氮卓斯汀聯合氟替卡松治療變應性鼻炎的臨床觀察

毛昳楠，蔡 麗，楊莉萍，胡曉敏（1.河北醫科大學第二醫院耳鼻咽喉二科，石家莊 050000；.石家莊市第一醫院耳鼻喉科，石家莊 050000；.石家莊市鹿泉人民醫院兒科，石家莊 05000）

氮卓斯汀聯合氟替卡松治療變應性鼻炎的臨床觀察

毛昳楠1＊，蔡 麗1#，楊莉萍2，胡曉敏3（1.河北醫科大學第二醫院耳鼻咽喉二科，石家莊 050000；2.石家莊市第一醫院耳鼻喉科，石家莊 050000；3.石家莊市鹿泉人民醫院兒科，石家莊 050200）

目的：觀察氮卓斯汀聯合氟替卡松治療變應性鼻炎（AR）的有效性及安全性。方法：選擇2015年1月－2016年7月筆者所在3家醫院中的AR患者135例作為研究對象，按隨機數字表法分為氮卓斯汀組、氟替卡松組和聯合用藥組，各45例。在給予減充血劑鹽酸羥甲唑啉噴霧劑的基礎上，氮卓斯汀組患者給予鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑，每個鼻孔1噴，早晚各1次；氟替卡松組患者給予丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，每個鼻孔1噴，早晚各1次；聯合用藥組患者給予鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑聯合丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，用法用量同前。3組患者均持續用藥30 d。比較3組患者的鼻部癥狀總評分（TNSS）和眼部癥狀總評分（TOSS）下降指數、鼻腔最小橫截面積（NMCA）、鼻腔總阻力（TNR），以及不良反應發生情況。結果：試驗過程中因不同原因脫落，剩余127例患者進入全分析數據集、130例患者進入安全數據集。治療后，聯合用藥組患者的TNSS下降指數明顯高于氮卓斯汀組和氟替卡松組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；氮卓斯汀組與氟替卡松組患者的TNSS下降指數，以及3組患者的TOSS下降指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前，3組患者均有不同程度的鼻通氣障礙，但TNR和NMCA比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者的NMCA以及在75、150 Pa下的TNR均明顯小于治療前，且聯合用藥組的TNR明顯小于氮卓斯汀組和氟替卡松組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但3組患者間NMCA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：氮卓斯汀和氟替卡松均可有效緩解AR患者的鼻部癥狀，改善鼻通氣障礙；聯合用藥的療效優于單一用藥方案，而且并未增加不良反應的發生概率。

變應性鼻炎；氮卓斯汀；氟替卡松；鼻通氣障礙

變應性鼻炎（Allergic rhinitis，AR）是一種由免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）介導的炎癥性疾病，以鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢等為主要癥狀[1]。臨床對AR的治療以糖皮質激素和抗組胺藥物為主，其中抗組胺藥物被推薦為治療輕度AR的首選藥物；而對于中、重度AR，臨床常以糖皮質激素與抗組胺藥物聯合治療[2]。氟替卡松是一種強效的糖皮質激素受體激動藥，氮卓斯汀是抗組胺活性最強的藥物，有報道顯示，兩者聯用治療中、重度AR的效果良好[3-4]。但聯合用藥與單獨用藥相比是否可使患者獲益更多尚缺乏相關研究。鑒于此，本研究考察了氮卓斯汀、氟替卡松分別單用及聯合用藥治療AR的有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與剔除標準

納入標準：（1）符合《變應性鼻炎診斷和治療指南》中診斷標準[5]；（2）有鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢等癥狀，癥狀持續時間每日累計可達1 h以上，可伴有眼癢、流淚；（3）病程超過1年；（4）變應原皮膚試驗呈陽性，血清特異性IgE（Specific immunoglobulin E，sIgE）檢測評級≥2級；（5）對本研究所用藥物無過敏史。

