9H-吲哚[4,5-b]并嘧啶類衍生物的合成研究

蘭 帥，李向明

(1. 河北科技師范學院 化學工程學院，河北 秦皇島 066000；2. 渤海大學 精細化學品研究所，遼寧 錦州 121000)

9H-吲哚[4,5-b]并嘧啶類衍生物的合成研究

蘭 帥1，李向明2

(1. 河北科技師范學院 化學工程學院，河北 秦皇島 066000；2. 渤海大學 精細化學品研究所，遼寧 錦州 121000)

7-甲(乙)基吲哚酮(1a,1b)與制備好的Vilsmeier-Haack試劑反應合成2-氯-3-甲酰基-7-甲(乙)基吲哚(2a,2b)和2-氯-3-乙酰基-7-甲(乙)基吲哚(3a,3b)；將2a, 2b, 3a, 3b N甲基化得4a-4b, 5a-5b, 再將以上化合物與硝酸胍反應，以良好的收率合成吲哚并嘧啶類化合物(6a-6b,7a-7b)，在此基礎上探究與氨基胍反應嘗試得到閉環化合物。以上制備過程具有反應條件溫和、后處理簡單等優點，為制備吲哚并嘧啶類化合物提供了簡單方法。

甲基化；閉環；吲哚并嘧啶類化合物

眾所周知，吲哚類化合物和嘧啶類化合物都具有良好的生理及藥理活性[1]。吲哚并嘧啶類衍生物廣泛存在于藥物分子和天然產物之中，具有良好生物活性。此類化合物在抗真菌[2-3]、抗菌[4-6]、抗病毒[7]、抗腫瘤[8-9]等方面表現出良好生物藥理活性。將含有吲哚環的不同種類化合物嵌入嘧啶環后形成新穎的吲哚并嘧啶類衍生物，此類化合物可廣泛應用于新型醫藥與各類農藥的研發等方面。

為了擴充以及探究此類化合物的合成方法及潛在的生物活性，我們以7-甲(乙)基吲哚酮為原料先后通過Vilsmeier-Hacck酰化反應以及烴烷基化反應得到N-甲基-2-氯-3-甲(乙)酰基-7-甲(乙)基吲哚。N-甲基-2-氯-3-甲(乙)酰基-7-甲(乙)基吲哚與胍發生縮合反應，經環化合成吲哚并嘧啶類衍生物(6a-6b, 7a-7b)。合成路線見圖1。

圖1 吲哚并嘧啶類化合物的合成路線

Fig.1 The synthesis route of indole and pyrimidine derivatives

1 實驗內容

1.1 7-甲(乙)基-2-氯-3-吲哚醛的合成

將20 mL CHCl2加入100 mL圓底燒瓶中，順次滴加5.7 mL DMF和5.51 mL POCl3冰水浴劇烈攪拌2 h。再到上述混合液中慢慢滴加溶解了7-甲基吲哚酮18 mmol的一定量的CHCl2，室溫攪拌，然后回流反應，TLC監控，反應完全后，分別用水萃取，用無水醋酸鈉將萃取液調pH至6-7，攪拌過夜，抽濾，乙醇重結晶得得純品。

1.2 N-甲基-7-甲(乙)基-2-氯-3-吲哚醛(酮)的合成

將10 mmol 7-甲(乙)基-2-氯-3-吲哚醛(酮)，2.1 g, 15 mmol K2CO3，200 mL丙酮溶液，15 mmol烷基化試劑依次加入500 mL圓底燒瓶中，回流反應，TLC監測，反應結束后，除去丙酮，向體系中加水，待有沉淀析出后抽濾，重結晶得純品。

1.3 N-取代-7-甲(乙)基-9H-嘧啶-[4,5-b]-吲哚-2-胺的合成

將1 mmol N-取代-7-甲(乙)基-3-乙酰基-2-氯吲哚，2 mmol硝基胍，2 mmol KOH，10 mL無水乙醇，依次加入25mL圓底燒瓶中，加熱至回流，TLC監控。反應結束后加入冰水，抽濾，分離得到純品。

2 結果與討論

首先我們以N-取代-2-氯-7-甲(乙)基-1-H-吲哚-3-甲醛(4a-4b)為底物，在KOH存在下與硝基胍發生反應。制備N-取代-8-甲(乙)基-9H-嘧啶-[4,5-b]-吲哚-2-胺(6a-6b)，得到較令人滿意的結果。反應方程式如圖2所示。

開始的時候我們使用NaOH作為堿性條件，但產量很低，僅為40%，后來我們改用KOH作為堿性條件，得到的收率良好。

在此基礎上我們又討論了投料比對反映的影響，1,7-二甲基-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與硝酸胍反應生成8,9-二甲基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺(6a)為例，所得結果見表1。

