氟噻唑吡乙酮的開發(fā)及應用

顧林玲，柏亞羅

（江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

◆品種介紹◆

氟噻唑吡乙酮的開發(fā)及應用

顧林玲，柏亞羅

（江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

氟噻唑吡乙酮是首個哌啶基噻唑異唑啉類殺菌劑，對卵菌綱病害具有保護和治療活性，且持效期長。文中介紹了氟噻唑吡乙酮的理化性質(zhì)、作用機理、合成方法，重點介紹了其開發(fā)進展及應用。

氟噻唑吡乙酮；殺菌劑；哌啶基噻唑異唑啉；應用；開發(fā)進展；卵菌綱病害

1 理化性質(zhì)及毒理學[2]

1.1 理化性質(zhì)

氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）試驗代號為DPX-QGU42、DKF-1001，常用商品名有Zorvec、Orondis、增威贏綠等。分子式：C24H22F5N5O2S；相對分子質(zhì)量：539.5；CAS登錄號：1003318-67-9。IUPAC名稱：1-[4-[4-[(5RS)-5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-1,2-唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮；化學名稱：1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-3-異唑基]-2-噻唑基] -1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮[3]。

植物卵菌綱病害潛育期短，再侵染頻繁，寄主范圍廣，流行性強，發(fā)生普遍，對馬鈴薯、葡萄和蔬菜等的產(chǎn)量和經(jīng)濟效益產(chǎn)生極大影響。單由致病疫霉（Phytophthora infestans）引起的馬鈴薯晚疫病造成的經(jīng)濟損失每年就達670萬美元[1]。生產(chǎn)上卵菌綱病害通常采用化學防治，防治藥劑包括保護性殺菌劑波爾多液、代森錳鋅等，治療性殺菌劑霜霉威、霜脲氰等。

圖1 氟噻唑吡乙酮結構式

氟噻唑吡乙酮純品為灰白色結晶固體，質(zhì)量分數(shù)為98.9%。其熔點為146.4℃，沸點前分解，分解溫度為289.5℃。在20℃時，氟噻唑吡乙酮在水中的溶解度為0.174 9 mg/L，在正己烷中為10 mg/L，在鄰二甲苯中為5.8 g/L，在二氯甲烷中為352.9 g/L，在丙酮中為162.8 g/L。在25℃時，其蒸氣壓為1.141×10-3mPa，亨利常數(shù)為3.521×10-3Pa·m3·mol-1。

1.2 毒理學

氟噻唑吡乙酮低毒，大鼠急性經(jīng)口、經(jīng)皮LD50值均大于5 000 mg/kg，急性吸入LC50值為5.0 mg/L，ADI值為1.04 mg/kg（b.w.），AOEL值為0.31 mg/kg（b.w.）。山齒鶉急性LD50值＞2 250 mg/kg，短期飼喂LC50值＞1 280 mg/kg。氟噻唑吡乙酮對皮膚、眼睛、呼吸系統(tǒng)無刺激性，也無致癌、致突變性，無神經(jīng)毒性。其對魚類、大型溞、膨脹浮萍毒性中等。魚類：虹鱒急性LC50值＞0.69 mg/L，慢性NOEC值（21 d）＞0.46 mg/L。大型溞急性EC50值（48 h）＞0.67 mg/L，慢性NOEC值（21 d）≥0.75 mg/L。藻類EC50值（72 h）＞0.351 mg/L（生長）。蜜蜂：接觸LD50值（48 h）＞100 μg/蜂，經(jīng)口LD50值（48 h）＞40.26 μg/蜂。蚯蚓：赤子愛蚯蚓急性LC50值＞1 000 mg/kg，慢性NOEC值（14 d）≥1 000 mg/kg。該藥劑對使用者安全。

1.3 環(huán)境歸趨

氟噻唑吡乙酮在土壤中的消解DT50值分別為121.2 d（典型）、121.2 d（實驗室，20℃）、71.3 d（大田），DT90值分別為503.1 d（實驗室，20℃）、344.5 d（大田）。在pH值為7時，其在水中穩(wěn)定，水中光解較慢，DT50值為15.4 d。氟噻唑吡乙酮在土壤中的主要代謝產(chǎn)物為1-[2-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氫-3-異唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-乙酰氧基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸（IN-RAB06）。

