射頻消融術聯合化療治療進展期非小細胞肺癌遠期療效的回顧性研究

杜淑卉 秦達 龐睿奇 張葉青 趙思琪 胡牧 支修益

經流行病學統計[1,2]，隨著工業化的發展和生活習慣的改變，肺癌已替代肝癌成為我國首位惡性腫瘤死亡原因，占全部惡性腫瘤死亡的22.7%，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）又占其大多數。隨著我國人口老齡化、城鎮現代化和農村城市化進程的加快中環境的影響與早期NSCLC癥狀的不典型，70%-80%的患者就診時已至晚期，喪失了手術根治的指征[3]。此時，化療成為大多數患者的選擇，但是由于患者對化療的耐受性差，這種治療不僅為患者造成了痛苦，療效也不盡如人意。近年來，肺癌RFA作為一種局部治療方法[4]，逐漸應用于NSCLC的治療。射頻消融術（radiofrequency ablation, RFA）具有微創，效果確切，并發癥少，患者耐受良的特點，對于IIIb期-IV期NSCLC患者起到了一定的臨床療效[5]。RFA聯合化療成為了治療晚期NSCLC的新思路。很多研究[6-8]表明，RFA聯合化療對于晚期NSCLC近期療效的改善具有一定的意義，但是，RFA聯合化療是否可以改善晚期NSCLC患者的遠期生存仍然存在爭議[8,9]。本文將就RFA聯合化療對晚期NSCLC患者遠期療效展開回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 研究對象的臨床資料 實驗組入組條件：①患者為首診，或者為入院前經過初步診斷但未進行任何實質性治療的患者。就診時間為2012年9月-2015年12月。②就診地點為首都醫科大學宣武醫院胸外科。③患者在住院期間進行了肺癌射頻消融術治療。④在射頻消融術治療的同時，患者進行了同期的全身化療。⑤患者的腫瘤分期為IIIb期或IV期，腫瘤分期標準為國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control,UICC）第七版肺癌TNM分期標準。⑥患者病理分型為NSCLC患者。⑦EGFR基因檢測為陰性，或者EGFR基因檢測為陽性但未接受靶向藥物治療，或者接受靶向藥物治療后不耐受或耐藥即停藥的患者。

排除條件：①存在嚴重的化療藥物不耐受，不能進行化療。②患者的體能狀態（performance status,PS）評分＞2分。③患者的預期生存＜6個月。④患者有已知重大的活動性感染。⑤具有嚴重的無法糾正的酸堿代謝紊亂以及水電解質失衡。⑥患者心功能分級為III級或III級以上。⑦患者患有高血壓，分型在高危型或極高危型。⑧患者有心腦血管疾病記錄史，包括冠心病、腦梗死、腦出血等疾病。⑨患者存在明確診斷的肝腎功能不全。⑩有免疫缺陷病史，具有先天或后天的免疫缺陷病，或者近期進行器官移植，長期服用免疫抑制劑或糖皮質激素類藥物。患者進行除了化療與肺癌射頻消融術以外的治療，如其他減瘤手術或服用靶向藥物等。

對照組入組條件：①患者為首診，或者為入院前經過初步診斷但未進行任何實質性治療的患者。就診時間為2012年9月-2015年12月。②就診地點為首都醫科大學宣武醫院胸外科。③患者進行了全身化療。④患者的腫瘤分期為IIIb期或IV期，腫瘤分期標準為UICC第七版肺癌TNM分期標準。⑤患者病理分型為NSCLC患者。⑥EGFR基因檢測為陰性，或者EGFR基因檢測為陽性但未接受靶向藥物治療，或者接受靶向藥物治療后不耐受或耐藥即停藥的患者。

排除條件：①存在嚴重的化療藥物不耐受，不能進行化療。②患者的PS評分＞2分。③患者的預期生存＜6個月。④患者有已知重大的活動性感染。⑤具有嚴重的無法糾正的酸堿代謝紊亂，以及水電解質失衡。⑥患者心功能分級為III級或III級以上。⑦患者患有高血壓，分型在高危型或極高危型。⑧患者有心腦血管疾病記錄史，包括冠心病、腦梗死、腦出血等疾病。⑨患者存在明確診斷的肝腎功能不全。⑩有免疫缺陷病史，具有先天或后天的免疫缺陷病，或者近期進行器官移植，長期服用免疫抑制劑或糖皮質激素類藥物。患者進行除了化療以外的治療，如任何減瘤手術或服用靶向藥物等。

