紫杉醇：具有里程碑意義的天然抗癌藥物＊

劉先芳，梁敬鈺，孫建博

紫杉醇：具有里程碑意義的天然抗癌藥物＊

劉先芳，梁敬鈺，孫建博＊＊

（中國藥科大學中藥學院南京210009）

紫杉醇是從紅豆杉樹皮中分離得到的微量單體成分，作為世界上最優秀的植物抗癌藥，紫杉醇及其衍生物是臨床上常用的廣譜抗癌藥。自20世紀70年代發現紫杉醇后，科學家對此類化合物的構效關系、結構修飾、藥理藥效方面開展了大量研究，并開發出泰素、多西他賽、卡巴他賽、拉洛他賽、信立他賽、康莫他賽等抗癌藥。直到40年后的今天，科學家對紫杉醇的研究依然活躍，對其生物合成、真菌培養、新劑型開發等方面也成為新的研究方向。作為源于天然的單體成分開發成新藥的成功典范，紫杉醇類化合物的研發歷程對當前開發天然新藥提供有益的借鑒。本文對紫杉醇的研發及最新進展進行綜述，回顧其開發歷程及相關研究，以期為天然藥物的開發帶來新的思考。

紫杉醇天然活性成分廣譜抗癌藥研發歷程研究進展

據世界衛生組織（WHO）關于癌癥的實況報道，癌癥已成為全球第二大死因，2012年約有1400萬新發癌癥病例[1]，2015年導致880萬人死亡，預計今后20年新發病例數將增加70%＊＊＊。現今，約有60%的抗癌制劑源自天然產品，超過30種源于自然產物的化合物被用于各種不同階段癌癥的臨床治療研究[2]。紫杉醇（Taxol）類化合物是已有的最優秀的高效低毒廣譜抗癌藥之一，是第一種在臨床試驗中被認可，并通過化療手段治療多種腫瘤疾病的紫杉烷類化合物，被稱為“晚期癌癥的最后一道防線”。其在肺癌、前列腺癌、腦癌、宮頸癌、胸部腫瘤、頸部腫瘤和艾滋病相關的卡波西肉瘤的治療中顯示出了極高的藥效[3]，現已被WHO列為基本藥物。紫杉醇類藥物的成功開發是天然來源藥物的開發典范，其新穎的結構、獨特的抗癌機制對新的抗癌藥物的研究有深遠的啟發。本文通過回顧紫杉醇類藥物的研發過程，以期為新的天然單體成分的新藥研究開發提供啟示。

1 紫杉醇類藥物研發歷程

紫杉醇類藥物的研發要追溯到1865年，德國科學家Lucas H開始對歐洲漿果紅豆杉Taxusbaccata Linn進行化學成分研究，并從其葉片中分離得到粉末狀堿性成分Taxine[4]。此后由于技術原因，科學家對于紫杉醇的研究并沒有實質性的進展。1955年，美國國立癌癥研究中心（National Cancer Institute，NCI）創辦了癌癥化療全國服務中心（Cancer Chemotherapy National Service Center，CCNSC）。1960年，NCI與美國農業部（United States Department of Agriculture，USDA）聯合啟動了在植物和動物中篩選抗癌藥物的項目。1964年，負責部分項目的Monroe E.Wall博士和MansukhWani博士發現太平洋紅豆杉樹皮提取物具有明顯的肝細胞毒性，隨后Monroe E.Wall博士及其同事在活性指導下從中分離得到具有抗腫瘤活性的單體化合物紫杉醇（paclitaxel），并于1971年運用核磁共振技術和單晶X射線衍射技術確定其化學結構[5]（圖1）。隨后，科學家對紅豆杉屬植物中的其他成分進行了大量的分離提取工作，共發現了100多種的紫杉烷類化合物，為以后的活性研究和結構修飾等研究提供了物質基礎。1979年美國耶什華大學愛因斯坦醫學院的分子藥理學家Susan B.Horwitz博士等研究紫杉醇的藥理作用及機制，發現其能通過穩定微管阻滯癌細胞分裂從而抑制癌細胞增殖，尤其對黑色素瘤細胞和卵巢癌細胞的增殖抑制作用顯著[6,7]，這對于當時具有抗藥性或現有藥物治療無效的患者無疑是一個令人充滿希望的發現。1987-1999年，在NCI資助下，約翰霍普金斯大學的Ross C.Donehower博士及William P.McGuire博士等開始對紫杉醇進行治療卵巢癌的臨床試驗，紫杉醇于1992年被FDA批準用于卵巢癌臨床治療藥，于1994年被批準用于乳腺癌治療[8]。1985年，歐洲研究學者L Mangatal等[9]半合成多西紫杉醇，發現其活性良好，并于1995年首次上市，1998年進入歐洲和美國市場，成為第二代紫杉烷類抗癌藥。到2000年，紫杉醇成為有史以來最為暢銷的抗癌藥，當年銷售額高達16億美元，時至今日，仍然是最好的用于治療癌癥的天然藥物之一。

