胰島素樣生長因子結合蛋白相關蛋白1與2型糖尿病胰島素抵抗的相關性研究

廖明+尹琦+梁江燕+覃學勇

[摘要] 目的 觀察不同糖代謝人群血清胰島素樣生長因子結合蛋白相關蛋白1（IGFBP-rP1）水平的變化，探討IGFBP-rP1與胰島素抵抗（IR）的關系。 方法 選取該院2010年1月—2015年12月新發2型糖尿病組68例（T2DM組），糖調節受損組41例（IGR組），正常對照組50名（NGT組）。分別測定血清IGFBP-rP1及相關代謝指標。結果 ①血清IGFBP-rP1水平，T2DM組、IGR組較NGT組明顯上升，差異有統計學意義（P<0.01）。②Spearman相關性分析顯示：IGFBP-rP1與體重指數（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹胰島素（FINs）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）呈正相關，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），與腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負相關。 結論 2型糖尿病及糖調節異常人群血清IGFBP-rP1水平明顯上升，且與胰島素抵抗指數（HOMA-IR）密切相關，提示IGFBP-rP1與2型糖尿病胰島素抵抗的發生發展有關，并可作為2型糖尿病檢測的血清學指標。

[關鍵詞] 胰島素樣生長因子結合蛋白相關蛋白1；胰島素抵抗；2型糖尿病

[中圖分類號] R59 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）05（a）-0017-04

Correlation Studies of Insulin-like Growth Factor Binding Protein Related Protein 1 and Type 2 Diabetes Insulin Resistance

LIAO Ming， YIN Qi， LIANG Jiang-yan， QIN Xue-yong

Department of Endocrinology， Liutie Center Hospital， Liuzhou， Guangxi， 545007 China

[Abstract] Objective This paper tries to observe serum insulin-like growth factor binding protein sugar metabolism related protein 1 （IGFBP - rP1） level change of different crowds， and to explore the relationship between IGFBP - rP1 and insulin resistance （IR）. Methods 68 cases of type 2 diabetes mellitus （T2DM） were selected， 41 cases （IGR group） of irregulation glucose group， 50 cases of normal control group （NGT group）from January 2010 to December 2015. IGFBP - rP1 of serum and related metabolic indices were measured respectively. Results ①serum levels of IGFBP - rP1， T2DM group， the IGR group increased significantly compared with the NGT group The difference were statistically significant（P<0.01）.②Spearman correlation analysis showed that： IGFBP - rP1 was positively correlated with BMI， TC， TG， LDL-C， FPG， 2 HPG， Flns， HOMA IR The difference were statistically significant（P<0.05 or P<0.01）， and negatively correlated with WHR， HDL-C. Conclusion Serum IGFBP-rP1 level rose obviously in Type 2 diabetes mellitus irregular glucose group， and closely related to insulin resistance index （HOMA IR）. These results suggested that IGFBP-rP1 was associated with the development of insulin resistance in type 2 diabetes， and might serve as a marker for the detection of type 2 diabetes.

[Key words] Insulin-like growth factor binding protein related protein 1； Insulin resistance； Type 2 diabetes

隨著2型糖尿病胰島素抵抗發病機制的研究不斷深入，胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）在糖代謝調節過程中的作用越來越受關注。近年來，國外學者研究發現IGFBPs家族成員中的IGFBP-rP1與胰島素抵抗（IR）關系密切[1]，而國內罕見相關臨床研究的報道。該研究旨在通過檢測不同糖代謝人群的血清IGFBP-rP1水平，探討其與胰島素抵抗的相關性，選取該院2010年1月—2015年12月收治的研究對象共159例，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機抽取內分泌科門診及住院患者和門診體檢科正常體檢者為研究對象共159例，其中男性89例、女性70例。根據WHO（1999年）和ADA（2003年）糖尿病診斷標準、糖代謝狀態分類標準和糖尿病分型標準分成3組：新發2型糖尿病組（T2DM組）68例、糖調節異常組41例（IGR組）、正常對照組（NGT組）50名，其中新發2型糖尿病組和糖調節異常組為初次診斷，未用過任何降糖藥物。排除標準：糖尿病急性并發癥及其它代謝性疾病、發熱及感染性疾病、心腦血管疾病，肝腎功能不全，各種急癥及應急狀態和惡性腫瘤。

1.2 方法

由專人對所有受試者詢問病史、家族史，測量血壓、身高、體重、腰圍、臀圍，計算BMI、WHR。所有受試對象均禁食8～12 h，次晨行75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），測定FPG、2 hPG、糖化血紅蛋白，以及TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、C肽及IGFBP-rP1水平。其中血清TC、TG、LDL-C、HDL-C，FPG、2 hPG均用羅氏全自動生化分析儀P800上檢測，使用羅氏專用配套試劑，CV值<10%。糖化血紅蛋白檢測使用免疫比濁法。FINS、C肽用羅氏化學發光儀及專用試劑盒進行檢測。IGFBP-rP1檢測采用美國RapidBio 公司生產的 ELISE試劑盒進行檢測。胰島素抵抗指數選用穩態模型評估法（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）。

1.3 統計方法

所有數據采用SPSS 19.0統計軟件處理完成，數據用（x±s）表示，組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗，相關分析采用非參數 Spearman相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 正常對照組、糖調節異常組及2型糖尿病組各項臨床資料及實驗室指標

