荷丹片對冠心病合并2型糖尿病患者血脂、炎癥因子及氧化應激水平的影響

陶志敏，王丹萍，張素貞，孔 蕊（.漯河市中心醫院藥學部，河南漯河 462000；2.漯河市中心醫院內分泌代謝科，河南漯河 462000）

荷丹片對冠心病合并2型糖尿病患者血脂、炎癥因子及氧化應激水平的影響

陶志敏1＊，王丹萍2#，張素貞1，孔 蕊1（1.漯河市中心醫院藥學部，河南漯河 462000；2.漯河市中心醫院內分泌代謝科，河南漯河 462000）

目的：探究荷丹片對冠心病合并2型糖尿病患者血脂、炎癥因子及氧化應激水平的影響及安全性。方法：收集2013年7月－2015年11月我院收治的冠心病合并2型糖尿病患者118例，按隨機數字表法分為觀察組（63例）和對照組（55例）。對照組患者給予控制血糖、調節血脂、擴張血管、抗凝等常規治療；觀察組患者在對照組基礎上餐前口服荷丹片1.46 g，tid。兩組患者均連續治療6個月。比較兩組患者治療前后血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、血清炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素10（IL-10）、IL-6、超敏C反應蛋白（hs-CRP）]、血清氧化應激指標[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）]水平及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者血脂、炎癥因子及氧化應激指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C、TNF-α、IL-6、hs-CRP、MDA水平顯著降低，IL-10、SOD、NO水平顯著升高，且觀察組上述指標均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：荷丹片能有效改善冠心病合并2型糖尿病患者血脂及血清炎癥因子水平，減輕炎性損傷，降低氧自由基水平，增強機體抗氧化能力，減輕氧化應激損傷，且安全性較高。

荷丹片；冠心病；2型糖尿病；炎癥因子；氧化應激；血脂

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱“冠心病”）和糖尿病均為影響人類健康的主要慢性疾病。近年來，隨著我國居民生活水平的提高，冠心病和糖尿病的發病率逐年上升[1]。這兩種疾病的發病密切相關，祝小霞等[2]通過多因素Logistic回歸分析發現，糖尿病是冠心病的獨立危險因素，與冠狀動脈的狹窄程度存在顯著的相關性。冠心病合并糖尿病患者的冠狀動脈病變通常嚴重而呈彌散性，且累及遠端較嚴重，顯著增加了患者的猝死風險，影響患者預后。既往研究發現，冠心病和糖尿病存在較多的共同致病因素，如高血脂、炎癥及氧化應激均是胰島素抵抗的重要發生機制，同時亦參與冠狀動脈粥樣斑塊增大、破裂及繼發完全和不完全性血栓形成的過程[3-4]。荷丹片是由荷葉、丹參、山楂、番瀉葉和補骨脂等組成的中成藥，近年來被廣泛應用于頸動脈粥樣硬化性腦梗死、高脂血癥、糖尿病和不穩定型心絞痛等疾病的治療[5-6]。本研究通過探究荷丹片對冠心病合并2型糖尿病患者的血脂、炎癥因子及氧化應激水平的影響，旨在為此類疾病的臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合中華醫學會心血管病學分會參照美國心臟病學會和美國心臟協會（ACC/AHA）相關指南制定的《中國心血管病預防指南》中冠心病診斷標準[7]；（2）符合美國糖尿病學會（ADA）制定的2型糖尿病診斷標準[8]。

排除標準：（1）1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；（2）肝/腎功能不全者；（3）合并急/慢性感染，如糖尿病足患者；（4）合并惡性腫瘤、血液系統疾病、自身免疫性疾病患者；（5）近期服用過糖皮質激素或免疫抑制劑者；（6）服用荷丹片嚴重過敏者；（7）中途因轉院等原因退出本研究者。

1.2 研究對象

選取2013年7月－2015年11月我院收治的冠心病合并2型糖尿病患者118例，按照隨機數字表法分為觀察組（63例）和對照組（55例）。兩組患者的年齡、性別、體質量指數（BMI）、冠心病/糖尿病病程、冠心病分型、吸煙飲酒史等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