2 紫杉醇類化合物的抗癌機制及臨床應用

2.1 紫杉醇類化合物的抗癌機制

微管和微管蛋白在維持正常細胞形態、有絲分裂過程中染色體的移動等方面具有重要地位。紫杉醇是首個被發現作用于真核細胞微管和微管系統而發揮抗腫瘤作用的藥物[10]。其獨特的空間結構可以特異性的與β-微管蛋白結合，促微管蛋白裝配成微管并使之穩定，從而抑制細胞中諸如運動和分泌等依賴微管蛋白的過程，阻斷細胞的有絲分裂，使之停止于G2晚期和M期。多烯紫杉醇與紫杉醇的機制類似，不同點在于多烯紫杉醇把癌細胞阻滯在S期[11]。紫杉類藥物可以在缺少鳥苷三磷酸（GTP）與微管相關蛋白（MAP）的條件下誘導形成無功能的微管，對DNA、RNA、蛋白的合成沒有干擾，所以對正常細胞的有絲分裂和分化影響較少，副作用較少[12]。此外，紫杉醇在不同細胞中還會通過促進不同細胞凋亡機制發揮抗腫瘤作用，現有研究發現其涉及的凋亡途徑[12]有誘導C-Mos原癌基因的表達及活化、促Bcl-2（抗凋亡蛋白）磷酸化激活Raf-1、促進促凋亡蛋白Caspases-3的表達等凋亡途徑。紫杉醇還可通過激發巨噬細胞釋放白介素及干擾素[13]并抑制一氧化氮合酶表達[13]從而調控免疫機制殺傷細胞，當其與γ-干擾素合用時，對激活巨噬細胞溶解腫瘤有增強作用。并且紫杉醇可以消除腫瘤局部調節性T細胞的產生，暴露腫瘤細胞抗原，產生腫瘤特異性免疫應答[14]。多西紫杉醇還可通過上調Beclin基因誘導前列腺癌PC-3細胞自噬。最近研究發現，紫杉醇可以通過調節FAK信號通路抑制肝癌細胞的遷移[15]。總之，紫杉醇的作用機制十分復雜，主要是通過微管聚集、免疫調節、誘導細胞凋亡以及抑制癌細胞轉移4種機制完成。不同的癌細胞涉及的機制略有不同，尚未完全闡明，有待進一步研究。