2 作用機理

氟噻唑吡乙酮為氧化固醇結合蛋白（OSBP）抑制劑，作用位點新穎，對由卵菌綱病原菌引起的植物病害高效，尤其對由致病疫霉（Phytophthora infestans）引起的馬鈴薯晚疫病有特效。氟噻唑吡乙酮對病原菌生命周期中的多個階段皆有效，包括游動孢子釋放、休眠孢子萌發(fā)、孢囊梗發(fā)育、孢子囊形成等，且作用快速，用藥后1～3 d即可見效。施用后，氟噻唑吡乙酮被植物蠟質(zhì)層快速吸收，因此其具有優(yōu)異的耐雨水沖刷性能。其不僅具有治療活性，還具有預防保護作用。葉面噴霧用于預防病害時，能夠抑制游動孢子釋放、休眠孢子萌發(fā)；當用于治療病害時，接種后1 d或2 d，病害就能夠得到控制。氟噻唑吡乙酮還具有良好的移動性及內(nèi)吸向頂傳導作用，可在寄主植物體內(nèi)長距離輸導，不僅能從老葉向新葉轉(zhuǎn)移，也能由根部向葉部移動[1]。

3 應用

氟噻唑吡乙酮對馬鈴薯、葡萄、蔬菜和其他特色農(nóng)作物上卵菌綱病害具有卓越防效，如黃瓜霜霉病、甜瓜霜霉病、葡萄霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、馬鈴薯晚疫病、辣椒疫病等。在極低的用量下，即可表現(xiàn)出極好的保護和治療活性，且持效作用好[4]。其施用量僅為常用殺菌劑的1/100～1/5，即使在惡劣氣候條件下也可有效防治晚疫病[5]。

2015年，在葡萄霜霉病發(fā)生初期，王猛[6]采用氟噻唑吡乙酮進行田間葡萄霜霉病防治試驗。結果表明，10%氟噻唑吡乙酮可分散油懸浮劑對葡萄霜霉病有很好的防治效果，防效優(yōu)于嘧菌酯。且其對葡萄生長安全。

2016年，唐山市農(nóng)業(yè)科學研究院采用10%氟噻唑吡乙酮可分散油懸浮劑對黃瓜霜霉病進行了防治研究。結果顯示，其2 000,3 000,4 000倍液對黃瓜霜霉病的防效均在90%以上。3種濃度處理防效明顯優(yōu)于對照藥劑72%霜脲·錳鋅可濕性粉劑（商品名克露，8%霜脲氰＋64%代森錳鋅）600倍液的防效[7]。

試驗還證明，氟噻唑吡乙酮對向日葵霜霉?。≒lasmopara halstedii）的防效不低于嘧菌酯的防效；葉面噴施可有效防治羅勒霜霉病（Peronospora belbahrii）、煙草黑脛?。≒hytophthora nicotianae）[8]。

對于葡萄霜霉病、馬鈴薯晚疫病、番茄晚疫病、辣椒疫病、黃瓜霜霉病等，氟噻唑吡乙酮均宜在發(fā)病前保護性用藥，每隔10 d左右施用1次，共計2～3次[9]。在有效成分用量20～30 g/hm2，其能有效抑制葡萄霜霉病，對葉和果實都具有保護作用。在有效成分用量12～30 g/hm2，其對馬鈴薯晚疫病具有杰出的預防和治療活性，持效期長達7～10 d；其對黃瓜霜霉病和辣椒根腐病均能有效防治，防治效果好于一般市售產(chǎn)品[1]。

氟噻唑吡乙酮通常用作種子處理劑，這是杜邦種子應用技術產(chǎn)品組合中的最新成員。氟噻唑吡乙酮處理過的種子出苗快，根系發(fā)達，植株更加健康。氟噻唑吡乙酮處理大豆種子，大豆疫霉病的發(fā)生明顯降低。相對于常規(guī)種子處理殺菌劑，氟噻唑吡乙酮為大豆種子提供了更好的保護作用，從而使其免遭疫霉病的侵害[10]。

采用氟噻唑吡乙酮處理向日葵種子，相對于未處理的種子，該藥劑處理后向日葵霜霉病發(fā)病率降低76%～96%；相對于常規(guī)種子處理殺菌劑處理的種子，該藥劑處理后向日葵的霜霉病發(fā)病率降低20%～41%，霜霉病發(fā)病率大大降低[10]。

氟噻唑吡乙酮主要劑型有可分散油懸浮劑和懸浮劑。其100 g/L可分散油懸浮劑持效期長達10 d，耐雨水沖刷，在超低使用劑量下對病害具有顯著的抑制效果，且對作物安全，對人和環(huán)境安全。

殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）將氟噻唑吡乙酮歸為U15組，其是該組中唯一的有效成分，與任何其他殺菌劑無交互抗性。但氟噻唑吡乙酮作用位點單一，具有中高水平抗性風險，需要進行抗性管理。為有效延緩抗藥性的產(chǎn)生，延長藥劑生命周期，氟噻唑吡乙酮可以與不同作用機理的殺菌劑進行復配或者輪換使用，如代森錳鋅、唑菌酮等，并選擇合適的施藥時間，形成相應的作物解決方案。