對照組患者通過飲食控制、口服降糖藥或注射胰島素調節血糖水平，維持空腹血糖＜7.0 mmol/L、餐后血糖＜10.0 mmol/L；每晚睡前口服瑞舒伐他汀鈣片（Astrazeneca UK Limited，批準文號：國藥準字J20120006，規格：10 mg）10 mg，qd，調節血脂；給予硝酸異山梨酯片（廣東金葫蘆制藥有限公司，批準文號：國藥準字H44023182，規格：5 mg）5 mg，tid，擴張血管；給予阿司匹林腸溶片（江蘇平光制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H32025901，規格：50 mg）50 mg，qd，抗凝；并對存在的合并癥給予對癥處理。觀察組患者在對照組的基礎上餐前加服荷丹片（南昌濟順制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20023129，規格：0.73 g/片）1.46 g，tid。兩組患者均連續治療6個月。

1.4 觀察指標

（1）利用日立7600-020全自動生化分析儀檢測兩組患者治療前后血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]水平。（2）檢測兩組患者治療前后血清炎癥因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素10（IL-10）、IL-6、超敏C反應蛋白（hs-CRP）]水平。所有試劑盒均由上海榮盛生物藥業有限公司提供，嚴格按照其說明書方法操作。（3）檢測兩組患者治療前后血清氧化應激指標[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）]水平。所有試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司提供，嚴格按照其說明書方法操作。（4）記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者治療前后HDL-C水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid levels between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid levels between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組TC TG n治療后1.26±0.87 1.18±0.79 63 55治療前6.23±1.62 6.47±1.34治療后4.06±1.57＊#5.20±1.15＊治療前2.03±0.58 2.09±0.62治療后1.41±0.52＊#1.79±0.57＊LDL-C治療前3.39±0.74 3.46±0.65治療后2.23±0.68＊#2.85±0.70＊HDL-C治療前1.06±0.82 1.10±0.75

治療前，兩組患者TNF-α、IL-10、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著降低，IL-10水平顯著升高，且觀察組顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

2.3 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

治療前，兩組患者SOD、MDA、NO水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者MDA水平顯著降低，SOD、NO水平顯著升高，且觀察組顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）Tab 3 Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組n 63 55 TNF-α，ng/L治療前23.78±5.27 25.05±5.15治療后13.26±4.78＊#18.85±5.06＊IL-10，ng/L治療前16.68±4.15 15.45±4.09治療后21.78±4.33＊#18.54±4.41＊IL-6，ng/L治療前22.42±6.17 23.30±5.76治療后12.42±5.93＊#17.68±5.43＊hs-CRP，mg/L治療前13.95±3.32 15.08±3.45治療后9.58±3.16＊#12.14±3.28＊

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Tab 4 Comparison of oxidant stress indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Tab 4 Comparison of oxidant stress indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組n 63 55 SOD，U/mL治療前41.32±7.46 40.07±6.85治療后53.26±6.63＊#47.24±7.15＊MDA，nmol/mL治療前13.05±2.21 12.82±2.08治療后8.78±1.93＊#10.54±2.36＊NO，μmol/L治療前32.50±4.08 33.64±5.33治療后43.87±5.93＊#37.75±6.40＊

2.4 不良反應

兩組患者治療過程中均未發現嚴重的藥品不良反應，肝/腎功能未出現明顯異常。觀察組患者有3例出現輕度惡心、胃脹癥狀，將荷丹片服藥時間改為餐后服用即好轉；1例出現皮疹，給予抗過敏處理后好轉，總不良反應發生率為6.35%（4/63）。對照組患者有3例出現輕度頭痛、2例出現輕度腹瀉、1例出現失眠，未予特殊處理，自行好轉，總不良反應發生率為10.91%（6/55）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來研究認為，冠心病和糖尿病可能為同一病理基礎下平行發展的兩種疾病，炎癥反應和氧化應激相互作用，共同促進其病情進展[3-4]。炎癥因子通過作用于葡萄糖轉運體4（GLUT4）、胰島素受體底物1（IRS-1）抑制G蛋白水平，進而間接誘發胰島素抵抗（IR），通過激活核轉錄因子-κB（NF-κB），促進胰島B細胞的損傷和凋亡[9-10]。炎癥因子同樣可直接損傷血管內皮細胞，誘導炎癥細胞內移，促進泡沫細胞形成，加快粥樣斑塊的形成和破裂。糖尿病患者血清氧自由基和糖基化終末產物（AEG）水平增高，兩者可通過損傷胰島B細胞、增強IR，促進糖尿病的病情進展[11]。大量的氧自由基同樣可損傷冠狀動脈內皮細胞，促進氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）形成，而ox-LDL在粥樣斑塊的形成和破裂過程中發揮著重要的作用。