2.2 紫杉醇類化合物的臨床應用

目前臨床使用的紫杉醇類化合物主要有美國BMS公司生產的紫杉醇（Taxol?，泰素）、法國Rhone-Poulenc Rorer公司開發的多烯紫杉醇（Docetaxel?，多西他賽）和法國的Sanofi-aventis公司研發的卡巴他賽（Cabazitaxel?）[16]（圖1）。1996年，多西他賽上市用于治療乳腺癌、結腸癌和非小細胞肺癌[17]。2010年，FDA批準卡巴他賽用于治療晚期前列腺癌[18]。目前由山西振東制藥股份有限公司與沈陽藥科大學和無錫靶點藥物研究有限公司合作開發的1.1類新藥拉洛他賽（Larotaxel?，萊龍泰素，圖2）已完成乳腺癌單獨用藥的III期臨床評價，并在全世界進行多中心多瘤譜單獨用藥和聯合用藥的II期或III期臨床評價，對紫杉醇耐藥的患者有效[19]。深圳信立泰藥業股份有限公司研發的信立他賽和清華大學藥學院劉剛課題組和中國醫學科學院馬瑤課題組聯合研究的康莫他賽已獲得臨床審批。康莫他賽（圖3）是在紫杉醇的結構上接入抑制NOD2介導的炎癥信號通路，增敏紫杉醇的治療效果，抑制腫瘤轉移[20]。紫杉醇類抗癌藥現多用于一線抗癌藥物，常與其他類抗癌藥聯合使用。大量的臨床評估發現，紫杉醇與鉑類藥物聯用治療一般晚期實體瘤[21]，對食道癌、卵巢上皮癌、宮頸癌、肺鱗癌、胃癌、胰腺癌[22]等癌癥具有更高的生存優勢，耐受良好，安全有效。除了與化療藥物聯用，紫杉醇在中晚期頭頸部癌、鼻咽癌等鱗片狀細胞癌的治療中常作為放療增敏劑參與放療[23]。

近幾年來，紫杉醇也常與其他天然藥物聯合使用，如與白藜蘆醇聯合給藥抗肝癌、喉癌和胃癌等[24]，可以降低兩個藥物的單獨用量及副作用。紫杉醇與姜黃素聯合用藥中，姜黃素降低多重耐藥關鍵蛋白p-gp的表達，并增加紫杉醇的對腦癌的靶向作用[25]，聯合使用治療肺癌時，IC50值顯著降低，可以考慮成為肺癌治療的首選方案[26]。多西紫杉醇與紫杉醇雖然屬于同類藥物，但與其他藥物聯合作用時，在藥動學和毒副作用的表現上效果并不等同[27]，應區別研究。

圖1

圖2 拉洛他賽

圖3 康莫他賽

傳統紫杉醇注射劑以聚氧乙烯蓖麻油（CremophorEL）和無水乙醇的混合液作為增溶劑，靜脈或腹腔注射給藥，會導致患者嚴重過敏反應。現國內外已經成功研制多種紫杉醇新型釋藥系統，如南京綠葉思科藥業有限公司研制的注射用紫杉醇脂質體（力撲素?），美國生物制藥公司賽爾基因研制的注射用白蛋白結合型紫杉醇（Abraxane?），以及韓國Samyang公司研制的注射用膠束化紫杉醇（Genexol-PM?）。新型制劑在改善治療效果、方便臨床用藥、降低治療費用等方面大大提高了患者的獲益程度[28]。

紫杉醇還可以通過其抑制細胞增殖和免疫抑制機制治療銀屑病[29]，穩定微管保護細胞骨架從而預防心肌細胞缺血再灌注損傷[30]，可以保護海馬神經元，為治療腦中風及腦瘤提供依據[31]，抑制大鼠移植性動脈增生，防治動脈硬化，抗雞皮尿囊膜模型的血管生成等。

3 紫杉醇原料藥來源

3.1 植物提取

圖4 紫杉醇的構造

紫杉醇的最直接來源是從紅豆杉植物中提取分離。為了避免資源枯竭并獲得足夠的紫杉醇用于基礎研究與臨床研究，人們開始逐漸采用人工栽培的方法來解決天然資源不足的問題。美國BMS公司于1991年種植了400萬株，以后每年種植1 000萬株。江蘇紅豆集團已建成紅豆杉高科技產業園，每年培育紅豆杉苗500多萬株，是國內最大的紅豆杉實生苗繁育基地之一。