共納入實驗組患者77例，對照組患者56例。

1.1.2 研究對象的隨訪 對實驗組與對照組的所有患者進行電話隨訪。其中，實驗組隨訪時間平均為31個月。對照組隨訪時間平均為35個月。經過兩獨立樣本的t檢驗，t=-1.661，P=0.1（P＞0.05），兩組隨訪時間無統計學差異。對電話隨訪員進行培訓，統一隨訪標準。記錄每例患者的生存狀態，使用美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分標準評價患者的PS，如果患者死亡記錄患者的死亡時間，具體到月，并且記錄患者是否為腫瘤相關性死亡。

1.2 射頻消融術的操作方法 根據腫瘤的部位讓患者選擇合適的體位，常規計算機斷層掃描（computed tomography, CT）平掃并行三維圖像重組，在預定體表位置放置柵形定位器行定位掃描。CT掃描病灶確定最大層面，用定位燈作皮膚標記，用光標測進針方向、角度和深度。患者皮膚常規消毒鋪巾，以2%利多卡因10 mL局部麻醉并保留注射器于胸壁上，重復局部CT掃描確定進針位置和進針角度，在患者平靜呼吸下使用18 G傘狀美國RITA射頻消融針經標記進針位置進針至靠近病灶的位置。重復局部CT掃描確認針尖達到腫瘤內部位置滿意，本研究中進針長度平均為（6.95±1.77）cm。根據腫瘤的大小選擇打開針傘的長度，本研究打開針傘的長度平均為（3.81±1.04）cm，保證消融灶邊緣超過病灶邊緣0.5 cm-1 cm，以殺死腫瘤生長最活躍的周邊部分。重復CT掃描確認消融范圍無誤后連接射頻消融主機，開始射頻消融，本研究設定溫度為（90.1±1.71）oC，消融時間根據腫瘤直徑的大小而定，平均為（25.32±8.16）min，并進行多點溫度測定。

1.3 統計方法

1.3.1 統計描述 統計了實驗組的77例患者進行射頻消融術時所消融的病灶數目，對于遠處轉移灶的射頻消融處理情況，以及在術中及術后中出現的與肺癌射頻消融術直接相關的并發癥，并統計各并發癥出現的比例。

1.3.2 單因素分析 數據預處理后載入R3.4.1軟件進行統計分析，使用χ2檢驗比較實驗組和對照組性別、腫瘤位置、腫瘤的個數、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案水平的差異。使用獨立樣本的t檢驗來對比兩組間患者年齡，腫瘤大小與患者化療次數水平的差異。

1.3.3 多因素分析 運用R3.4.1軟件進行統計分析，使用“survival”程序包，使用Cox比例風險模型，使用進入法，將實驗組和對照組的組別、年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案與化療周期數納入統計。并使用協變量均值取代法繪制經過校對的生存曲線。

2 結果

2.1 統計描述 經過統計，在實驗組的77例患者中，66例患者進行了1個病灶的射頻消融術處理，10例患者進行了2個病灶的射頻消融術處理，1例患者進行了3個病灶的射頻消融術處理，消融病灶數目共計為89個。從患者的臨床資料中未發現遠處轉移灶的射頻消融術處理。

另外，術中及術后患者出現了發熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胃腸道反應的不良反應，發生的例數以及所占的比例如表1所示。

2.2 單因素分析 實驗組與對照組的基線數據對比如下。其中兩組間性別、腫瘤位置、腫瘤的個數、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案水平差異的對比如表2。兩組患者年齡、腫瘤大小、患者化療次數以及化療劑量水平的差異的對比如表3。從表中可得，兩組在基線上的對比，每個水平上P＞0.05，基線齊，具有可比性，控制了選擇性偏倚。

2.3 多因素分析 運用R3.4.1軟件進行統計分析，使用“survival”程序包，使用Cox比例風險模型，將實驗組和對照組的組別、年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤最大直徑、腫瘤的病理類型、腫瘤分期、化療方案與化療周期數納入統計。

處理混雜偏倚以后，結果由表4可見，其中，實驗組的1年生存率為70.74%，2年生存率為39.31%，中位生存期為22.1個月；對照組的1年生存率為54.54%，2年生存率為19.49%，中位生存期為18.1個月。其中，患者的死亡原因均為腫瘤相關性死亡。組別對患者的生存時間具有顯著的統計學差異（P＜0.05），OR=0.571，說明化療聯合射頻消融術治療患者的遠期療效高于只進行化療的患者具有統計學差異。使用協變量均值取代法繪制校正了混雜因素的生存曲線，如圖1。

表 1 射頻消融術后不良反應情況Tab 1 Side effects after RFA

表 2 實驗組與對照組的基線數據比較Tab 2 Baseline data comparison between the treatment group and the control group

