多項肺系統腫瘤標志物異常在晚期肺腺癌治療中的作用

彭彥 王燕 郝學志 李峻嶺 劉雨桃 王宏羽

肺癌是目前我國乃至全世界發病率與死亡率最高的惡性腫瘤。根據生物學行為的不同，將肺癌分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。非小細胞肺癌占肺癌的80%，主要分為腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌等；小細胞肺癌約占肺癌的20%。目前常用于肺癌的腫瘤標志物有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA），糖類抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125），細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19, CYFRA21-1），鱗狀細胞癌抗原（squamous carcinoma antigen, SCC），神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）以及胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP）。肺腺癌中常見到CEA及CA125的異常增高[1,2]；CYFRA21-1和SCC在肺鱗狀細胞癌中的陽性率最高[3]；NSE和ProGRP在小細胞肺癌中的表達最高[4]。在臨床中經常可以發現一些肺腺癌患者除了CEA及CA125增高，還同時合并其他一項或多項腫瘤標志物升高。多項腫瘤標志物的升高在患者治療中的提示作用方面資料相對較少。本研究分析中國醫學科學院腫瘤醫院治療的晚期肺腺癌的數據，探討多項肺系統腫瘤標志物異常在療效評價和預測復發中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2014年6月-2016年6月在中國醫學科學院腫瘤醫院治療的IV期肺腺癌初診患者144例。所有患者經病理或細胞學，以及免疫組化確診為肺腺癌。

1.2 治療方案 所有患者均接受一線化療，化療方案的選擇由臨床醫師按照美國國立綜合癌癥網絡治療指南并根據患者一般狀況選擇。

1.3 臨床特征 通過查閱病歷獲得患者的臨床基線特征及治療數據。包括：患者性別、年齡、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分、吸煙情況、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因突變狀態、腫瘤遠處轉移數量、一線化療方案、療效和一線治療后疾病復發時間。

1.4 療效評價及結果判定 按照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1版[5]，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease,PD）。無進展生存期（progression-free survival, PFS）為自首次化療至首次PD或死亡時間。血清指標檢測方法：CEA、CA125、CYFRA21-1及NSE為免疫電化學發光方法；SCC及ProGRP為免疫化學發光方法。正常值范圍：CEA為0-5 ng/mL，CA125為0-35 U/mL，CYFRA21-1為0-3.3 ng/mL，SCC為0-1.5 ng/mL，NSE為0-18 ng/mL，ProGRP為0-50 pg/mL。所有患者均隨訪至一線治療后疾病進展。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據的統計學處理。因標志物數據不符合正態分布，計量資料采用中位數及四分位數間距描述，計數資料采用例數及百分比描述。組間對比采用秩和檢驗、卡方檢驗和Fisher's精確概率法，預后因素分析采用Cox回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征 共納入144例患者，其中男性86例（59.7%），女性58例（40.3%）；年齡中位54.5歲（26歲-76歲）；化療前ECOG評分均為0-2分；按照除CEA和/或CA125增高外是否合并其他肺系統腫瘤標志物增高將患者分為A、B兩組，A組為療前有多項腫瘤標志物增高患者，B組為療前僅有CEA和/或CA125增高患者。本研究納入A組患者100例，B組患者44例，兩組患者在性別、年齡、療前ECOG評分、吸煙情況、EGFR及ALK基因突變狀態及是否進行維持治療方面無差異（表1）。除CEA及CA125外，A組異常腫瘤標志物中占比最多的是CYFRA21-1（93%），其次是NSE（36%）、SCC（13%）和ProGRP（12%）。67.0%的多項腫瘤標志物異常患者有多部位遠處轉移，這一比率在CEA和/或CA125增高的患者中僅為31.8%（P＜0.001）（表2）。

2.2 治療方案 全組患者完成化療的中位數為6周期（2周期-37周期），141例（97.9%）患者行含鉑類（順鉑、卡鉑及奈達鉑）聯合方案化療，3例（2.1%）行單藥化療。化療藥物的選擇上，培美曲塞占108例（75.0%），紫杉醇27例（18.8%），多西他賽4例（2.8%），吉西他濱3例（2.1%），長春瑞濱2例（1.3%）。23例（16.0%）患者在化療的基礎上聯合了抗血管生成藥物治療（貝伐珠單抗及重組人血管內皮抑制素）。55例（38.2%）患者在聯合化療后繼續維持治療。