在天然原料中紫杉醇的含量低，紫杉烷系列化合物共存，并含有大量植物臘、色素和樹膠等雜質，因而紫杉醇的分離難度極高。紅豆集團摸索出一條革新的提煉紫杉醇的工藝，采用全株發酵的方式，濃縮液直接經大孔吸附樹脂層析，而并非是傳統的先碎株后發酵、多次色譜過程，后期只需要兩次結晶即可得目標化合物，從而縮短了提煉時間，減少了由于時間過長造成的紫杉醇的損失。可降低成本30%，紫杉醇總收率達到了85%以上，而且紫杉醇含量達到了99.0%以上[32]。

3.2 全合成

紫杉醇的分子結構非常復雜，有11個立體中心和1個17碳的四環骨架結構（圖4），目前已有多個國家的世界頂級課題組研究出6個全合成路線和1個形式合成路線[33]。

1992年，斯坦佛大學的Wender等人用蒎烯構建了紫杉醇母核10-DABⅢ，完成第一個全合成[34]。1994年美國斯克瑞普斯研究所化學家Nincolaou等采用逆合成分析法成功合成紫杉醇[35]。同年，美國佛羅里達州立大學的化學家Holton RA等采用從B環開始構建C/ D環完成紫杉醇全合成[36,37]。之后1996年，美國哥倫比亞大學的Danishefsky課題組[38]，1997年日本的Mukaiyama課題組[39]以及1998年日本的Kuwajima課題組[40]也分別相繼報道完成了紫杉醇的全合成。進入21世紀之后，日本東京工業大學的Takahashi課題組于2005年也完成了紫杉醇的全合成[41]。盡管這些路線難于用于工業生產，但在合成過程中發現了許多新的、獨特的反應以及獨到的戰略思路與反應創新，把天然有機合成化學提高到一個嶄新水平[34]

3.3 半合成

目前，紫杉醇商業化生產研究多集中于紫杉醇的半合成。由于10-脫乙酰巴卡亭III（10-deacetyl baccatin III，10-DAB III）在紅豆杉、馬尾松和粗榧等植物針葉中含量較高且針葉產量大，再生能力強，因此半合成成為紫杉醇的有效來源。以10-DABⅢ為原料合成紫杉醇根據所用側鏈不同可分為5種方法，13條路線[42]。1988年，法國Universite Joseph Fourier的Denis博士首次從歐洲紅豆杉的針葉中獲得了10-DABⅢ，并以此半合成了紫杉醇，產率為53%。與此同時，得到了同系物多烯紫杉醇[43]。中國科學家王九一[44]用N-苯甲酰-（2R,3S）-3-苯基異絲氨酸對7,10位羥基保護后的10-DABⅢ13位進行酯化，再在鹽酸下脫保護，三步得到紫杉醇，產率達到92.2%，值得推廣。

除了10-DABⅢ，科學家還采用巴卡亭（Baccatin III）半合成紫杉醇。盡管由Baccatin III半合成紫杉醇僅僅是一步簡單的酰化反應，但由于13位羥基周圍的立體位阻，使得該反應較為困難。法國的Potier教授首先用肉桂酸對Baccatin III進行酰化，然后利用Sharpless羥基氨基化反應得到紫杉醇[45]。美國BMS公司獲得美國FDA批準利用Holton教授Baccatin III半合成紫杉醇的專利生產紫杉醇，并決定在1994年底停止從紅豆杉樹皮中萃取生產紫杉醇。

