29例肺粘液表皮樣癌的臨床分析

侯晶晶 王慧娟 張國偉 黃晏陽 馬智勇

粘液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma, MEC）是由不同比例的表皮樣細胞、粘液細胞和中間細胞組成的惡性腫瘤，好發于涎腺，尤其是腮腺，原發于肺部的較為少見，約占肺原發惡性腫瘤的0.1%-0.58%[1-4]，因為其發病率較低，相關文獻報道也較為少見。本研究回顧29例肺MEC患者的臨床資料，分析其臨床特征及影響預后的因素，以期提高對本病的認識。

1 資料與方法

收集鄭州大學附屬腫瘤醫院2006年1月-2015年12月期間經病理確診的肺MEC患者共29例，回顧性分析其臨床病理特征及影響預后的因素。病理診斷依據2004年世界衛生組織（World Health Organization, WHO）肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤病理學和遺傳學分類，定義粘液表皮樣癌為出現表皮樣細胞、產生粘液的細胞和中間型細胞為特點的惡性上皮腫瘤，組織表現與涎腺同樣名稱的腫瘤相同。粘液表皮樣癌分為高級別和低級別，高級別粘液表皮樣癌與腺鱗癌區分較為困難。診斷高級別粘液表皮樣癌更典型的標準包括：①外生性支氣管內生長；②表面上皮缺乏原位癌改變；③缺乏單個細胞角化和角化珠形成；④有向低級別粘液表皮樣癌的移行區。

采用電話或門診隨訪，隨訪截止至2016年4月30日。生存時間自病理確診開始算起。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗，將在單因素分析中有統計學意義的變量作為二分類變量，采用Cox風險比例模型進行多因素分析。應用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 2006年1月-2015年12月我院收治肺MEC 29例，占同期收治肺癌的0.16%（29/18,021），所有患者均無腫瘤家族史。患者的臨床特征詳見表1。患者以男性常見，男女比例為1.6:1，中位年齡45（10-79）歲，吸煙者少見，腫瘤多位于右肺，中央型多見。首發癥狀無特異性，以咳嗽、咳痰最為常見，病史最短1周最長1年，平均病程為2.5個月。

2.2 胸部影像學表現 15例呈邊緣光滑，邊界清晰的類圓形結節，6例有淺分葉；14例呈不規則腫塊，邊界不清；6例出現阻塞性肺炎或肺不張。增強掃描12例腫塊均有強化，其中均勻強化1例，不均勻強化11例；輕度強化2例，明顯強化10例。腫瘤最大直徑為1.1 cm-8.0 cm，平均4.8 cm。

2.3 診斷 16例經手術后標本確診，6例經肺穿刺活檢確診，2例經淋巴結穿刺活檢確診，5例經氣管鏡確診。值得注意的是術后確診的患者中有7例術前曾行氣管鏡，3例誤診為腺癌，1例誤診為鱗癌，1例誤診為低分化癌，2例未取到組織。依據2004年WHO肺、胸膜、胸腺及心臟腫瘤病理學和遺傳學分類，最終17例診斷為高級別肺MEC，12例診斷為低級別肺MEC（HE染色圖片見圖1）。6例術后標本和1例肺穿刺標本進行了免疫組化檢測（結果見表2及圖1），其中2例術后標本為氣管鏡誤診患者。共6例患者的標本進行了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變檢測，均未見EGFR基因突變。

2.4 治療 17例患者接受了手術治療，其中肺葉切除術11例，全肺切除術5例，開胸探查術1例。6例I期患者術后未進行輔助治療；1例IIIa期兒童患者術前拒絕行化療經討論后術前給予吉非替尼治療，18 d后出現病灶完全緩解，行手術治療；2例術后行化療加放療；8例術后行輔助化療；1例行輔助放療。化療方案包括（吉西他濱+順鉑、多西他賽+順鉑，長春瑞濱+順鉑）。未接受手術治療的12例患者中5例單純行化療；4例行化放療同時或序貫治療；1例行厄洛替尼治療；1例IIIb期患者行氣管鏡下腫物切除后口服厄洛替尼治療；1例僅行支持治療。化療方案包括（培美曲塞+順鉑、紫杉醇+順鉑、吉西他濱+順鉑、多西他賽+順鉑、長春瑞濱+順鉑）。

表 1 29例肺MEC患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 29 patients with pulmonary MEC