圖2 N-甲基-8-甲(乙)基-9H- 嘧啶-[4,5-b]-吲哚-2-胺的合成路線Fig.2 The synthesis route of N-methyl -8-methyl(ethyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-amine表1 投料比對反應產率的影響Table 1 Influence of the substrate ratio on the yield

投料比1．01．52．02．53．0產率/%70808585．285．2

從報表1可以看出來當投料比提高，產率有所增加，但當收料比大與2.0是提高幅度并不明面，從節省原料的角度，為此我們選擇投料比為2.0。

在上述反應的基礎上，我們考慮N-取代-2-氯-7-甲(乙)基-1-H-吲哚-3-甲醛能與硝酸胍反應順利閉環，那與氨基胍是否也能順利閉環從而得到吲哚并嘧啶類產物。為此我們以N-甲基-2-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-甲醛為底物，按照上述實驗方法，與氨基胍進行反應。反應結束后經提純處理得淡黃色固體A。測得其核磁氫譜如圖3。

圖3 化合物A的1H NMR譜圖

Fig 31H NMR spectrum of compound A

從圖3可以看出，在δ 5.610和5.239處分別出現了兩個單鈍峰，經過分析這兩個峰歸屬為氨基和亞氨基上氫的質子吸收峰。顯然，在δ 5.610和5.239處的氨基上氫的質子吸收峰，比預想的結構多了一個氨基的氫質子吸收峰。因此，我們判斷底物與氨基胍沒有發生閉環反應而是形成了一個反式的結構。反應過程如Scheme 4。

圖4 化合物A的合成路線圖

Fig.4 The synthesis route of compound A

我們考慮是由于底物與氨基胍在反應過程中形成反式結構而無法翻轉，因此沒有閉環，我們增加空間位阻已達到閉環的目的，為此我們在吲哚環上引入乙酰基。首先用底物與硝酸胍反應，成功得到吲哚并嘧啶類化合物N-甲基-4-甲基-8-甲(乙)基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-胺反應路線如圖5。

在得到上述結果后，我們以N-甲基-2-氯-3-乙酰基-7-甲基吲哚為底物與氨基胍反應得到產物B。經過核磁鑒定我們發現當引入乙酰基后同樣沒有達到閉環的目的，而是得到了沒有閉環的反式產物B'。其反應方程式如圖6所示。

圖5 N-甲基-4-甲基-8-甲(乙)基-9H-嘧啶 并[4,5-b]吲哚-2-胺的合成路線Fig.5 The synthesis route of N- methyl-4-methyl-8- methyl (ethyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol-2-amine

圖6 化合物B的合成路線圖

Fig.6 The synthesis route of compound B

為了使底物與氨基胍反應能順利發生閉環反應，我們嘗試延長反應時間，采用微波加熱法，但都沒有達到最終閉環的目的。考慮到甲基的空間位阻較小，如果引入苯甲基是否能順利閉環；或是先把醛(酮)基保護，使氨基胍先與氯發生反應，脫去羰基保護后，再進行閉環反應，這個些實驗構想我們將在以后的工作中繼續研究。

3 結論

以N-甲基-2-氯-3-甲酰基-7-甲(乙)基吲哚和N-甲基-2-氯-3-乙酰基-7-甲(乙)基吲哚為原料，在氫氧化鉀的堿性條件下，與硝酸胍發生閉環反應合成吲哚并嘧啶類化合物(6a-6b, 7a-7b)，為吲哚并嘧啶類化合物的合成提供一種有效的方法而底物與氨基胍的閉環反應有待于進一步的研究。

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(本文文獻格式：蘭 帥，李向明.9H-吲哚[4,5-b]并嘧啶類衍生物的合成研究[J].山東化工，2017，46(12)：44-46.)

A Facile Synthesis of Novel Indole-basedChalcones 9H-Pyrimido[4,5-b]indol-2-amine

LanShuai1,LiXiangming2

(1. School of Chemical Engineering Hebei Normal University of Science & Technology, Qinhuangdao 066000,China;2. Institute of Superfine Chemicals, Bohai University, Jinzhou 121000,China)

A facile synthesis of a series of novel indole-based pyrimidines derivatives (6a-6b, 7a-7b) are described, 2-chloro-7-methyl(ethyl)-1-substituted-indole-3-carbaldehyde(4a-4b), 1-(2-chloro-7- methyl(ethyl)-1-substituted-indol-3-yl) ethanone (5a-5b) were underwent the condensation reaction with guanidine nitrate in ethanol as solvent with the presence of potassium hydroxide as catalyst. The synthesis are characterized by mild conditions， simple work-up，and thus could be used as a useful methods. Under the same conditions, we get no closed-loop products, when using the substrates(4a-4b, 5a-5b) reacted with aminoguanidine.

methylation; closed-loop; indole-based pyrimidines derivatives

2017-05-05

蘭 帥(1989—)，吉林人，講師，主要從事有機合成。

O626;TQ254.1

A

1008-021X(2017)12-0044-03