N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備及合成方法研究

葉夢瑤，馬倩文，王柯人，王慧娟，桑志培

(南陽師范學院 化學與制藥工程學院，河南 南陽 473061)

N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備及合成方法研究

葉夢瑤，馬倩文，王柯人，王慧娟，桑志培

(南陽師范學院 化學與制藥工程學院，河南 南陽 473061)

以水楊酸為原料，在四氫呋喃和卡特試劑條件下，與1-叔丁氧羰基哌嗪進行縮合得到目標化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺，結構通過1HNMR和MS表征，其制備方法簡單易行，節(jié)省了許多試劑和原料，反應步驟少，條件溫和，后處理簡單，并且對人的身體和自然環(huán)境都比較友好。該目標化合物及其制備方法為后期水楊酸酰胺類衍生物的制備奠定了基礎。

N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺；制備；合成方法

水楊酸(2-羥基苯甲酸)又稱鄰羥基苯甲酸，普遍存在于植物體內，是植物體中一種重要的內源性信號分子，具有重要的生理作用。如促進植物開花、提高植物抗性，抑制乙烯合成等[1-3]。同時，水楊酸也是重要的精細有機合成中間體，廣泛應用于醫(yī)藥、合成香料、植物保護等領域。最早的水楊酸用于合成醫(yī)藥阿司匹林，后來用于合成香料冬青油[4]。研究表明，在水楊酸分子中引入酰胺基[5-6]之后，由于酰胺化反應是在分子中引入酰胺基的反應過程，可用于許多具有重要藥用價值的神經肽、毒素、肽類激素等的碳端酰胺化修飾，既保持了有機分子的特性，又具有酰胺基的特性，所以對酰胺化材料設計、合成、結構和性能研究成為近年來十分活躍的領域，而且它跨越了有機化學特別是高分子化學、生物學、材料學、醫(yī)藥學等學科領域，所以該類水楊酸衍生物具有廣泛的生物活性，尤其在農藥領域已經成為一個新的研究熱點，比如用于合成農藥水胺硫磷、甲基異硫磷等殺蟲劑品種，并用于合成染料等[7]。

因此，水楊酸酰胺衍生物的研究具有重要的學術價值和藥學意義。為尋找新型的先導化合物，本研究以水楊酸為先導化合物，通過不同的合成方法，與1-叔丁氧羰基哌嗪進行縮合得到目標化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺，該化合物是一個關鍵中間體，為后期水楊酸酰胺衍生物的合成提供了方法。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司) SHZ-95B型循環(huán)水式多用真空泵(河南鞏義市英峪予華儀器廠)；RE-52AA型旋轉蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)；CL2型恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州長城科工貿有限公司)；AVANCE Ⅲ 400MHz核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司)；DHG-9070A型電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司)

實驗中所用試劑均為分析純或化學純，水楊酸和1-叔丁氧羰基哌嗪來自阿拉丁試劑，1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、卡特縮合劑、DCC、DMAP均來自薩恩化學技術有限公司，分析純的四氫呋喃、二氯甲烷、碳酸氫鈉、氯化鈉均來自天津市科密歐化學試劑有限公司，柱層析硅膠(200～300目)來自青島，其他試劑均為分析純。

1.2 目標化合物的合成

合成路線如下圖1所示。

目標化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺(TM)的合成：將0.036 mol水楊酸(1)、0.054 mmol卡特試劑和干燥四氫呋喃加入100mL的圓底瓶中，室溫攪拌1h，再加入0.036 mol 1-叔丁氧羰基哌嗪(2)，TLC追蹤反應。反應結束后，旋掉THF，向反應瓶中加入50 mL去離子水，用二氯甲烷(30 mL × 3)萃取，合并有機層，再用飽和氯化鈉溶液50mL洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸得粗品，經柱層析純化(洗脫劑: V(dichloromethane)：V(acetone)=25:1)得目標化合物產物TM，淡黃色油狀物，收率為83.7%。1HNMR ( 400 MHz, CDCl3) δ7.34～7.28 ( m, 1H), 7.23～7.21 ( m, 1H), 6.99 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 ( t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 ( t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.5 ( t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 ( s, 9H)。