值得一提的是，紅豆杉針葉萃取物中的其他紫杉烷類成分特別是含7-木糖苷類別的，可以通過高碘酸和苯肼處理后去掉木糖醇，得到半合成紫杉醇的中間產物[46]。

3.4 生物合成

面對日益增多的腫瘤患者，除了半合成，研究紫杉醇的新的來源途徑越發顯得重要。最近幾年最受關注的是真菌培養、細胞培養和生物合成。

1993年，美國Montana州立大學植物病理學家Stierle和化學家Strobel首次從太平洋紅豆杉樹皮中分離出一株產紫杉醇的內生真菌，產量約為25-50 ng·L-1[47]。目前已發現20多屬真菌。2011年，汕頭市雙駿生物科技有限公司以高產紫杉醇菌株013為出發菌株，采用紫外線誘變、亞硝基胍誘變交替進行的方法，同時復合含1%乙酰胺的理性化篩選模型，獲得一株遺傳性狀穩定的鏈格孢單孢變種ST 026，搖瓶發酵產量可穩定達到227mg·L-1，比出發菌株產量提高81.6%[48]。此外，加拿大學者Soliman等將來源于同種紅豆杉的Paraconiothyrium SSM001、Alternaria屬和Phomopsis屬內生菌共同培養，產量達到原來的8倍[49]。真菌發酵產率低，沒有高效的產量，紫杉醇提取回收率低于50%，進一步對各個環節進行改進，有望實現產業化生產。

細胞培養不受時間地點限制，在培養液中加入紫杉醇生物合成關鍵酶催化劑，并給予特定的合成前體物質，促使細胞針對性的合成紫杉醇。中國科學家邱德有課題組和美國華盛頓大學Croteau教授課題組長期研究紫杉醇的生物合成過程。已經確定紫杉醇合成途徑基本框架，紫杉醇生物合成過程所需要的20個酶，主要類型包括GGPP合成酶、紫杉二烯合成酶、羥基化酶、酰基化酶、變位酶等，并完成了其中12個酶的基因克隆[50]。Hampel等[51]發現紫杉素酰基化的酰基轉移酶基因（TAX9和TAX14）阻礙次生代謝前體向紫杉醇轉化，敲除該基因可提高紫杉醇生物合成。本草基因組學（Herbgenomics）的快速發展為合成生物學研究提供了大量可供選擇和改造的生物學元器件，綜合運用各種組學技術，將極大地加速天然產物合成途徑的解析研究[52]。

4 紫杉醇類化合物結構修飾研究

紫杉醇結構并不穩定，在常溫下放置兩個星期，70%的化合物會發生水解和酰基轉移，在酸堿環境中更易被破壞。在藥動學性質和抗癌活性引導下，科學家圍繞紫杉醇做了大量的結構修飾，旨在闡明其構效關系。

4.1 構效關系研究

研究紫杉醇各基團的構效關系有利于解釋其在穩定微管蛋白，破壞有絲分裂使癌細胞程序性死亡過程中的結合位點與具體作用機理，確定相關有效基團，從而合成新一代紫杉醇類似物或者簡化其結構。紫杉醇1位羥基、2位苯甲酰氧基、4位乙酰氧基、D環以及13位側鏈在紫杉烷母核三環二萜骨架的基礎上構成傘型腔穴結構，與β-微管能夠特異性穩定結合，這是紫杉醇主要的活性和細胞毒性的來源。

4.2 A環的研究

A環中13位側鏈是紫杉醇的活性基團，而12和14位的改變對其活性同樣會產生一定影響。在A環的14位引入羥基，其活性和細胞毒性幾乎不變。在多烯紫杉醇的1/14位引入碳酸基后，其細胞毒性和活性與多烯紫杉醇相似，而向紫杉醇引入碳酸基，其活性和細胞毒性降低幾倍[11]。將C11-C12位的雙鍵移到C12-C13位，其細胞毒性比紫杉醇稍微增強[12]。

4.3 B環的研究

B環中的1位羥基、2位苯甲酰氧基為紫杉醇的重要活性基團。Guo等發現從植物中分離得到的1位去羥基紫杉醇比紫杉醇的細胞毒性降低了3倍。除去紫杉醇2位的苯甲酰氧基或用乙酰基、戊酰基、異戊酰基等非芳香族基取代苯甲酰氯基團，紫杉醇活性均下降甚至失活[53]，微管蛋白T型紫杉醇模型觀察到微管疏水部位與2位苯基的鄰對位結合，形成疏水折攏結構。修飾苯基間位通常會使活性增強，而修飾鄰對位則降低化合物活性和細胞毒性。