正常對照組、糖調節異常組及2型糖尿病組各項臨床資料及實驗室指標的組間比較，秩和檢驗結果顯示如下：①正常對照組、糖調節異常組及2型糖尿病組之間的性別、年齡、體重正常對照組、糖調節異常組及2型糖尿病組之間的性別、年齡、體重差異無統計學意義（P>0.05），有較好可比性；3組間的空腹血糖、餐后2 h血糖的差異有有統計學意義（P<0.01），符合不同糖代謝人群的分組要求。②糖調節異常組及2型糖尿病組的BMI、TG、LDL-C、FINS、HOMA-IR、IGFBP-rP1水平明顯高于正常對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。③糖調節異常組及2型糖尿病組之間比較：BMI、WHR、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Flns、HOMA-IR、IGFBP-rP1水平，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 IGFBP-rP1與各指標之間相關性分析

IGFBP-rP1與BMI、TC、TG、LDL-C、FPG、2 hPG、FLNS、HOMA-IR呈正相關，差異有統計學意義（P<0.05），與WHR、HDL-C呈負相關。見表2。

3 討論

胰島素抵抗被認為是2型糖尿病最主要的發病機制，胰島素抵抗的發生發展是一個涉及多基因、多步驟的復雜過程。在研究胰島素抵抗及糖尿病發生機制過程中，胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）家族備受關注。IGFBPs是一組同源蛋白質，是胰島素樣生長因子（IGF）系統中重要組成部分。IGF系統/軸是一個由配體（IGF-I，IGF-Ⅱ）、受體（IGF-IR，IGF-IIR/甘露醇-6-磷酸受體）、IGF結合蛋白（IGFBPs，IGFBP-rP1）以及IGF結合蛋白水解酶構成的復雜網絡[2]。IGFBP-rP1即IGFBP7，是一個3lKD左右的分泌蛋白[3]，由內皮細胞、上皮細胞、血管平滑肌細胞分泌，與其他結合蛋白一樣，IGFBP-rP1 在血管中參與運輸IGFs，延長IGFs 的半衰期，調控IGFs 的清除率，調控IGF與IGF 受體的結合，從而間接和直接地調控IGF生物活性[4-5]。

近年來關于IGFBP-rP1的研究，主要是圍繞其參與腫瘤的發生發展的研究較多，而與2型糖尿病的關系的研究相對較少，其相互關系的研究的突破源于1997年Yamanaka等發現的IGFBP-rP1（IGFBP7），與胰島素結合能力與IGFBP1-6相比，高達500倍，而與IGF-I，Ⅱ的結合能力分別要弱5倍和20～25倍[6]。有研究發現未經治療的2型糖尿病患者的外周血血清IGFBP-rP1明顯聚集，推測機制為：IGFBP-rP1對胰島素有很強的親和力，可以競爭性抑制胰島素與受體的結合，阻斷胰島素β受體的亞單位及胰島素受體底物-1的磷酸化，從而抑制胰島素的生物學效應，即與IGFBP-rP1結合的胰島素失去或降低了生理作用，而呈現胰島素抵抗[6]。早期實驗室的研究已經證實IGFBP7可以誘導3T3-L1脂肪細胞抑制胰島素依賴的糖轉運，降低胰島素依賴的脂聯素和葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的表達，從而引起胰島素抵抗[11]。

該研究結果亦顯示：新發的2型糖尿病及糖調節異常患者空腹血清IGFBP-rP1水平均明顯高于正常人，差異有統計學意義（P<0.01），而2型糖尿病與糖調節受損患者之間IGFBP-rP1水平差異無統計學意義（P>0.05），說明IGFBP-rP1在糖調節異常階段就已經開始升高，并隨著糖代謝異常程度加重而逐漸升高，至糖尿病階段保持高水平狀態。多項研究早已證實在糖尿病的早期即糖調節異常階段就存在胰島素抵抗，因此說明IGFBP-rP1與2型糖尿病的發生發展有一定的關系。

在IGFBP-rP1與其它參數的相關性分析結果顯示，IGFBP-rP1水平與FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關，差異有統計學意義（P<0.01），即IGFBP-rP1血清濃度越高，其胰島素抵抗程度也就越嚴重，說明IGFBP-rP1與2型糖尿病胰島素抵抗密切相關。該研究結果與國內外學者研究報道一致[1，7-8]。可以推測IGFBP-rP1可能是2型糖尿病胰島素抵抗發生和發展的一個關鍵因子，它的表達高低可影響胰島素的敏感性，因此可成為胰島素抵抗新的生物標記物，即與血糖一樣，IGFBP-rP1可以作為2型糖尿病檢測的血清學指標[9]。endprint

該研究 Spearman相關性分析顯示：IGFBP-rP1與TC、TG、LDL-C、FPG、2hPG、Flns、HOMA-IR呈正相關（P<0.05），與HDL-C呈負相關，結果表明IGFBP-rP1升高與糖代謝、胰島素抵抗指數、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇密切相關，提示IGFBP-rP1不僅參與葡萄糖代謝及胰島素抵抗過程，并且還參與了脂代謝調節過程。國內已有研究證實脂代謝紊亂與IGFBP1水平相關，可能通過與胰島素樣生長因子的相互作用在2型糖尿病胰島素抵抗的發病中起一定作用[10]。

綜上所述，研究結果提示IGFBP-rP1很可能是2型糖尿病胰島素抵抗的關鍵因子，在2型糖尿病的發生發展過程中扮演重要角色。

[參考文獻]

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