圖 1 經過校正混雜因素的生存曲線Fig 1 Survival curve of corrected confounding factors

3 討論

自從Dupuy等[4]在2000年首次將射頻消融術引入到肺癌的治療以來，很多前瞻性研究[6-8]表明，肺癌射頻消融術對于晚期肺癌患者具有良好的近期療效。但對于其是否可以改善患者的遠期生存率，一些研究[8,9]持有矛盾的意見。射頻消融術作為一種減瘤手術，如果其治療效果只局限于近期療效而不能改變患者預后，其臨床意義將會很有限。于是，本研究選擇了基線可比，一般狀況良好的兩組患者來探究肺癌射頻消融術的遠期療效，得到了化療聯合射頻消融術治療患者的遠期療效高于只進行化療的患者的結論。下面是針對本研究幾個問題的討論。

表 3 實驗組與對照組的基線數據比較Tab 3 Baseline data comparison between the treatment group and the control group

表 4 實驗組與對照組的多因素Cox回歸模型各因素的描述Tab 4 Description of the factors in the multivariate Cox regression model of the treatment and control groups

對于肺癌射頻消融術聯合化療組的遠期生存率高于單純化療組的原因，本研究有以下觀點供探討。

首先，從肺癌射頻消融術的原理分析。肺癌射頻消融術本質是通過射頻消融儀發出的頻率為460 HZ-500 HZ，功率超過200 W的高頻電流，通過展開為傘狀，均勻分布于腫瘤內部的細電極針，發出射頻波，使腫瘤內部的分子相互摩擦，產生90oC-120oC的高熱[3]。而在60oC-100oC的溫度下，蛋白質就會發生凝固性壞死[10]。這樣，腫瘤細胞會產生不可逆的損傷，達到腫瘤患者減輕腫瘤負荷的作用。這種局部減瘤的效果，可能是提高患者遠期生存率的一個原因。

其次，肺癌射頻消融術后，在消融灶的周圍會形成一層凝固帶，這層凝固帶可以阻止周圍血管組織對腫瘤細胞的供血，這種供血途徑的阻斷一方面可以阻止腫瘤獲得營養物質，阻止腫瘤進一步發展，更重要的一方面，這層凝固帶可以阻止腫瘤向遠處轉移，防止腫瘤復發，復發率的減少可能是患者遠期生存率提高的一個原因。

第三，正常肺組織由肺泡組織構成，肺泡組織中空氣占很大的比重，熱量在空氣中不易傳導，另外肺內血液供應充足，大小血管眾多，血液的流動也會帶走一部分熱量。而腫瘤屬于實性結構，進行肺癌射頻消融術治療時，熱量在腫瘤組織內充分保留，而在腫瘤外的肺組織內流失很快[11]。這將使手術效果最大化。事實上，有研究[12]論證，肺組織中的癌腫是全身各組織中最適合射頻消融術治療的一個種類。這種優秀的手術效果可能是患者得到遠期生存的一個原因。

第四，有研究[13]認為，肺癌射頻消融術后壞死的腫瘤組織可以作為原位抗原誘發持續的T細胞活化，對全身進行免疫激活，進而產生對于NSCLC細胞長期的特異性免疫反應。也有學者[14]認為，射頻的熱效應會增強機體的非特異性免疫反應。總之，無論是特異性還是非特異性免疫反應，射頻消融術后機體對于NSCLC細胞的免疫力得到了提升[15]，這可能是患者遠期生存的一個原因。

最后，有學者[14]認為，富氧細胞對化療的敏感性強于乏氧細胞，而射頻消融術對于乏氧細胞的敏感性強于富氧細胞。射頻消融術針對的是影像學上可見的大的腫瘤病灶，而化療是一種全身治療，可以治療亞臨床病灶與小病灶，兩種治療方法可以互相補充。另外，高溫刺激可能會有增強化療藥物的細胞毒性，逆轉化療藥物的耐藥性等作用。但這些猜想還缺乏確切的針對肺癌的研究來證實其可靠性。

經過統計，本研究發現在進行過肺癌射頻消融術治療的77例患者中，其中有13例出現了發熱，8例出現胸痛，2例出現咯血，7例出現咳嗽、咳痰及胃腸道反應。共計有30例出現不良反應，占總數的39.0%，有接近61.0%的患者術后一般情況好，未出現明顯的不良反應。

有文獻[16]報道，肺癌射頻消融術后的不良反應有發熱、胸痛、氣胸等輕微并發癥，以及出血、咯血、肺炎和空洞等嚴重并發癥。其中，有報道[17]稱輕微并發癥的發生率在21.3%-64.9%之間，嚴重并發癥的發生率在3%-24.5%之間。本研究并發癥的發生率合乎其統計的發生率。其中，本研究中多發的并發癥為發熱與胸痛，下面將重點探討這兩者的發生機制及處理。