將9位羰基轉換為羥基取代后，再進行羥基的甲基化，得到的化合物活性與原藥幾乎相同，表明9位并非其活性基團。對10位去酯基化可改善化合物的水溶性，并降低對MCF-7和MCEF-R的細胞毒活性，當10位乙酰基由β型轉為α型，化合物活性和細胞毒性增加兩倍左右[38]。B環9、10位可作為改變其藥動學參數的修飾位點。

4.4 C環的研究

紫杉醇C環4位脫去乙酰基或乙酰氧基后，化合物活性均降低，表明4位的羰基基團是紫杉醇的活性基團之一[14]。4位的末端電子性質會影響其與微管蛋白氨基酸殘基的結合。C環的6位被羥基取代是紫杉醇在體內主要的代謝失活形式。6位被鹵素原子取代后，化合物細胞毒性變化不大，但其在體內的代謝變慢，發揮作用時間變長[9]。

C環的7位也是紫杉醇結構修飾的重點。7位去羥基或者酯化，衍生物的活性不會降低[55]。因此可以對紫杉醇7位進行修飾，引入水溶性側鏈改善其水溶性，如接入聚乙烯側鏈得到7-PEG-taxol[56]得到水溶性前藥，以期改變其生物利用度。

4.5 D環的研究

將D環的氧原子用硫原子或者氮原子取代，其細胞活性下降[57]，一般認為D環的氧原子與微管蛋白276位的蘇氨酸形成氫鍵[53]。然而有研究發現氧原子用碳原子取代后，其活性與紫杉醇相似[58]。綜合以上，可推斷D環改變對化合物藥效的影響主要來自對鄰近基團空間結構的影響，可能與其本身的特性無關。

圖5 紫杉醇類化合物主要構效關系圖

4.6 側鏈的研究

紫杉醇前體巴卡亭幾乎沒有促微管聚合的作用和細胞毒性，說明側鏈在紫杉醇的構效關系中扮演重要角色。側鏈的結構和構型是影響紫杉醇類藥物與微管作用的主要因素。只有側鏈構型為（2′R,3′S）時，化合物活性最強[59]。對紫杉醇13位側鏈的2′和3′上的基團進行修飾，其活性變化明顯。計算機模擬實驗發現2′位羥基與微管蛋白369位精氨酸氨基末端形成氫鍵[53]，許多研究者考慮將2′位接入易被體內酶水解的基團制成前藥，其中值得注意的是，以嗎啉基系列衍生基團對2′位羥基氫進行取代后，產物水溶性增加，活性與紫杉醇相當。對2′位氫進行甲基取代，細胞毒性增強1.5倍，這可能是甲基限制2′-3′位間碳鍵旋轉或增加化合物與微管蛋白的結合力導致[53]。

另外，科學家用芳香族、雜環族或者脂肪族取代3′位的苯環[53]，或者在苯環的對位引入甲氧基、羥基，均會增強化合物的活性。脂肪族取代苯環時，叔丁基取代物活性最強。總體來說3′位取代基的大小對紫杉醇衍生物的活性影響最大。基于2-疊氮基巴馬亭III展現出很強的細胞毒性[60]，可推斷13位側鏈與2位共同形成一個特別結構與蛋白質結合，我們可以在2位引入基團從而獨自形成類似空間結構，以此思路為指導開發新一代的紫杉烷類抗癌藥。

4.7 紫杉烷骨架的研究

基于對側鏈的改造發現，紫杉醇類藥物的細胞毒性與整個結構的空間結構關系非常大，一些科學家開始致力于簡化紫杉烷骨架，意在合成簡單卻有效的結構。含有C13紫杉醇型側鏈，且結構簡化的紫杉烷和重排的A環紫杉烷類似物仍具有抑制微管解聚的活性。紫杉醇類化合物主要構效關系如圖5所示。