2.5 預后 本組患者中位隨訪時間35個月（5個月-114個月），無失訪患者，隨訪率100%。全部患者1年、3年、5年生存率分別為65.5%、51.2%和39.4%，中位生存期37個月（生存曲線見圖2A）。由于II期患者僅有1例，在行分期對預后的影響時將I期、II期歸為一組。影響5年生存率的單因素分析結果顯示（表3，圖2B-圖2D）高級別、低級別分別為11.8%和80.0%（P＜0.001），TNM分期I期-II期、III期、IV期分別為90.0%、16.7%和0.0%（P＜0.001），是否行根治性手術治療分別為65.6%和7.7%（P＜0.001）。性別、年齡、是否吸煙、術后是否行輔助放化療對生存的影響無統計學差異。多因素分析顯示TNM分期和病理級別的高低是影響肺粘液表皮樣癌的獨立危險因素（P＜0.05，表4）。

表 2 7例肺MEC的免疫組織化學檢測結果Tab 2 Immunohistochemical staining result of 7 cases of pulmonary MEC

表 3 29例肺MEC的生存的單因素分析Tab 3 Univariate analysis for the survival of 29 cases with pulmonary MEC

表 4 Cox回歸分析結果Tab 4 Result of Cox regression analysis

圖1 病理與免疫組化檢查（×200）。A：高級別肺MEC；B：低級別肺MEC；C：CK；D：CK7；E：P63；F：TTF-1；G: Ki-67；H：Ki-67；I：CK5/6；J：特殊染色（AB/PAS染色）；K：Napsin A；L：SyN。Fig 1 Pathology and immunohistochemistry (×200). A: high-grade pulmonary MEC; B: low-grade pulmonary MEC; C: CK; D: CK7; E: P63; F: TTF-1; G:Ki-67; H: Ki-67; I: CK5/6; J: special staining (AB/PAS staining); K: Napsin A; L: SyN.

3 討論

1952年Smetana等[5]首先報道了肺MEC，肺MEC主要起源于大支氣管粘膜下層的導管上皮細胞，發病率很低。本組報道的29例肺MEC，占我院同期收治肺部惡性腫瘤患者的0.16%，與文獻報道的0.1%-0.58%發病率相似[1-4]。肺MEC的發病年齡較輕，中位年齡40歲左右[6,7]，本組最小10歲，最大73歲，中位年齡45歲。性別分布上既往報道并不一致，有文獻[8]報道多發于男性，也有文獻[2]報道多發于女性，本組患者男女比例為1.6:1，提示可能更多發于男性。本組僅有8例患者有吸煙史，提示吸煙可能不是肺MEC的主要危險因素，與既往文獻[2,9,10]報道一致。

圖2 生存曲線圖。A：29例患者總體；B：不同TNM分期；C：是否手術；D：不同組織級別。Fig 2 Survival curves. A: total survival curve of 29 patients; B: according to TNM stage; C: according to surgery; D: according to pathological grade.

按粘液細胞、表皮樣細胞和中間細胞的構成比例不同將肺MEC分為低級別MEC和高級別MEC[9]。低級別MEC以粘液細胞和表皮樣細胞常見，中間細胞很少占主導地位，常形成大小不等的囊性結構，高級別MEC以表皮樣細胞和中間細胞為主，粘液細胞最少見，常見非典型細胞、核分裂及壞死，腫瘤常以實性成分為主[11]。有研究總結5例肺粘液表皮樣癌患者的預后認為肺粘液表皮樣癌屬于低度惡性腫瘤，隨后多數文獻[4,7,9]報道以低級別肺MEC為主，但也有文獻[2,12]報道以高級別肺MEC為主。本組患者以高級別肺MEC為主，占58.6%。

在臨床癥狀方面肺MEC并無特異性，臨床癥狀主要表現為支氣管的刺激和阻塞癥狀，包括：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶、發熱等，若腫瘤較小或發生于周邊也可不引起癥狀[12,13]。本組25例患者以上述常見癥狀就診，3例以轉移癥狀就診，1例體檢時發現。肺MEC計算機斷層掃描（computed tomography, CT）影像多表現為肺門或近肺門處邊緣清晰的類圓形結節或腫塊，部分有淺分葉；腫瘤密度接近或等同于肌肉密度；部分病變內部可出現鈣化灶；多伴有阻塞性肺炎、肺不張；增強掃描多表現為明顯強化，少數為輕度強化[14]。本組病變的CT表現均未見鈣化灶，有14例腫塊呈不規則形狀，與周圍邊界不清，僅6例出現阻塞性肺炎肺不張，與文獻報道有差異。江森等[14]報道腫瘤內部出現鈣化灶可能與粘液細胞分泌的粘液不完全吸收導致鈣鹽沉積有關，而低級別肺MEC富含更多的粘液細胞，因此鈣化可能更多見于低級別肺MEC，低級別肺MEC由于生長緩慢，多出現氣管阻塞性改變，而本組患者多為高級別肺MEC，這可能是本組與文獻報道存在影像學差異的原因。

