由圖3可知，F(xiàn)DA下設(shè)的12個(gè)司局分別是：婦女衛(wèi)生司，少數(shù)族裔衛(wèi)生司，首席科學(xué)家辦公室，執(zhí)行秘書處辦公室，首席法律顧問(wèn)辦公室，局長(zhǎng)顧問(wèn)辦公室，對(duì)外事務(wù)司，食品及獸藥監(jiān)管司，全球監(jiān)管運(yùn)營(yíng)及政策司，醫(yī)療產(chǎn)品及煙草監(jiān)管司（OMPT），運(yùn)營(yíng)司，政策、規(guī)劃、立法及分析司。另外，F(xiàn)DA還設(shè)有7個(gè)中心，分別是食品安全及應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)中心、獸藥中心、國(guó)家毒理研究中心、生物制品評(píng)價(jià)及研究中心、藥草產(chǎn)品中心、藥品評(píng)價(jià)及研究中心、器械及放射衛(wèi)生中心。除此之外，F(xiàn)DA最大的機(jī)構(gòu)是監(jiān)管事務(wù)處（Office of Regulatory Affairs，ORA）主要負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)、全球的檢查工作，其下設(shè)5個(gè)區(qū)域辦事處，包括中央?yún)^(qū)、東北區(qū)、太平洋區(qū)、東南區(qū)、西南區(qū)。

4 美國(guó)藥品評(píng)價(jià)與研究中心CDER和生物制品評(píng)價(jià)與研究中心CBER

4.1 CDER發(fā)展歷史

1902年，美國(guó)“化學(xué)局”（Bureau of Chemistry）組建藥品實(shí)驗(yàn)室，在1923年成立了“藥品控制辦公室”（Office of Drug Control），并于1957年改組為“醫(yī)藥局”（Bureau of Medicine）；在1969年新組建了“藥品局”（Bureau of Drugs）。1983年，藥品局與“生物制品局”（Bureau of Biologies）合為“國(guó)家藥品及生物制品中心”（NCDB），該中心在1987年分出CDER。

4.1.1 組織構(gòu)架（圖4）

4.1.2 工作人員（圖5）[3-5]

4.1.3 新藥批準(zhǔn)數(shù)量（圖6）[6]

4.2 CBER發(fā)展歷史

圖3 FDA 現(xiàn)行的組織框架

1902年，《衛(wèi)生制品管制法案》頒布后“衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室”負(fù)責(zé)各種血清產(chǎn)品的進(jìn)行許可。1930年，“衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室”改名為“國(guó)家衛(wèi)生研究院”（National Institute of Health，NIH）。1948年，又改名為“國(guó)立衛(wèi)生研究院”（NIH）并被授權(quán)負(fù)責(zé)監(jiān)管生物制品。1972年，F(xiàn)DA接手生物制品的監(jiān)管權(quán)。1983年，成立國(guó)家藥品及生物制品中心（NCDB），在1987年改名為CBER（圖7）。

圖4 CDER組織構(gòu)架

圖5 CDER工作人員總數(shù)發(fā)展趨勢(shì)

5 思考與展望

到目前為止，F(xiàn)DA共有16 000余名工作人員，監(jiān)管范圍包括食品、藥品、化妝品、醫(yī)療器械、煙草、獸藥監(jiān)管范圍，F(xiàn)DA與我國(guó)CFDA有很多差別，但是FDA的發(fā)展歷史和監(jiān)管歷程對(duì)中國(guó)藥品監(jiān)管的發(fā)展和管理有很重要的參考價(jià)值和諸多學(xué)習(xí)借鑒之處。

保障產(chǎn)品安全在FDA的各種法律法規(guī)文件里面都有體現(xiàn)，這從FDA的三個(gè)重要里程碑事件均是由于安全性事件的發(fā)生才觸動(dòng)整個(gè)社會(huì)和立法機(jī)構(gòu)加快了法制建設(shè)可見(jiàn)一斑，因此，在FDA的將理念中，安全始終擺在第一位。但是，自上世紀(jì)80年代之后，科學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)促進(jìn)了生物醫(yī)藥的快速發(fā)展，當(dāng)時(shí)的FDA反成為藥品可及性的瓶頸和障礙，與此同時(shí)，F(xiàn)DA又被曝出一些腐敗丑聞，面臨著工業(yè)界、學(xué)術(shù)界和社會(huì)公眾的質(zhì)疑。因此，美國(guó)國(guó)會(huì)陸續(xù)出臺(tái)了一些法案促使FDA進(jìn)行機(jī)構(gòu)改革并調(diào)整監(jiān)管策略。從FDA法規(guī)框架體系中，我們不難看出所有的監(jiān)管法律都關(guān)注和強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的安全性，但隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管政治的需要，后續(xù)出臺(tái)的法律法規(guī)文件開(kāi)始重視和關(guān)注“如何促進(jìn)公眾健康”。

通過(guò)對(duì)FDA發(fā)展歷史和監(jiān)管歷程的梳理和解讀，筆者深刻體會(huì)到“保護(hù)和促進(jìn)公眾健康”不是口號(hào)而是承諾，是對(duì)生命的尊重和敬畏。此外，法規(guī)建設(shè)對(duì)一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)或執(zhí)法部門來(lái)說(shuō)異常重要，我們的法制建設(shè)還在路上，只有先從法律法規(guī)層面做好頂層設(shè)計(jì)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)才能施展得開(kāi)手腳，只有保證人才隊(duì)伍的質(zhì)量，才能將政策落實(shí)。希冀與各位同仁共勉，一起推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

圖6 CDER各年度新藥審批情況

圖7 CBER組織框架圖

1http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/History/FOrgsHistory/default. htm

2http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OrganizationCharts/ucm393155. htmFDA.

3Food and Drug Administration FY 2014 Congressional Budget Request.

4FDA.Food and Drug AdministrationFY 2015Congressional Budget Request.

5FDA.Food and Drug AdministrationFY 2016 Congressional Budget Request.

6http://yao.dxy.cn/article/484869

Developmental and Regulatory History of Food and DrugAdministration

Tang Jianyuan
(Office of Clinical Evaluation of TCMs and Ethno-medicines,Center for Drug Evaluation,China Food and Drug Administration,Beijing 100038,China)

TThe USA Food and Drug Administration(FDA)has an over 100-year history and is the most authority drug administration.During its past records,the most important thing for FDA is facing law enforcement challenges.However, FDA insists on improving legislation and finding the perfect mode of regulation.This paper introduced the history evolution,regulatory course,present office structure of FDA,Center for Drug Evaluation and Research(CDER),and Center for Biologics Evaluation and Research(CBER).The frustration and experience for FDA is well discussed.The legislation system is interpreted through historical events.To learn the developmental and regulatory history of USA food and drug administration is important to our drug administration for practicing the mission of protecting and promoting public health.

Food and Drug Administration,regulatory,history,legislation and regulations,Center for Drug Evaluation and Research,Center for Biologics Evaluation and Research

10.11842/wst.2017.06.006

R288

A

（責(zé)任編輯：張娜娜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-04-01

修回日期：2017-05-30

＊通訊作者：唐建元，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部部長(zhǎng)。

＊＊本文根據(jù)唐健元在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心“思與行”系列講壇上的專題報(bào)告整理。