本研究中發熱的發生率為16.9%，是發病率最高的并發癥。一般認為[18]，術后發熱分為兩種：第一種作為消融后綜合征[19]的一個癥狀，常與惡心、乏力等一般癥狀伴發。主要是由于腫瘤結節消融后壞死組織的吸收以及機體對于射頻消融熱刺激的反應引起。此種發熱一般＜38.5oC，少數超過39oC，持續3 d-5 d，具有自限性，不需要特殊處理；第二種發熱是在繼發感染后的發熱，如果存在繼發于感染的發熱，即應積極抗感染治療。

本研究中胸痛的發生率為10.4%，僅次于發熱。胸痛的原因可能為胸膜神經受到射頻消融針的高溫損傷所致。疼痛程度不重，患者一般可以耐受，如果無法耐受可以給予解熱鎮痛抗炎藥治療，不影響患者預后。但是對于原有基礎心血管疾病的患者，要注意與射頻消融術后誘發的心源性胸痛鑒別。

綜上所述，肺癌射頻消融術后嚴重并發癥的發病率低。即使發生了并發癥，程度輕，具有成熟的應對方法。可以說，肺癌射頻消融術是一種相對安全的治療方法，值得臨床推廣。

由于本實驗為回顧性研究，無法做到隨機化，所以實驗中會存在偏倚。臨床研究存在的偏倚大體上分為3種情況：選擇性偏倚、信息偏倚以及混雜偏倚。本研究分別使用以下方法對其進行控制。

對于選擇性偏倚，本研究搜集了全面的臨床資料，來描繪患者的各項臨床特征。其中，對于研究人群的選擇，本研究為了排除其他基礎疾病的影響，更好地對比兩組患者的遠期療效，嚴格細化了兩組的納入、排除標準，同時排除了預期生存短、全身狀況差的患者，選擇全身狀況好、沒有基礎疾病的患者作為研究對象。雖然本研究得出的生存期只能代表一般情況好、預后較好的部分晚期肺癌患者，但是，就本研究的研究目的而言，這樣的研究對象的選擇無疑更好的對比了兩組的遠期生存，盡可能降低了選擇性偏倚對實驗結果的干擾。另外，本研究還通過基線數據的對比來證實兩組間的基線數據沒有統計學上的差異，充分體現了兩組間臨床資料的可比性。

對于已知的混雜偏倚，本研究通過Cox比例風險模型來校正，可以很好的控制混雜因素對于實驗結果的影響作用。

對于信息偏倚，本研究嚴格對隨訪員與數據錄入員的培訓，統一隨訪及錄入標準，并且實現了數據的兩次重復搜集，盡量降低人為因素導致的信息偏倚。

本研究在控制偏倚上做了以上工作，目的是為肺癌射頻消融術提供一個相對較高的循證醫學證據，是一個相對精確的觀察性研究。與以往的研究相比，本研究的重點放在患者的生存期上，隨訪時間相對較長，患者終點事件的數目也較多，從一個觀察性研究的角度，很好地提出了肺癌射頻消融術聯合化療可以提高患者生存期的論點。但本研究依然存在一些弊端，如無法隨機化、不能完全控制信息偏倚等，尤其是由于本研究觀察終點為生存期，觀察方式為電話隨訪，研究者無法親自觀測結局信息，而是通過患者家屬的口頭表達來確定結局事件，可能會導致信息偏倚的存在，但這也是觀察性研究所共有的、無法避免的弊端。我們目前正在進行新一輪的隨機對照試驗，以無疾病進展期為研究終點來進一步論證肺癌射頻消融術的遠期療效，以期為肺癌RFA提供更高級別的循證醫學證據。

RFA作為一種優秀的微創手術方法，自2000年Dupuy教授首次應用于肺癌[4]以來，如今依然在蓬勃發展。尤其是隨著射頻電極等核心技術的進一步優化，RFA的適應證也漸漸拓寬，進入了越來越多學者的視野。但是，RFA的臨床推廣依然還有很多問題需要解決。首先，RFA對于各個適應證尤其是晚期肺癌的近期療效與遠期療效，目前仍然存在爭論，這無疑對RFA的臨床推廣形成了阻力。其次，RFA聯合化療對于療效的協同作用，其機制目前仍然停留在假說階段，并沒有在基礎研究的層面上被證實，如果上述的假說被證實，勢必會使RFA的臨床推廣更加順利。最后，由于新的治療方法正不斷出現并快速更新，對于減瘤手術而言，微創外科、RFA、立體定向放射治療都是成熟而又具有競爭力的治療方法，我們需要前瞻性的隨機對照試驗來對比這些減瘤手術之間的優劣，選擇臨床效果更優秀的方法進行推廣。