4 開發(fā)進程及專利狀況

杜邦公司采用一系列不同的酸和胺組建哌啶基噻唑酰胺結構（見圖2）?；衔?（見圖3）是此系列中唯一對番茄晚疫病、黃瓜白粉病表現(xiàn)出一定活性的化合物，此外其還對早期葡萄霜霉病表現(xiàn)出微弱的活性。其對卵菌綱病害的活性引起研究者的關注，杜邦公司以此為先導，進行了一系列優(yōu)化試驗[1]。

圖2 哌啶基噻唑酰胺結構

圖3 化合物1結構式

2012年，氟噻唑吡乙酮獲得ISO通用名。2013年5月，杜邦就氟噻唑吡乙酮與先正達的苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr，商品名Solatenol）簽署了全球相互授權協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，先正達獲得了在北美所有作物葉面和土壤使用氟噻唑吡乙酮以及在全球草坪和花園使用該產(chǎn)品的獨家經(jīng)銷權，另外，還獲得了在某些作物上種子處理的全球使用權，以及在北美以外市場某些作物上葉面和土壤使用的開發(fā)權[11]。目前，先正達亦已申請登記2個基于氟噻唑吡乙酮的產(chǎn)品，用于觀賞植物和高爾夫球場草坪[5]。

2015年，兩公司迅速開展氟噻唑吡乙酮及相關產(chǎn)品在全球的登記和推廣。杜邦氟噻唑吡乙酮以Zorvec商品名上市，先正達以Orondis品牌推出。

2015年，先正達公司在美國登記了18.7%氟噻唑吡乙酮懸浮劑（商品名Segovis、Orondis）、10.2%可分散油懸浮劑、18.7%種子處理懸浮劑，以及氟噻唑吡乙酮與百菌清復配懸浮劑（0.5%氟噻唑吡乙酮＋33.2%百菌清，商品名Orondis Opti）、與雙炔酰菌胺復配懸浮劑（2.77%氟噻唑吡乙酮＋23.10%雙炔酰菌胺，商品名Orondis Ultra）、與精甲霜靈復配水乳劑（6.45%氟噻唑吡乙酮＋19.30%精甲霜靈，商品名Orondis Gold）[12]。

同年，杜邦公司97%氟噻唑吡乙酮原藥、10.2%可分散油懸浮劑（商品名Zorvec Enicade）、18.7%懸浮劑（商品名Zorvec Epicaltrin）也在美國登記[12]。

2015年12月19日，美國杜邦公司取得95%氟噻唑吡乙酮原藥、10%氟噻唑吡乙酮可分散油懸浮劑（商品名增威贏綠）在中國的臨時登記，并于2016年 2月25日獲得正式登記。制劑產(chǎn)品微毒，噴霧防治番茄晚疫病、黃瓜霜霉病、辣椒疫病、馬鈴薯晚疫病和葡萄霜霉病[13]。此外，氟噻唑吡乙酮與唑菌酮復配懸乳劑（300 g/L唑菌酮＋30 g/L氟噻唑吡乙酮）、與雙炔酰菌胺復配懸浮劑、與嘧菌酯復配懸浮劑已申請了我國田間試驗。

氟噻唑吡乙酮原藥及制劑產(chǎn)品還獲得加拿大、澳大利亞、新西蘭、墨西哥、阿根廷等國登記[11,14]。

2017年3月3日，氟噻唑吡乙酮被列入歐盟農(nóng)藥登記條例（1107/2009）已登記有效成分名單，有效期至2027年3月3日。愛爾蘭為其文件起草國，目前，愛爾蘭、意大利正在登記中[15]。

2007年7月27日，杜邦公司對氟噻唑吡乙酮等化合物提出了PCT申請。專利號：WO2008013925、WO2008013622；專利名稱：殺真菌的氮環(huán)酰胺（Fungicidal azocyclic amides）。該申請已獲得澳大利亞、智利、中國、歐洲、德國、意大利、日本、韓國、美國、菲律賓、俄羅斯等多個國家和地區(qū)的專利授權。其美國專利將于2027年7月27日到期，歐洲、中國專利將于2027年7月26日到期。

