CT引導下穿刺活檢對I期-II期非小細胞肺癌遠處轉移和生存的影響

范景麗 翟可可 任婷婷 馮曉 隋林 胡晶 孟慶威

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常見的組織學類型，約占肺癌總數的80%-85%。近年來其發病率不斷增高，嚴重危害人類身心健康，早期診斷至關重要。目前常用的診斷方法為CT引導下穿刺活檢（computed tomography-guided needle biopsy, CTNB）。CTNB具有診斷準確性高及并發癥少的特點[1-5]。其最常見的并發癥是氣胸和咯血[6-8]，但一般是輕度的，且易于處理。另外一個少見的并發癥是惡性腫瘤的針道轉移[9-12]，然而由于穿刺針的改進，已經進一步大大減少了針道轉移的發生率。臨床上仍令操作者和患者擔心的是，穿刺是否會增加血行轉移的機會、是否會影響生存？這在之前的研究中很少被提到。因此，我們回顧性研究了術前CT引導下穿刺活檢對I期-II期NSCLC遠處轉移和生存的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院2011年1月-2014年12月間行開胸根治性手術切除的I期-II期NSCLC患者，術后根據第7版腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期系統進行病理分期。排除伴有其他惡性腫瘤、術前行支氣管鏡活檢、非根治性手術或術后即失訪的患者。最終，1,234例患者符合要求。生存時間從術后第1天算起，截止至2016年08月13日。中位隨訪31.15個月（0.17個月-68.70個月）。

1.2 傾向性評分匹配 傾向性評分匹配是一種從原始數據中挑選出與實驗組相似的對照組數據的方法，其適用于回顧性研究，以期最大程度消除不同組間協變量的不均衡[13]。除前瞻性隨機對照試驗之外，在回顧性對照研究中它可以提供最匹配的對照組合。在這1,234例患者中，113例術前經過CT引導下穿刺活檢確診作為穿刺組（觀察組），1,121例經術中確診作為無穿刺組（對照組）。采用1:1的匹配模型進行傾向性評分匹配，觀察組113例均得到匹配，匹配后兩組間的臨床特征無統計學差異（表1）。傾向性評分匹配采用R語言2.15軟件包實現。

1.3 穿刺技術 所有CT引導下穿刺肺活檢均由具有10年以上工作經驗的影像科醫師操作，嚴格遵守無菌及操作流程執行。所用的穿刺針均為HS醫院服務股份公司生產的型號PRECISA 18 GX150MM的穿刺針。

1.4 研究終點 本研究主要的研究終點包括無遠處轉移生存時間（distant metastasis free survival, DMFS）和總生存時間（overall survival, OS）。遠處轉移定義為出現以下情況中任一項：①惡性胸腔或心包積液；②胸膜轉移；③對側肺轉移；④出現胸腔外的轉移。DMFS定義為從手術到第一次出現遠處轉移或能夠確定未發生遠處轉移的末次隨訪的時間。OS定義為從手術到任何原因死亡或末次隨訪的時間。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0進行統計學分析。率的比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線和對數秩檢驗，單因素和多因素分析采用Cox回歸分析模型，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特點分析 本研究中共有1,234例患者，經傾向性評分匹配后共226例患者匹配成功，其臨床特征見表1。其中，年齡分為≥60歲和＜60歲兩組，只有病理為分類變量，余為連續變量。經匹配后兩組間的臨床特征沒有統計學差異。匹配后數據中，至末次隨訪時，CTNB組中遠處轉移39例（34.51%），死亡29例（25.66%）。而無活檢組中遠處轉移25例（22.12%），死亡19例（16.81%）。最常見的轉移部位為腦，其次為骨、肺內、肝臟等轉移部位。

2.2 生存分析 匹配前數據經Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，與無穿刺組相比，穿刺組的DMFS（P＜0.001）和OS（P=0.002）均明顯降低。匹配后數據經Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，與對照組相比，觀察組的DMFS較短，差異具有統計學意義（P=0.032）。兩組間的OS差異無統計學意義（P=0.086）（圖1）。