排除標準：（1）合并鼻中隔偏曲、鼻竇炎、鼻息肉、支氣管哮喘、睡眠呼吸障礙、呼吸道感染者；（2）合并心臟疾病或心電圖參數異常者；（3）其他類型的鼻炎患者；（4）精神異常者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）入組前2周內使用過糖皮質激素或抗組胺藥物者。

剔除標準：（1）治療依從性差者；（2）入選后未按醫囑用藥者；（3）資料不全或無隨訪記錄者；（4）因不良反應不能耐受而退出研究者。

1.2 研究對象

選擇2015年1月－2016年7月筆者所在3家醫院中符合上述納排標準的患者135例作為研究對象，按隨機數字表法分為氮卓斯汀組、氟替卡松組和聯合用藥組，各45例。3組患者的性別、年齡和病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審批通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of clinical information of patients among 3 groups

1.3 治療方法

3組患者均給予減充血劑鹽酸羥甲唑啉噴霧劑（杭州民生藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20066792，規格：10 mL∶5 mg），每個鼻孔1～3噴，早晚各1次。在此基礎上，氮卓斯汀組患者給予鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑（德國MEDA Pharma GmbH&Co.KG，注冊證號：H20100536，規格：10 mL∶10 mg），每個鼻孔1噴，早晚各1次；氟替卡松組患者給予丙酸氟替卡松鼻噴霧劑（西班牙GlaxoSmithKline，S.A.，注冊證號：H20140117，規格：50 μg/噴），每個鼻孔1噴，早晚各1次；聯合用藥組患者給予鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑聯合丙酸氟替卡松鼻噴霧劑，用法用量同前。3組患者均持續用藥30 d。

1.4 觀察指標

（1）采用鼻部癥狀總評分（Total nasal symptom score，TNSS）[6]評價3組患者的鼻部癥狀；采用眼部癥狀總評分（Total ocular symptom score，TOSS）[6]評價3組患者的眼部癥狀，計算TNSS、TOSS下降指數：下降指數＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。TNSS與TOSS評分標準見表2。（2）治療前后采用Eccosision鼻聲反射儀（美國本森實驗室）測量3組患者鼻腔最小橫截面積（Nasal minimal cross sectional area，NMCA），同時采用Rhinomanometer 300型鼻阻力計（英國GM公司）測量3組患者在75、150 Pa下的鼻腔總阻力（Total nasal resistance，TNR）。（3）記錄用藥過程中出現的與治療目的無關的不良事件，根據其程度、持續時間、是否需要處理等評價其與藥物治療的相關性，分別按“不可能”“可疑”“可能”“很可能”“肯定”進行評價，將后3種定為藥物不良反應。

表2 TNSS與TOSS評分標準Tab 2 TNSS and TOSS scoring criteria

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 整體情況

試驗過程中，5例患者因未按醫囑用藥、3例患者因不良反應不能耐受而未進入全分析數據集（Full analysis set，FAS），剩下的127例患者中包括氮卓斯汀組42例、氟替卡松組41例和聯合用藥組44例。有130例患者的數據信息進入安全數據集（Safety set，SS），包括氮卓斯汀組43例、氟替卡松組43例和聯合用藥組44例。

2.2 3組患者TNSS和TOSS下降指數比較

FAS集分析結果顯示，聯合用藥組患者的TNSS下降指數明顯高于氮卓斯汀組和氟替卡松組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；氮卓斯汀組與氟替卡松組患者的TNSS下降指數，以及3組患者的TOSS下降指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 3組患者TNSS和TOSS下降指數比較（±s，%%）Tab 3 Comparison of TNSS and TOSS decline indexes among 3 groups（±s，%%）

表3 3組患者TNSS和TOSS下降指數比較（±s，%%）Tab 3 Comparison of TNSS and TOSS decline indexes among 3 groups（±s，%%）

注：與聯合用藥組比較，＊P＜0.05Note：vs.drug combination group，＊P＜0.05

組別氮卓斯汀組氟替卡松組聯合用藥組FP n 42 41 44 TNSS下降指數34.23±4.53＊34.07±4.18＊48.45±3.45 3.040 0.004 TOSS下降指數33.14±4.04 31.54±3.59 32.23±3.17 0.230 0.819