荷丹片作為具有化痰降濁、活血化瘀功效的中藥復方，可通過提高卵磷脂膽固醇脂酰基轉移酶（LCAT）的活性來調節血脂水平。本研究結果顯示，觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C水平明顯低于對照組，這說明荷丹片可增強瑞舒伐他汀的降脂效果。hs-CRP作為肝合成急性反應時相蛋白之一，在反映機體炎癥水平及心腦血管疾病進展中具有較高敏感性和特異性[12]。TNF-α和IL-6是機體重要的促炎因子，兩者在促進炎癥細胞的趨化、黏附，損傷冠狀動脈內皮細胞，加速冠心病合并糖尿病的病情進展方面發揮著重要的作用[12]。IL-10是機體重要的抑炎因子，可通過抑制TNF-α、IL-10、IL-6等炎癥因子的釋放而下調炎癥反應，減輕組織器官的炎性損傷[12]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平顯著低于對照組，血清IL-10水平顯著高于對照組，這說明荷丹片可通過降低促炎因子水平、提高抑炎因子水平以減輕患者炎性損傷，此效應可能與其君藥荷葉的主要成分荷葉堿有關。NO可通過刺激鳥苷酸環化酶提高平滑肌細胞內鈣離子濃度、調節細胞活性，具有舒張血管、保護血管內皮的作用。SOD是細胞內清除氧自由基的關鍵酶，可減輕機體的氧化應激損傷，反映機體的抗氧化能力。MDA是脂質過氧化代謝的毒性終產物，其在血清中的水平可反映機體清除氧自由基的能力和體內脂質過氧化的速率和強度[13]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后血清SOD、NO水平均明顯高于對照組，MDA水平明顯低于對照組，這說明荷丹片可通過增強機體抗氧化能力、降低氧自由基水平而減輕組織/器官的氧化應激損傷。

綜上所述，荷丹片能有效改善冠心病合并2型糖尿病患者的血脂水平，降低炎癥因子水平，減輕炎性損傷，降低氧自由基水平，增強機體抗氧化能力，減輕氧化應激損傷，且安全性較高。然而，本研究樣本量較小，且未對患者進行長期隨訪，此外，荷丹片的具體作用機制及有效成分也有待于進一步探究。

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（編輯：黃 歡）

Effects of Hedan Tablets on the Levels of Blood Lipid，Inflammatory Factors and Oxidative Stress in Coronary Heart Disease Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

TAO Zhimin1，WANG Danping2，ZHANG Suzhen1，KONG Rui1（1.Dept.of Pharmacy，Luohe Central Hospital，Henan Luohe 462000，China；2.Dept.of Endocrinology，Luohe Central Hospital，Henan Luohe 462000，China）

OBJECTIVE：To explore the effects and safety of Hedan tablets on the levels of blood lipid，inflammatory factors and oxidative stress in coronary heart disease（CHD）patients with type 2 diabetes mellitus（DM2）.METHODS：A total of 118 patients diagnosed as CHD with DM2 were collected from our hospital during Jul.2013-Nov.2015，and then divided into observation group（63 cases）and control group（55 cases）according to random number table.Control group

conventional treatment such as controlling blood glucose，regulating blood lipid，vasodilator，anticoagulant.Observation group additionally received Hedan tablets 1.46 g before meal，tid，on the basis of control group.Both groups received treatment for 6 months.The levels of blood lipid（TC，TG，LDL-C，HDL-C），serum inflammatory factors（TNF-α，IL-10，IL-6，hs-CRP）and oxidative stress indexes（MDA，SOD，NO）before and after treatment as well as the occurrence of ADR were compared in 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in levels of blood lipid，serum inflammatory factors or oxidative stress indexes between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the serum levels of TC，TG，LDL-C，TNF-α，IL-6，hs-CRP and MDA in 2 groups were decreased significantly，while those of IL-10，SOD and NO were increased significantly；the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Hedan tablets can effectively improve the level of blood lipid，reduce the level of inflammatory factors，relieve inflammatory injury，reduce the level of oxygen free radical，strengthen antioxidant capacity and lighten oxidative stress injury with good safety.

Hedan tablets；Coronary heart disease；Type 2 diabetes mellitus；Inflammatory factor；Oxidative stress；Blood lipid

R541.4

A

1001-0408（2017）23-3244-04

2016-10-10

2017-05-25）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0395-3356385。E-mail：16356606@qq.com

#通信作者：主治醫師，碩士。研究方向：糖尿病的發病機制與防治。電話：0395-3330768。E-mail：282583451@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.21