2.3 Cox回歸分析 Cox單因素分析發現N分期、病理類型、穿刺活檢、放療均與患者的DMFS相關。將T分期、N分期、病理類型、穿刺情況、輔助放療、輔助化療均納入Cox多因素分析模型，采用逐步向后法，結果顯示只有病理類型、N分期和穿刺活檢是肺癌患者DMFS的獨立危險因素。同樣地，關于患者的臨床特征與總生存的關系也做了Cox回歸分析。Cox單因素分析發現N分期、病理類型、放療均與患者的OS相關，將T分期、N分期、病理、穿刺活檢、輔助放療、輔助化療均納入Cox多因素分析模型，結果顯示只有N分期和病理是患者的獨立預后危險因素（表2）。

3 討論

CT引導下穿刺肺活檢是診斷肺癌最常用的一種方法。曾有研究證實其可引起針道的轉移，雖然發生率極低。本研究對113例術前行CT引導下穿刺肺活檢及1,121例術前未行任何穿刺活檢的I期-II期NSCLC患者進行回顧性分析，發現CT引導下穿刺肺活檢不增加患者的死亡風險（P=0.086）。盡管沒有達到統計學意義，但是我們的數據仍然顯示穿刺組患者有較高死亡風險的趨勢。強烈提示我們存在如下可能性：當樣本量擴大時兩組之間的差異會具有顯著性。Wisnivesky等[14]曾回顧性分析8,607例I期NSCLC患者，認為經皮穿刺肺活檢不影響I期NSCLC患者的總生存（P=0.570）。與之前的研究相比，本研究中的對照組是沒有經過任何術前活檢的，而在前者研究中兩組中均含有大量支氣管鏡活檢的患者。我們不確定支氣管鏡活檢是否也會增加患者的死亡風險。

表 1 患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients

圖1 各組DMFS和OS情況。A：在整體數據中，與對照組相比，觀察組的DMFS明顯縮短（P＜0.001）；B：在整體數據中，與對照組相比，觀察組的OS明顯縮短（P=0.002）；C：在匹配后數據中，與對照組相比，觀察組的DMFS明顯縮短（P=0.032）；D：在匹配后數據中，兩組間的OS無明顯差異（P=0.086）。Fig 1 DMFS and OS rates in patients with stage I-II lung cancer. A: DMFS was significantly reduced in the CTNB group as compared to the non-CTNB group (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=1,121; P＜0.001, Log-rank test); B: OS was significantly reduced in the CTNB group as compared to the non-CTNB group (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=1,121; P=0.002, Log-rank test); C: DMFS was significantly reduced in the CTNB group as compared to the non-CTNB group in the matched cohort (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=113; P=0.032, Log-rank test); D: OS was similar for the two groups in the matched cohort (CTNB group, n=113; non-CTNB group, n=113; P=0.086, Log-rank test). DMFS: distant metastasis free survival; OS: overall survival.

表 2 單因分析和多因素分析預測DMFS和OS的影響因素Tab 2 Univariable and multivariable analyses of predictors of DMFS and OS for propensity score-matched cohort

重要的是，我們還觀察到CT引導下穿刺肺活檢增加患者的遠處轉移風險（P=0.032）。類似的，Kashiwabara等[15]在149例I期NSCLC患者中觀察到，術前經皮肺穿刺會增加胸膜轉移的機會。雖然該作者僅僅觀察胸膜轉移的情況，但仍然提示經皮肺穿刺增加血行轉移的機會。而Asakura等[16]在321例I期NSCLC患者中觀察到，術前的經皮肺穿刺并沒有增加胸膜轉移的機會。但此研究中，相比于對照組，穿刺組含有更多的P-T1a患者。我們的研究強烈提示對早期肺癌患者的經皮肺穿刺會增加遠處轉移的機會。因此，對臨床早期肺癌患者來說，穿刺活檢應該慎重選擇。

與以往研究相比，我們的研究中不包含經支氣管鏡肺活檢等有創檢查。另外，我們在統計分析過程中采用傾向性評分匹配方法，最大程度減少了混雜因素的影響。因此，我們的研究在先前的研究基礎之上，補充了新的數據。雖然我們的研究不足以改變現有的臨床實踐模式，但提示關于穿刺活檢在惡性腫瘤中的應用值得更多的關注。