由于肺MEC的發病率低，臨床表現和影像學表現缺乏特異性，診斷主要依據組織病理形態特點，而肺MEC的組織學成份復雜，因此，小標本診斷肺MEC存在困難。本組7例術前行氣管鏡檢查未能確診的患者，最終經術后組織標本確診。對于小標本及形態學不易確診的肺MEC患者可以借助免疫組織化學結果輔助診斷。Huo等[15]分析了26例肺MEC的免疫組織化學結果發現26例患者CK7、Muc5AC、P63和P40均呈陽性表達，TTF-1均呈陰性表達，Ki-67的變化范圍自2%-80%，平均為9.7%，其中高級別肺MEC Ki-67平均為22.4%，低級別肺MEC Ki-67平均為4.1%。Roden等[16]報道25例患者中均有P63的表達而無TTF-1和Napsin A的表達，23例有P40的表達。本組7例行免疫組織化學檢測，TTF-1、Napsin A檢測結果均為陰性，P63、CK7的檢測結果均為陽性，4例Ki67＜10%均為低級別肺MEC，2例Ki67 20%均為高級別肺MEC，提示Ki-67指數可作為肺MEC高級別和低級別的輔助鑒別指標。AB/PAS染色陽性為粘液的特異性指標，本組3例患者進行了AB/PAS染色均為陽性，因此推測TTF-1、 CK7、Napsin A、P63、 Ki67、AB/PAS染色的聯合檢測或可成為肺MEC的輔助診斷指標。

目前對于肺MEC的治療仍無統一的標準。但國內外文獻對于肺MEC的治療原則是一致的，均認為可行手術治療的患者手術完整切除并縱隔淋巴結清掃對于肺MEC的長期生存至關重要[6,12,17]，晚期不能手術治療的患者治療方案同其他非小細胞肺癌。新輔助化療可用于術前腫塊較大的患者，尤其是T4患者[1]。術后輔助化放療的地位仍不確定[7]，多數文獻認為低級別肺MEC不必行術后輔助放療或化療，術后區域淋巴結陽性或腫瘤邊緣陽性的推薦行常規放療或化療[1,7,12]。本組16例患者行根治性手術治療，其中9例術后行輔助治療，單因素生存分析顯示術后是否行輔助治療生存并無統計學差異。

近年來EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）成為存在EGFR基因突變肺癌患者的主要治療手段之一。EGFR基因突變多見于肺腺癌，肺MEC的EGFR基因突變結果目前研究尚不多。我國Yu等[18]報道了5例（5/20）肺MEC患者存在EGFR突變，且突變位點均位于21外顯子的L861Q。Xi等[19]研究了19例肺MEC的EGFR基因突變狀態，結果顯示均無EGFR基因突變，與本研究結果一致。考慮肺MEC可能存在EGFR突變，但不同患者間存在差異，應進一步擴大樣本量進行研究。然而，研究發現，即使沒有EGFR基因突變，仍有許多患者口服EGFR-TKI治療后獲益[20]。本組3例患者口服EGFRTKI治療，且均無EGFR突變，其中1例IIIa期患者，口服吉非替尼治療后出現疾病完全緩解，行手術治療后隨訪35個月未見復發及轉移的發生；1例IIIb期患者行氣管鏡局部腫瘤切除術后口服厄洛替尼治療隨訪66個月未見進展；另外1例IV期患者口服厄洛替尼治療后病情得到控制，隨訪11個月后病情進展死亡，提示EGFR-TKI對肺MEC有效率較高，但其療效并不依賴于EGFR突變狀態。但由于肺MEC的發病率低應用EGFR-TKI的治療仍屬于少數案例，需要進一步的研究證實EGFR-TKI治療肺粘液表皮樣癌的有效性及機制。

既往研究[1,5,12]表明臨床分期、組織學分級、年齡、淋巴結轉移情況、腫瘤是否完全切除，術后是否行化療是影響肺MEC預后的主要因素。本組患者進行單因素生存分析結果顯示臨床分期、組織學分級、是否行手術治療是影響預后的因素，年齡、性別、是否吸煙對生存無影響。進一步的多因素分析顯示只有臨床分期和組織學分級是影響預后的獨立危險因素。

綜上所述，肺MEC發病率低且缺乏特異性的癥狀、體征和CT表現，診斷主要依靠術后病理，小標本可結合免疫組織化學結果診斷，EGFR基因的突變情況尚需進一步研究。目前肺MEC的治療方式早期主要依賴手術治療，晚期病人預后差，尚無好的治療方式，EGFR-TKI有望成為改善肺MEC預后最具潛力的藥物，但尚需要進一步研究。