2.3 3組患者治療前后NMCA和TNR比較

治療前，3組患者均有不同程度的鼻通氣障礙，但NMCA和TNR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的NMCA以及在75、150 Pa下的TNR均明顯小于治療前，且聯合用藥組的TNR明顯小于氮卓斯汀組和氟替卡松組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但3組患者的NMCA比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 3組患者治療前后NMCA和TNR比較（±s）Tab 4 Comparison of NMCA and TNR among 3 groups before and after treatment（±s）

表4 3組患者治療前后NMCA和TNR比較（±s）Tab 4 Comparison of NMCA and TNR among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯合用藥組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.drug combination group，#P＜0.05

組別氮卓斯汀組氟替卡松組聯合用藥組FP n 42 41 44 NMCA，cm2治療前1.08±0.12 1.07±0.15 1.11±0.13 1.220 0.229治療后0.34±0.19＊0.36±0.15＊0.33±0.17＊0.590 0.558 75 Pa下的TNR，Pa/（cm3·s）治療前0.45±0.16 0.43±0.21 0.46±0.14 0.530 0.599治療后0.37±0.11＊#0.35±0.14＊#0.24±0.09＊－3.02 0.004 150 Pa下的TNR，Pa/（cm3·s）治療前0.67±0.15 0.71±0.17 0.69±0.18 0.420 0.677治療后0.47±0.12＊#0.47±0.15＊#0.31±0.13＊－3.15 0.003

2.4 3組患者不良反應發生情況比較

SS集分析結果顯示，3組患者均未見嚴重的不良反應發生；不良反應以口干、困倦嗜睡、鼻刺激、頭痛為主，經處理后均好轉。3組患者總不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 3組患者不良反應發生情況比較Tab 5 Comparison of the occurrence of ADR among 3 groups

3 討論

氮卓斯汀與氟替卡松均具有抗炎作用，其中氮卓斯汀為雜萘聯苯衍生物，可非競爭性結合H1受體，抑制肥大細胞釋放炎性介質，抑制迷走神經興奮性，使乙酰膽堿的合成及釋放減少，緩解鼻腔炎癥反應[7]；氟替卡松可通過與核轉錄因子（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）等結合來調節抗炎基因及炎癥基因的轉錄，進而控制鼻腔炎癥反應[8]。本研究結果顯示，氮卓斯汀聯合氟替卡松能顯著改善AR患者的鼻部癥狀，但對于眼部癥狀的改善效果與氮卓斯汀或氟替卡松單用無明顯差別，這與Prenner BM[9]的報道基本相符。

AR是多種免疫細胞與細胞因子共同參與所致的變態反應性疾病[10]。免疫細胞與細胞因子的活化及釋放可引發鼻腔炎癥反應，進而影響鼻通氣功能。鼻阻力檢測與鼻聲反射測量是物理性檢查鼻腔容積的有效方法，可精確了解鼻通氣情況[11]。Derendorf H等[12]、Harrow B等[13]均報道，給予AR患者氮卓斯汀聯合氟替卡松治療后，患者的TNR和NMCA均顯著減小；Harrow B等[13]的研究還發現，隨著血清白細胞介素4、白細胞介素12和腫瘤壞死因子α等細胞因子水平下降，患者的TNR和NMCA也會減小，呈現正相關。本研究中，聯合用藥組患者在75、150 Pa下的TNR改善效果顯著優于氮卓斯汀組和氟替卡松組，可能與氮卓斯汀和氟替卡松產生協同抗炎作用有關。此外，氮卓斯汀聯合氟替卡松在噴入患者鼻腔后可延長藥物在鼻腔內對炎癥因子的抑制時間，從而更加有效地改善TNR。與Derendorf H等[12]、Harrow B等[13]報道不同的是，治療后3組患者間NMCA比較差異無統計學意義（P＞0.05），筆者認為這是因為鼻聲反射測量受鼻腔充血程度的影響很大，為了增強療效，本研究在用藥前均給予3組患者減充血劑鹽酸羥甲唑啉噴霧劑治療，使3組患者的鼻腔充血程度均較低，NMCA改善良好。