5 合成化學

氟噻唑吡乙酮合成路線主要有2條。

合成路線1見圖4[1]。

圖4 合成路線1

合成路線2與合成路線1相比，路線增加1步。具 體路徑見圖5[16-17]：

圖5 合成路線2

6 小結

氟噻唑吡乙酮對馬鈴薯、黃瓜、葡萄、番茄、辣椒等作物上卵菌綱病害防效穩(wěn)定。在極低的用量下，其對各個時期的病害均具有很好的防效。其具有優(yōu)良的內(nèi)吸傳導性，耐雨水沖刷，對新生組織也具有保護作用。由于氟噻唑吡乙酮具有新穎的作用機理，因此，可用于抗性治理策略。但作用位點單一，又使其具有中高水平抗性風險，因此其可與百菌清、雙炔酰菌胺、精甲霜靈、唑菌酮、嘧菌酯等復配或輪換使用，以延緩抗性產(chǎn)生，延長藥劑生命周期。

[1]Pasteris R J,Hanagan M A,Bisaha J J,et al.Discovery of Oxathiapiprolin,a New Oomycete Fungicide That Targets an Oxysterol Binding Protein [J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,2015,24 (3):354-361.

[2]University of Hertfordshire.Pesticide Properties DataBase[DB/OL]. [2017-02-02].http://sitem.herts.ac.uk/aeru/ppdb/en/Reports/2618.htm. [3]Tomlin C D S.The e-Pesticide Manual[DB/CD].16th ed.Brighton: British Crop Production Council,2011.

[4]Cohen Y.The Novel Oomycide Oxathiapiprolin Inhibits All Stages in the Asexual Life Cycle of Pseudoperonospora cubensis-Causal Agent of Cucurbit Downy Mildew [J/OL].[2017-03-16].https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599937/pdf/pone.01400 15.pdf.

[5]陳燕玲.杜邦重點殺菌劑氟噻唑吡乙酮在我國首獲登記[J].農(nóng)藥快訊,2016(2):35.

[6]王猛.氟噻唑吡乙酮防治葡萄霜霉病田間藥效試驗[J].農(nóng)藥科學與管理,2016,37(5):47-49.

[7]王永存,李聰曉,劉桂芳.10%氟噻唑吡乙酮對黃瓜霜霉病防治效果研究[J].農(nóng)業(yè)災害研究,2016,6(6):60-61.

[8]何秀玲.新穎殺菌劑——oxathiapiprolin[J].世界農(nóng)藥,2015,37 (1):58-59.

[9]任曉東,張小梅.2015年農(nóng)藥新品種基本情況介紹及特點淺析[J/OL].[2017-03-16].http://www.agroinfo.com.cn/news_detail_ 6989.html.

[10]世界農(nóng)化網(wǎng).杜邦最新氟噻唑吡乙酮種子處理殺菌劑獲美國環(huán)保署批準登記 [DB/OL].[2017-02-02].http://news.agropages. com/News/NewsDetail---20359.htm.

[11]Phillips McDougall—AgriService.Company Section Part 1—2014 Market[R].Phillips McDougall—AgriService,2015.

[12]US EPA.Pesticide Product Label[EB/OL].[2017-03-17].https: //www3.epa.gov/pesticides/chem_search/ppls/000100-01590-2016 1114.pdf.

[13]中華人民共和國農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥檢定所.農(nóng)藥登記數(shù)據(jù)[EB/OL]. [2017-05-01].http://www.chinapesticide.gov.cn/hysj/index.jhtml.

[14]Beer A.2016年全球登記或上市的49個新農(nóng)藥 [DB/OL]. (2016-11-11)[2017-03-17].http://www.agroinfo.com.cn/other_detail_3449.html.

[15]European Commission.EU—Pesticides Database[EB/OL]. [2017-06-01].http://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticidesdatabase/public/?event=homepage&language=EN.

[16]Gregory V,Pasteris R J,Hanagan M A,et al.Fungicidal Mixtures: US,2010240619[P].2010-09-23.

[17]Shapiro R,Hanagan M A,Pasteris R J.Fungicidal Azocyclic Amides:WO,2008013925[P].2008-01-31.

（責任編輯：柏亞羅）

Development and Application of Oxathiapiprolin

GU Lin-ling,BAI Ya-luo
(Jiangsu Pesticide Research Institute Co.,Ltd.,Nanjing 210046,China)

Oxathiapiprolin is the first member of a new class of piperidinyl thiazole isoxazoline fungicides.It has excellent preventative,curative efficacy against plant diseases caused by Oomycete pathogens.The physical and chemical properties,synthesis,patent,mechanism of action were introduced in this paper.The article focused on the development and application of oxathiapiprolin.

oxathiapiprolin;fungicide;piperidinyl thiazole isoxazoline;application;development;Oomycete pathogens

TQ 455.4＋7

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.04.013

2017-05-26

顧林玲（1975—），女，江蘇省響水縣人，高級工程師，主要從事期刊編輯工作。E-mail：1415213318@qq.com