2.3 緩解率 一線化療中最好療效為PR者有66例（45.8%），SD有58例（40.3%），PD有20例（13.9%）。兩組患者在各療效組間無差異（表2）。

表 1 兩組患者臨床特征比較[n (%)]Tab 1 Comparison of clinical characteristic between two groups [n (%)]

表 2 兩組患者腫瘤標志物水平、遠處轉移數目及療效比較Tab 2 Comparison of tumor markers (Md/Q) and number of distant metastasis and the best efficacy between two groups

2.4 復發情況 伴有多項腫瘤標志物異常的患者一線化療中位PFS為5.3個月，僅CEA和/或CA125增高的患者中位PFS為7.3個月，將遠處轉移數目納入Cox模型校正分析后，兩組患者PFS體現出明顯差異（P=0.016）（圖1）。單因素分析提示，兩組中接受維持治療的患者均較未行維持治療的患者復發風險低（P均＜0.001）（表3）。

圖 1 兩組患者一線化療PFS比較Fig 1 Comparison of PFS of the first line chemotherapy between two groups. PFS: progression-free survival.

表 3 兩組患者復發風險的單因素分析Tab 3 Prognostic factors for PFS of two groups by univariate analysis

3 討論

本研究中多項腫瘤標志物異常組除CEA及CA125外最常見的異常標志物為CYFRA21-1和NSE。CYFRA21-1存在于上皮來源的腫瘤細胞的胞漿中，在非小細胞肺癌中的表達高于小細胞肺癌，陽性率以鱗癌最高；在非小細胞肺癌，尤其是肺鱗癌中的診斷和預后中的作用得到證實。NSE是神經內分泌細胞特有的烯醇化酶的同工酶，在小細胞肺癌中有過量表達。本研究中A組有高達93%的患者出現CYFRA21-1的異常增高，提示對于CYFRA21-1在肺腺癌中的應用值得更多關注。Park等[6]對可手術切除的肺腺癌患者進行觀察，發現高CYFRA21-1水平的患者分期更晚，肺部腫瘤更大，分化更低，5年生存率更低，可作為可手術切除的肺腺癌的預后因素。Cabreraalarcon等[7]發現在非小細胞肺癌患者中，IV期患者的CYFRA21-1和NSE水平與其他期別差異顯著。Zhang等[8]發現CYFRA21-1和NSE可作為肺癌的獨立預后因素，CYFRA21-1在肺腺癌中與腫瘤的遠處轉移密切相關。本研究中A組患者遠處多部位轉移率明顯高于B組患者，提示多項腫瘤標志物異常更易出現廣泛的遠處轉移，與既往研究相符。

Pang等[9]研究發現CYFRA21-1較高的非小細胞肺癌患者的化療療效較差，本研究中兩組患者在化療的療效方面無明顯差異，仍需積累更多樣本進一步觀察。多項腫瘤標志物異常的患者一線化療后PFS時間短于僅CEA和/或CA125異常的患者，考慮到兩組患者在腫瘤遠處轉移的多寡上有差異，進行校正分析后，PFS仍有統計學差異，提示多項腫瘤標志物異常的肺腺癌患者近期復發風險更高。既往研究亦報道過較高CEA、CA125和CYFRA21-1水平的非小細胞肺癌患者化療后PFS較短[2]。CYFRA21-1在肺腺癌的療效評價及近期復發方面的作用值得進一步探討。

既往研究證實IIIb期和IV期非小細胞肺癌患者在一線化療后進行培美曲塞維持治療可明顯延長PFS[10]。本研究兩組患者多接受4個-6個周期的含鉑類聯合方案一線化療，部分患者進行了后續單藥維持治療，進行維持治療的大部分患者接受了培美曲塞治療。單因素分析提示兩組接受維持治療的患者復發風險均小于未接受維持治療的患者，同既往文獻相符。

本項研究的不足之處在于為回顧性，樣本量仍需進一步積累，以便得到更穩健的結果。多項腫瘤標志物異常的晚期肺腺癌患者更易出現多發遠處轉移，復發風險高，維持治療可降低復發風險，提示在臨床工作中可考慮對這部分患者適當進行更積極地維持治療。