Merey HA等[14]綜述了氮卓斯汀聯合氟替卡松治療AR的不良反應，包括鼻腔干燥、灼熱、鼻出血等鼻部不適及嗜睡、頭暈等。本研究中，3組患者治療后均未見嚴重的不良反應發生，不良反應以口干、困倦嗜睡、鼻部刺激、頭痛為主，與文獻[14]報道基本相符；且3組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示氮卓斯汀聯合氟替卡松治療AR較安全可靠。Wei C[15]研究發現，包括氮卓斯汀在內的H1受體拮抗藥對心肌有毒性作用，部分患者用藥后出現心電圖異常。本研究中，聯合用藥組未見心電圖異常病例，僅氮卓斯汀組出現1例心電圖異常，停藥后心電圖即恢復正常。

綜上所述，氮卓斯汀和氟替卡松均可有效緩解AR患者的鼻部癥狀，改善鼻通氣障礙，且聯合用藥的療效優于單一用藥方案，而且并未增加不良反應的發生概率。但本研究樣本量較小，所得結論尚待大樣本、多中心試驗進一步驗證。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Azelastine Combined with Fluticasone in the Treatment of Allergic Rhinitis

MAO Yinan1，CAI Li1，YANG Liping2，HU Xiaomin3（1.Dept.Two of Otorhinolaryngology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；2.Dept.of ENT，Shijiazhuang First Hospital，Shijiazhuang 050000，China；3.Dept.of Pediatrics，Shijiazhuang Luquan People’s Hospital，Shijiazhuang 050200，China）

OBJECTIVE：To observe the effectiveness and safety of azelastine combined with fluticasone in the treatment of allergic rhinitis（AR）.METHODS：A total of 135 AR patients were selected from 3 hospitals during Jan.2015-Jul.2016，and divided into azelastine group，fluticasone group and drug combination group according to random number table，with 45 cases in each group.On the basis of decongestant Oxymetazoline hydrochloride spray，azelastine group was given Azelastine hydrochloride nasal spray，1 spray each nostril，morning and night；fluticasone group was given Fluticasone propionate nasal spray，1 spray each nostril，morning and night；drug combination was given Azelastine hydrochloride nasal spray combined with Fluticasone propionate nasal spray，with the same usage and dose.Three groups were treated for consecutive 30 d.Total nasal symptom score（TNSS）and total ocular symptom score（TOSS）decline indexes，nasal minimal cross-sectional area（NMCA），total nasal resistance（TNR）and the occurrence of ADR were compared among 3 groups.RESULTS：Some patients were withdrawal from the trial；finally，127 patients were included in full analysis set，and 130 patients were included in safety set.After treatment，TNSS decline index of drug combination group was significantly higher than azelastine group and fluticasone group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in TNSS decline indexes between azelastine group and fluticasone group，as well as TOSS decline indexes among 3 groups（P＞0.05）.Before treatment，3 groups suffered from nasal ventilation disorder to different extents，but there was no statistical significance in TNR or NMCA among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，NMCA and TNR at 75，150 Pa of 3 groups were significantly lower than before，and TNR of drug combination group was significantly lower than azelastine group and fluticasone group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in NMCA among 3 groups（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR among 3 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Both azelastine and fluticasone can effectively relieve nasal symptom as well as improve nasal ventilation disorder in AR patients；therapeutic efficacy of drug combination is better than single drug，and it doesn’tincrease the incidence of ADR.

Allergic rhinitis；Azelastine；Fluticasone；Nasal ventilation disorder

R593.1

A

1001-0408（2017）23-3230-04

2016-12-01

2017-03-07）

＊主治醫師，碩士。研究方向：耳鼻咽喉科學。電話：0311-66003788。E-mail：maoyinan1982@163.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：鼻科學。電話：0311-66003788。E-mail：ent-cl@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.17