5 紫杉醇類化合物新劑型研究

目前，針對紫杉醇類化合物的低溶解度，低生物利用度以及助溶劑帶來的過敏反應等問題，主要研制的新劑型有紫杉醇脂質體和白蛋白結合型紫杉醇，已有多家企業和機構在申請此類專利。2005年，江蘇省藥物研究所聯合醫藥公司研究了紫杉醇脂質體（力撲素）并進行臨床試驗，發現此種新劑型可以顯著降低患者過敏反應，不需要激素預處理，還能有效延長半衰期，增加藥效[54]。2005年，國外進行ABI-007天然白蛋白結合型紫杉醇治療轉移性乳腺癌[62]，可以靶向性的將藥物蓄積在腫瘤細胞內，提高了耐受劑量，發揮更顯著的療效。此外，由美國NeoPharm公司研制的紫杉醇脂質體-LEP-ETU?、德國MediGene公司開發的基于陽離子脂質體形成的一種新型紫杉醇制劑EndoTAG-1?、日本NanoCarrier公司開發的長循環紫杉醇聚合物膠束化納米粒NK105?和韓國DAE HWA制藥公司研制的一種紫杉醇新型口服制劑DHP107?也先后進入到不同的臨床研究階段[28]。與紫杉醇市售注射液相比，新型制劑在腫瘤組織中藥物濃度顯著增加，具有良好的靶向性和顯著的抗腫瘤效果，同時減輕了市售注射液治療時的毒副作用[61]。隨著藥劑學技術的不斷發展，相信會有更多功能性的新型紫杉醇制劑進入臨床，不僅能消除過敏反應、降低毒副作用，還能夠提高腫瘤靶向性、改善治療效果，方便臨床用藥、降低治療費用，大大提高患者的獲益程度。

6 紫杉醇類藥物研發啟示

紫杉醇從發現到臨床應用經歷了30余年，上市后至今仍然對其進行孜孜不倦的研究，不斷進行構效關系研究、積極改進藥物劑型以及拓展藥物來源，以期在臨床上更好的應用。紫杉醇的發現是偶然中的必然，是在大量艱苦繁瑣的工作中產生，而國外對其的研究開發一直處于前列。在藥物的創新研究上，我們不僅需要先進的儀器設備，更要培養創新思維，提高能力，通過在專業上的深入學習和實踐獲得發現創新點的專業直覺。創新藥物研發需要多學科交叉滲透、相互合作，這也要求中國藥物研究者應加強交叉滲透、團隊合作、建設多學科專業人員結合的研究隊伍，這樣才能在藥物研究和創新藥物開發研究中取得新的突破。我們應以國家制定的中醫藥發展“十三五”規劃及中醫藥發展戰略規劃為契機，充分利用中草藥以及民族藥物這一巨大的寶庫，通過將傳統與現代科學技術結合，拓寬研發領域和思路，有助于開發下一個“紫杉醇”式的重磅藥物。

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Paclitaxel:ALandmark NaturalAnticancer Drug

Liu Xianfang,Liang Jingyu,Sun Jianbo
(College of Traditional Chinese Medicine,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China)

As a most effective monomer composition from bark of Pacific Yew,paclitaxel and its derivatives are used in clinical practice as broad spectrum anticancer drugs.Since its discovery in the 1970 s,many researches had been carried out,mainly focusing on the modification,structure-activity relationship and pharmacological activity.The great successes pressed ahead the development of a series of taxol-like drugs,including taxol,docetaxel,cabazitaxel,larotaxel. Nowadays,studies of taxol are still the hotpots,which concentrated on the new source such as cultivation of tissue,fungus culture and new dosage forms.As the representative of drugs research from natural source,taxol is worth to besummarized of its history and ongoing development for looking forward to bring new innovation mentality in new drugs.

Paclitaxel,natural active constituents,broad-spectrum anticancer drug,research and development course, research progress

10.11842/wst.2017.06.009

R283

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：王晶）

2017-03-20

修回日期：2017-05-20

＊基于中藥有效單體成分的新藥研究系列討論-IV。

＊＊通訊作者：孫建博，副教授，主要研究方向：中藥及天然產物活性成分研究。

＊＊＊世界衛生組織官方網站：http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/。