圖1 目標化合物的合成路線

1.3 討論

在目標化合物的合成中，類似文獻的方法均是先將水楊酸(鄰羥基苯甲酸)酰化成鄰羥基苯甲酰氯，然后再與相應的胺縮合得到目標化合物。雖然收率在80%以上，但該方法操作復雜(尤其是后處理過程中的減壓蒸餾)，反應條件要求較高，中間體酰氯難以保存、難以提純，且對人的身體和自然環(huán)境都有很大危害。而本實驗在室溫攪拌下嘗試了以下縮合條件(表1)，直接將水楊酸與1-叔丁氧羰基哌嗪縮合得到目標化合物，省去制備酰氯這一步。不僅縮短了反應步驟，簡化操作過程，節(jié)省許多試劑和原料，而且反應條件溫和，后處理簡單，對人的身體和自然環(huán)境都比較友好，其中以THF為溶劑，卡特縮合劑條件下，其收率為83.7%，與通過酰氯法制備時的收率幾乎一致。

表1 N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備條件

2 結語

以水楊酸為起始原料，在THF和卡特縮合劑條件下，與1-叔丁氧羰基哌嗪縮合得到了一個關鍵化合物N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺，制備方法簡單易行，反應條件溫和，后處理簡單，并且對人的身體和自然環(huán)境都比較友好。目標化合物的結構通過1HNMR和MS表征，為后期水楊酸酰胺類衍生物的制備奠定了基礎。

[1] 丁秀英,張 軍,蘇寶林，等. 水楊酸在植物抗病中的作用[J]. 植物學通報, 2001, 18(2): 163-168.

[2] 齊秀東. 水楊酸對植物的作用[J].河北科技師范學院學報,2007,21(1): 74-79.

[3] 趙維峰, 楊玉芝, 楊文秀，等.水楊酸與植物的抗性[J]. 上海農業(yè)學報, 2007, 23 (2): 108-113.

[4] 齊 兵,馮 磊,陳 達,吳引超,等. 水楊酸衍生物的合成及生物活性測定[J].武漢工程大學學報. 2010, 32 (1): 49-52.

[5] 楊 冰.幾種水楊酸衍生物的合成及應用[J].化工之友, 2007 (15) :48-49.

[6]孫 易,季 暉, 張奕華，等.一氧化氮供體偶聯(lián)的阿司匹林衍生物 II6 抗血栓作用及其機制研究[J].中國藥理學通報, 2006, 22(7): 840-844.

[7]盂繁浩, 王立升, 賈偉儒. 非甾體抗炎藥二氟尼柳的合成[J]. 精細化工, 2002, 19(5): 252-253.

(本文文獻格式：葉夢瑤，馬倩文，王柯人，等.N-4'-叔丁氧羰基哌嗪-2-羥基苯甲酰胺的制備及合成方法研究[J].山東化工，2017，46(12)：16-17.)

The Preparation and Synthetic Methods ofTert-butyl 4-(2-hydroxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate*

YeMengyao,MaQianwen,WangKeren,WangHuijuan,SangZhipei

(College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering, Nanyang Normal University, Nanyang 473061, China)

Tert-butyl 4-(2-hydroxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate was designed and prepared using Salicylic acid as the starting material. The compound was characterized by MS and1H NMR. An easy and reasonable scheme was put forward as the more economical and practical one with simple reagents. What's more important is that the synthetic method is friendly for people and natural environment, which provide an important clue for the preparation of salicylamide derivatives.

tert-butyl 4-(2-hydroxybenzoyl)piperazine-1-carboxylate; preparation; synthetic methods.

2017-04-05

南陽師范學院校級專項科研項目(NO.ZX2016017)；南陽師范學院STP項目(NO.STP2016009)；南陽師范學院實驗室開放項目(SYKF2016019)

葉夢瑤 (1997—)，女，本科在讀，制藥工程專業(yè);通訊作者：桑志培(1985—)，博士，主要從事藥物化學研究。

R914.5;TQ245

A

1008-021X(2017)12-0016-02